stringtranslate.com

β-Карболин

β-Карболин (9 H - пиридо [3,4- b ] индол ) представляет собой базовую химическую структуру для более чем ста алкалоидов и синтетических соединений. Эффекты этих веществ зависят от их соответствующего заместителя . Природные β-карболины в первую очередь влияют на функции мозга , но могут также проявлять антиоксидантные [1] эффекты. Недавно было показано, что синтетически разработанные производные β-карболина обладают нейропротекторными [2] свойствами , улучшающими когнитивные способности , и противораковыми свойствами . [3]

Фармакология

Фармакологические эффекты конкретных β-карболинов зависят от их заместителей . Например, природный β-карболин гармин имеет заместители в положениях 7 и 1. Таким образом, он действует как селективный ингибитор протеинкиназы DYRK1A , молекулы , необходимой для развития нервной системы . [4] [5] Он также проявляет различные антидепрессантоподобные эффекты у крыс, взаимодействуя с рецептором серотонина 2A . [6] [7] Кроме того, он повышает уровни нейротрофического фактора мозга ( BDNF ) в гиппокампе крыс . [7] [8] Снижение уровня BDNF было связано с большой депрессией у людей. Антидепрессантный эффект гармина также может быть обусловлен его функцией ингибитора МАО-А, уменьшая распад серотонина и норадреналина . [8] [9]

Синтетическое производное , 9-метил-β-карболин , показало нейропротекторные эффекты, включая повышенную экспрессию нейротрофических факторов и повышенную активность дыхательной цепи . [10] [11] Также было показано, что это производное улучшает когнитивную функцию , [12] увеличивает количество дофаминергических нейронов и способствует синаптической и дендритной пролиферации. [13] [14] Оно также показало терапевтические эффекты в моделях животных при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных процессах. [11]

Однако β-карболины с заместителями в положении 3 снижают эффект бензодиазепина на рецепторы ГАМК-А и, следовательно, могут оказывать судорожное , анксиогенное и улучшающее память действие. [15] Более того, 3-гидроксиметил-бета-карболин блокирует способствующее сну действие флуразепама у грызунов и сам по себе может снижать сон в зависимости от дозы. [16] Другое производное, метил-β-карболин-3-карбоксилат, стимулирует обучение и память в низких дозах , но может способствовать возникновению беспокойства и судорог в высоких дозах. [15] При модификации в положении 9 аналогичные положительные эффекты наблюдались для обучения и памяти без содействия возникновению беспокойства или судорог. [12]

Производные β-карболина также усиливают выработку антибиотика реверомицина А у видов Streptomyces , обитающих в почве . [17] [18] В частности, экспрессия биосинтетических генов облегчается путем связывания β-карболина с крупным регулятором связывания АТФ семейства LuxR .

Также Lactobacillus spp. выделяет β-карболин (1-ацетил-β-карболин), предотвращая изменение патогенного грибка Candida albicans на более вирулентную форму роста (переход дрожжей в нити). Таким образом, β-карболин устраняет дисбаланс в составе микробиома , вызывая патологии от вагинального кандидоза до грибкового сепсиса. [19]

Поскольку β-карболины также взаимодействуют с различными молекулами, связанными с раком, такими как ДНК , ферменты ( GPX4 , киназы и т. д.) и белки ( ABCG2 /BRCP1 и т. д.), их также рассматривают в качестве потенциальных противораковых агентов. [3]

Исследовательские исследования на людях для медицинского применения β-карболинов

Экстракт лианы Banisteriopsis caapi использовался племенами Амазонки в качестве энтеогена и был описан как галлюциноген в середине 19 века. [20] В начале 20 века европейские фармацевты идентифицировали гармин как активное вещество. [21] Это открытие стимулировало интерес к дальнейшему исследованию его потенциала как лекарства. Например, Луи Левин , выдающийся фармаколог, продемонстрировал резкое улучшение неврологических нарушений после инъекций B. caapi у пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом . [20] К 1930 году было общепризнано, что гипокинезия , слюнотечение , настроение, а иногда и ригидность улучшаются при лечении гармином. Всего в 1920-х и 1930-х годах было опубликовано 25 исследований о пациентах с болезнью Паркинсона и постэнцефалитическим паркинсонизмом. Фармакологические эффекты гармина в основном объясняются его свойствами ингибирования центральной моноаминоксидазы (МАО). Исследования in vivo и на грызунах показали, что экстракты Banisteriopsis caapi , а также Peganum harmala приводят к высвобождению дофамина в полосатом теле . [22] [23] [24] Кроме того, гармин поддерживает выживание дофаминергических нейронов у мышей, получавших лечение MPTP . [25] Поскольку гармин также является антагонистом рецепторов N -метил-d-аспартата (NMDA), [26] некоторые исследователи спекулятивно приписывали быстрое улучшение у пациентов с болезнью Паркинсона этим антиглутаматергическим эффектам. [20] Однако появление синтетических антихолинергических препаратов в то время привело к полному отказу от гармина. [20]

Структура

β-Карболины относятся к группе индольных алкалоидов и состоят из пиридинового кольца, которое слито с индольным скелетом. [27] Структура β-карболина похожа на структуру триптамина , с этиламиновой цепью, повторно присоединенной к индольному кольцу через дополнительный атом углерода , чтобы получить трехкольцевую структуру. Считается, что биосинтез β-карболинов следует этому пути из аналогичных триптаминов. [28] Различные уровни насыщения возможны в третьем кольце, что указано здесь в структурной формуле путем окрашивания необязательно двойных связей в красный и синий цвета:

Замещенные бета-карболины (структурная формула)
Замещенные бета-карболины (структурная формула)

Примеры β-карболинов

Некоторые из наиболее важных β-карболинов приведены в таблице по структуре ниже. Их структуры могут содержать вышеупомянутые связи, отмеченные красным или синим цветом.

Естественное явление

Скорпион Paruroctonus флуоресцирует под ультрафиолетовым светом

β-Карболиновые алкалоиды широко распространены в прокариотах , растениях и животных . Некоторые β-карболины, в частности тетрагидро-β-карболины, могут образовываться естественным образом в растениях и организме человека с триптофаном , серотонином и триптамином в качестве предшественников .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Francik R, Kazek G, Cegła M, Stepniewski M (март 2011). «Антиоксидантная активность производных бета-карболина». Acta Poloniae Pharmaceutica . 68 (2): 185–189. PMID  21485291.
  2. ^ Гуляева Н, Аниол В (июнь 2012). «Хорошие парни из теневой семьи». Журнал нейрохимии . 121 (6): 841–842. doi : 10.1111/j.1471-4159.2012.07708.x . PMID  22372749. S2CID  205624339.
  3. ^ ab Aaghaz S, Sharma K, Jain R, Kamal A (апрель 2021 г.). "β-Карболины как потенциальные противораковые агенты". European Journal of Medicinal Chemistry . 216 : 113321. doi : 10.1016/j.ejmech.2021.113321. PMID  33684825. S2CID  232159513.
  4. ^ Mennenga SE, Gerson JE, Dunckley T, Bimonte-Nelson HA (январь 2015 г.). «Лечение гармином усиливает кратковременную память у старых крыс: диссоциация познания и способность выполнять процедурные требования тестирования в лабиринте». Physiology & Behavior . 138 : 260–265. doi :10.1016/j.physbeh.2014.09.001. PMC 4406242. PMID  25250831 . 
  5. ^ Becker W, Sippl W (январь 2011 г.). «Активация, регуляция и ингибирование DYRK1A». Журнал FEBS . 278 (2): 246–256. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07956.x . PMID  21126318. S2CID  27837814.
  6. ^ Glennon RA, Dukat M, Grella B, Hong S, Costantino L, Teitler M и др. (август 2000 г.). «Связывание бета-карболинов и родственных агентов с серотониновыми (5-HT(2) и 5-HT(1A)), дофаминовыми (D(2)) и бензодиазепиновыми рецепторами». Drug and Alcohol Dependence . 60 (2): 121–132. doi :10.1016/s0376-8716(99)00148-9. PMID  10940539.
  7. ^ ab Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Stertz L, Kapczinski F, et al. (ноябрь 2009 г.). «Острое введение гармина вызывает антидепрессивно-подобные эффекты и повышает уровни BDNF в гиппокампе крыс». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . Ядро ложа терминальной полоски: анатомия, физиология, функции. 33 (8): 1425–1430. doi : 10.1016/j.pnpbp.2009.07.021 . PMID  19632287. S2CID  207408868.
  8. ^ ab Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Fries GR, Kapczinski F, et al. (октябрь 2010 г.). «Хроническое введение гармина вызывает эффекты, подобные антидепрессантам, и повышает уровень BDNF в гиппокампе крыс». Journal of Neural Transmission . 117 (10): 1131–1137. doi :10.1007/s00702-010-0451-2. PMID  20686906. S2CID  21595062.
  9. ^ Лопес-Муньос Ф., Аламо К. (2009-05-01). «Моноаминергическая нейротрансмиссия: история открытия антидепрессантов с 1950-х годов до наших дней». Current Pharmaceutical Design . 15 (14): 1563–1586. doi :10.2174/138161209788168001. PMID  19442174.
  10. ^ Анткевич-Михалук Л., Роммельспахер Х., ред. (2012). Изохинолины и бета-карболины как нейротоксины и нейропротекторы . doi :10.1007/978-1-4614-1542-8. ISBN 978-1-4614-1541-1. S2CID  28551023.
  11. ^ ab Wernicke C, Hellmann J, Zieba B, Kuter K, Ossowska K, Frenzel M, et al. (январь 2010 г.). «9-Метил-бета-карболин оказывает восстанавливающее действие на модель болезни Паркинсона у животных». Pharmacological Reports . 62 (1): 35–53. doi :10.1016/s1734-1140(10)70241-3. PMID  20360614. S2CID  16729205.
  12. ^ ab Gruss M, Appenroth D, Flubacher A, Enzensperger C, Bock J, Fleck C и др. (июнь 2012 г.). «Усиление когнитивных функций, вызванное 9-метил-β-карболином, связано с повышенным уровнем дофамина в гиппокампе и дендритной и синаптической пролиферацией». Journal of Neurochemistry . 121 (6): 924–931. doi : 10.1111/j.1471-4159.2012.07713.x . PMID  22380576. S2CID  8832937.
  13. ^ Хаманн Дж., Вернике К., Леманн Дж., Райхманн Х., Роммельспахер Х., Гилле Г. (март 2008 г.). «9-Метил-бета-карболин повышает регуляцию появления дифференцированных дофаминергических нейронов в первичной мезэнцефальной культуре». Neurochemistry International . 52 (4–5): 688–700. doi :10.1016/j.neuint.2007.08.018. PMID  17913302. S2CID  24226033.
  14. ^ Полански В., Райхманн Х., Гилле Г. (июнь 2011 г.). «Стимуляция, защита и регенерация дофаминергических нейронов 9-метил-β-карболином: новый препарат против болезни Паркинсона?». Expert Review of Neurotherapeutics . 11 (6): 845–860. doi :10.1586/ern.11.1. PMID  21651332. S2CID  24899640.
  15. ^ ab Venault P, Chapouthier G (февраль 2007 г.). «От поведенческой фармакологии бета-карболинов до судорог, тревожности и памяти». TheScientificWorldJournal . 7 : 204–223. doi : 10.1100 /tsw.2007.48 . PMC 5901106. PMID  17334612. 
  16. ^ Mendelson WB, Cain M, Cook JM, Paul SM, Skolnick P (январь 1983). «Бензодиазепиновый рецепторный антагонист уменьшает сон и отменяет снотворное действие флуразепама». Science . 219 (4583): 414–416. Bibcode :1983Sci...219..414M. doi :10.1126/science.6294835. PMID  6294835. S2CID  43038332.
  17. ^ Panthee S, Takahashi S, Hayashi T, Shimizu T, Osada H (апрель 2019 г.). "β-карболиновые биомедиаторы индуцируют выработку реверомицина в Streptomyces sp. SN-593". Scientific Reports . 9 (1): 5802. Bibcode :2019NatSR...9.5802P. doi : 10.1038/s41598-019-42268-w . PMC 6456619 . PMID  30967594. 
  18. ^ Panthee S, Kito N, Hayashi T, Shimizu T, Ishikawa J, Hamamoto H и др. (июнь 2020 г.). "β-карболиновые химические сигналы индуцируют выработку реверомицина через регулятор семейства LuxR в Streptomyces sp. SN-593". Scientific Reports . 10 (1): 10230. Bibcode :2020NatSR..1010230P. doi : 10.1038/s41598-020-66974-y . PMC 7311520 . PMID  32576869. 
  19. ^ MacAlpine J, Daniel-Ivad M, Liu Z, Yano J, Revie NM, Todd RT и др. (октябрь 2021 г.). «Небольшая молекула, продуцируемая видами Lactobacillus, блокирует филаментацию Candida albicans, ингибируя киназу семейства DYRK1». Nature Communications . 12 (1): 6151. Bibcode :2021NatCo..12.6151M. doi :10.1038/s41467-021-26390-w. PMC 8536679 . PMID  34686660. 
  20. ^ abcd Джамшидиан А., Берншнейдер-Райф С., Поуи В., Лис А.Дж. (2016). «Banisteriopsis caapi, забытая потенциальная терапия болезни Паркинсона?». Клиническая практика двигательных расстройств . 3 (1): 19–26. doi :10.1002/mdc3.12242. PMC 6353393. PMID 30713897  . 
  21. ^ Foley P (2003). «Бобы, корни и листья: краткая история фармакологической терапии паркинсонизма». Wurzburger Medizinhistorische Mitteilungen . 22 : 215–234. PMID  15641199.
  22. ^ Schwarz MJ, Houghton PJ, Rose S, Jenner P, Lees AD (июнь 2003 г.). «Действия экстракта и компонентов Banisteriopsis caapi, имеющие отношение к паркинсонизму». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior . 75 (3): 627–633. doi :10.1016/s0091-3057(03)00129-1. PMID  12895680. S2CID  28243440.
  23. ^ Brierley DI, Davidson C (январь 2013 г.). «Гармин усиливает электрически вызванный отток дофамина в оболочке прилежащего ядра». Журнал психофармакологии . 27 (1): 98–108. doi :10.1177/0269881112463125. PMID  23076833. S2CID  40115950.
  24. ^ Самойленко В., Рахман М.М., Теквани Б.Л., Трипати Л.М., Ван Й.Х., Хан СИ. и др. (февраль 2010 г.). «Banisteriopsis caapi, уникальная комбинация ингибирующих МАО и антиоксидантных компонентов для деятельности, связанной с нейродегенеративными расстройствами и болезнью Паркинсона». Журнал этнофармакологии . 127 (2): 357–367. doi :10.1016/j.jep.2009.10.030. PMC 2828149. PMID  19879939 . 
  25. ^ Barallobre MJ, Perier C, Bové J, Laguna A, Delabar JM, Vila M, Arbonés ML (июнь 2014 г.). «DYRK1A способствует выживанию дофаминергических нейронов в развивающемся мозге и в мышиной модели болезни Паркинсона». Cell Death & Disease . 5 (6): e1289. doi :10.1038/cddis.2014.253. PMC 4611726 . PMID  24922073. 
  26. ^ Du W, Aloyo VJ, Harvey JA (октябрь 1997 г.). «Гармалин конкурентно ингибирует связывание [3H]MK-801 с рецептором NMDA в мозге кролика». Brain Research . 770 (1–2): 26–29. doi :10.1016/s0006-8993(97)00606-9. PMID  9372198. S2CID  10309111.
  27. ^ Энциклопедия психоактивных растений: этнофармакология и ее применение . Ратч, Кристиан. Park Street Press c. 2005
  28. ^ Baiget J, Llona-Minguez S, Lang S, Mackay SP, Suckling CJ, Sutcliffe OB (2011). «Опосредованный диоксидом марганца однореакторный синтез метил 9H-пиридо[3,4-b]индол-1-карбоксилата: краткий синтез алангиобусинина». Beilstein Journal of Organic Chemistry . 7 : 1407–1411. doi :10.3762/bjoc.7.164. PMC 3201054 . PMID  22043251. 
  29. ^ Hemmateenejad B, Abbaspour A, Maghami H, Miri R, Panjehshahin MR (август 2006 г.). «Метод многомерной спектральной калибровки на основе частичных наименьших квадратов для одновременного определения производных бета-карболина в экстрактах семян Peganum harmala». Analytica Chimica Acta . 575 (2): 290–299. Bibcode : 2006AcAC..575..290H. doi : 10.1016/j.aca.2006.05.093. PMID  17723604.
  30. ^ Herraiz T, González D, Ancín-Azpilicueta C, Arán VJ, Guillén H (март 2010 г.). "бета-карболиновые алкалоиды в Peganum harmala и ингибирование моноаминоксидазы человека (МАО)". Пищевая и химическая токсикология . 48 (3): 839–845. doi :10.1016/j.fct.2009.12.019. hdl :10261/77694. PMID  20036304.
  31. ^ Лейк Р. Дж., Блант Дж. В., Манро М. Х. (1989). «Эвдистомины из новозеландской асцидии Ritterella sigillinoides ». Aust. J. Chem . 42 (7): 1201–1206. doi :10.1071/CH9891201.
  32. ^ Badre A, Boulanger A, Abou-Mansour E, Banaigs B, Combaut G, Francisco C (апрель 1994 г.). «Эудистомин U и изоэудистомин U, новые алкалоиды из карибской асцидии Lissoclinum fragile». Журнал натуральных продуктов . 57 (4): 528–533. doi :10.1021/np50106a016. PMID  8021654.
  33. ^ Davis RA, Carroll AR, Quinn RJ (июль 1998 г.). «Эудистомин V, новый бета-карболин из австралийской асцидии Pseudodistoma aureum». Журнал натуральных продуктов . 61 (7): 959–960. doi :10.1021/np9800452. PMID  9677285.
  34. ^ Becher PG, Beuchat J, Gademann K, Jüttner F (декабрь 2005 г.). «Ностокарболин: выделение и синтез нового ингибитора холинэстеразы из Nostoc 78-12A». Journal of Natural Products . 68 (12): 1793–1795. doi :10.1021/np050312l. PMID  16378379.
  35. ^ Herraiz T (2011-11-10), «β-Карболины как нейротоксины», Изохинолины и бета-карболины как нейротоксины и нейропротекторы , Бостон, Массачусетс: Springer US, стр. 77–103, doi :10.1007/978-1-4614-1542-8_5, ISBN 978-1-4614-1541-1, получено 2021-11-16
  36. ^ Herraiz T, González D, Ancín-Azpilicueta C, Arán V, Guillén H (март 2010 г.). "β-Карболиновые алкалоиды в Peganum harmala и ингибирование моноаминоксидазы человека (МАО)". Food and Chemical Toxicology . 48 (3): 839–845. doi :10.1016/j.fct.2009.12.019. ISSN  0278-6915. PMID  20036304.
  37. ^ Stachel SJ, Stockwell SA, Van Vranken DL (август 1999). «Флуоресценция скорпионов и катарактогенез». Химия и биология . 6 (8): 531–539. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80085-4 . PMID  10421760.
  38. ^ Abe N, Nakakita Y, Nakamura T, Enoki N, Uchida H, Takeo S, Munekata M (1993). «Новые цитоцидные соединения, оксопропалины из Streptomyces sp. G324, продуцирующие лавендамицин. I. Таксономия продуцирующего организма, ферментация, изоляция и биологическая активность». J. Antibiot . 46 (11): 1672–1677. doi : 10.7164/antibiotics.46.1672 . PMID  8270488.

Внешние ссылки