Болезнь накопления гликогена I типа ( GSD I ) — это наследственное заболевание , при котором печень не может должным образом расщеплять запасенный гликоген , который необходим для поддержания адекватного уровня сахара в крови . GSD I делится на два основных типа, GSD Ia и GSD Ib, которые различаются по причине, проявлениям и лечению. Также, возможно, существуют более редкие подтипы, транслоказы для неорганического фосфата (GSD Ic) или глюкозы (GSD Id); однако недавнее исследование показывает, что биохимические анализы, используемые для дифференциации GSD Ic и GSD Id от GSD Ib, не являются надежными и, следовательно, являются GSD Ib. [1]
GSD Ia вызван дефицитом фермента глюкозо -6-фосфатазы ; GSD Ib — дефицитом транспортного белка глюкозо-6-фосфаттранслоказы . Поскольку гликогенолиз является основным метаболическим механизмом, посредством которого печень поставляет глюкозу организму во время голодания , оба дефицита вызывают тяжелую гипогликемию и, со временем, избыточное накопление гликогена в печени и (в некоторых случаях) в почках .
Из-за накопления гликогена у пациентов с GSD I обычно наблюдается увеличение печени из -за неалкогольной жировой болезни печени . [2] Другие функции печени и почек изначально не нарушены при GSD I, но подвержены другим проблемам. [ неопределенно ] Без надлежащего лечения GSD I вызывает хронический низкий уровень сахара в крови, что может привести к избыточному содержанию молочной кислоты и аномально высокому уровню липидов в крови , а также другим проблемам. Частое кормление кукурузным крахмалом или другими углеводами является основным методом лечения всех форм GSD I.
GSD Ib также характеризуется хронической нейтропенией из-за дисфункции в производстве нейтрофилов в костном мозге . Этот иммунодефицит , если его не лечить, делает пациентов GSD Ib восприимчивыми к инфекции. [3] Основным лечением этой особенности GSD Ib является филграстим ; однако пациентам часто требуется лечение от частых инфекций, а хронически увеличенная селезенка является распространенным побочным эффектом. [4] Пациенты GSD Ib часто страдают воспалительным заболеванием кишечника . [5]
Это наиболее распространенное заболевание, связанное с накоплением гликогена . GSD I встречается примерно у 1 из 100 000 новорожденных среди американского населения и примерно у 1 из 20 000 новорожденных среди евреев-ашкенази . [6] Заболевание было названо в честь немецкого врача Эдгара фон Гирке , который впервые описал его в 1929 году. [7] [8]
Ранние исследования GSD I выявили многочисленные клинические проявления, ошибочно считавшиеся первичными признаками генетического расстройства. Однако продолжающиеся исследования показали, что эти клинические признаки являются последствиями только одной (при GSD Ia) или двух (при GSD Ib) фундаментальных аномалий:
Эти фундаментальные отклонения приводят к небольшому числу первичных клинических проявлений, которые являются признаками, учитываемыми при диагностике GSD I:
У больных обычно наблюдаются вторичные клинические проявления, связанные с одним или несколькими первичными клиническими проявлениями:
Кроме того, существует ряд клинических проявлений, которые часто являются результатом лечения первичных клинических проявлений:
Низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) является основным клиническим симптомом, общим для GSD Ia и GSD Ib, и чаще всего побуждает к первоначальной диагностике заболевания. Во время внутриутробного развития плода материнская глюкоза, передаваемая через плаценту , предотвращает гипогликемию . Однако после рождения неспособность поддерживать уровень глюкозы в крови за счет запасенного гликогена в печени вызывает измеримую гипогликемию не более чем через 1–2 часа после кормления. Без надлежащего диетического лечения после рождения длительная гипогликемия часто приводит к внезапному лактатацидозу , который может вызвать первичный респираторный дистресс в период новорожденности, а также кетоацидоз . [ необходима цитата ]
Неврологические проявления гипогликемии менее выражены при GSD I, чем в других случаях. Вместо острой гипогликемии у пациентов с GSD I наблюдается постоянная легкая гипогликемия. Уменьшенная вероятность неврологических проявлений обусловлена привыканием мозга к легкой гипогликемии. Учитывая сниженный уровень глюкозы в крови, мозг адаптируется к использованию альтернативных видов топлива, таких как лактат . Эти постепенные метаболические адаптации в младенчестве делают такие серьезные симптомы, как потеря сознания или судороги, редкими до постановки диагноза. [ необходима цитата ]
В первые недели жизни недиагностированные младенцы с GSD I переносят постоянную гипогликемию и компенсированный лактатацидоз между кормлениями без симптомов. Без постоянного питания углеводами уровень глюкозы в крови младенца обычно составляет от 25 до 50 мг/дл (от 1,4 до 2,8 ммоль/л). Через несколько недель или месяцев без лечения постоянным пероральным приемом углеводов у младенцев начнут проявляться явные симптомы гипогликемии и лактатацидоза. У младенцев могут наблюдаться бледность, липкость, раздражительность, респираторный дистресс и неспособность спать всю ночь даже на втором году жизни. Задержка развития не является внутренним эффектом GSD I, но встречается часто, если диагноз не поставлен в раннем младенчестве. [ необходима цитата ]
GSD I наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Люди с одной копией дефектного гена являются носителями заболевания и не имеют симптомов. Как и в случае с другими аутосомно-рецессивными заболеваниями, каждый ребенок, рожденный от двух носителей заболевания, имеет 25%-ный шанс унаследовать обе копии дефектного гена и проявить заболевание. Здоровые родители ребенка с GSD I могут считаться носителями. Пренатальная диагностика проводилась с помощью биопсии печени плода на 18–22 неделе беременности, но фетальное лечение не предлагалось. Пренатальная диагностика возможна с помощью ДНК плода , полученной путем биопсии хорионических ворсин , когда известно, что плод находится в группе риска. [ необходима цитата ]
Наиболее распространенные формы GSD I обозначаются как GSD Ia и GSD Ib, первая составляет более 80% диагностированных случаев, а вторая — менее 20%. Описано несколько более редких форм.
Глюкозо-6-фосфатаза — фермент, расположенный на внутренней мембране эндоплазматического ретикулума . Каталитическая единица связана с кальцийсвязывающим белком и тремя транспортными белками (T1, T2, T3), которые облегчают перемещение глюкозо-6-фосфата (G6P), фосфата и глюкозы (соответственно) в фермент и из него.
Гликоген в печени и (в меньшей степени) почках служит формой запасенной, быстродоступной глюкозы, так что уровень глюкозы в крови может поддерживаться между приемами пищи. В течение примерно 3 часов после приема пищи, содержащей углеводы, высокий уровень инсулина заставляет клетки печени извлекать глюкозу из крови, преобразовывать ее в глюкозо-6-фосфат (G6P) с помощью фермента глюкокиназы и добавлять молекулы G6P к концам цепей гликогена (синтез гликогена). Избыток G6P также направляется на производство триглицеридов и экспортируется для хранения в жировой ткани в виде жира .
Когда переваривание пищи завершено, уровень инсулина падает, и ферментные системы в клетках печени начинают удалять молекулы глюкозы из нитей гликогена в форме G6P. Этот процесс называется гликогенолизом . G6P остается внутри клетки печени, если фосфат не расщепляется глюкозо-6-фосфатазой. Эта реакция дефосфорилирования производит свободную глюкозу и свободный PO4 анионы . Свободные молекулы глюкозы могут транспортироваться из клеток печени в кровь для поддержания достаточного запаса глюкозы в мозге и других органах тела. Гликогенолиз может обеспечить потребности взрослого организма в глюкозе в течение 12–18 часов.
Когда голодание продолжается более нескольких часов, падение уровня инсулина позволяет катаболизировать мышечный белок и триглицериды из жировой ткани. Продуктами этих процессов являются аминокислоты (в основном аланин ), свободные жирные кислоты и молочная кислота . Свободные жирные кислоты из триглицеридов преобразуются в кетоны и в ацетил-КоА . Аминокислоты и молочная кислота используются для синтеза нового G6P в клетках печени в процессе глюконеогенеза . Последним этапом нормального глюконеогенеза, как и последним этапом гликогенолиза, является дефосфорилирование G6P глюкозо-6-фосфатазой до свободной глюкозы и PO
4.
Таким образом, глюкозо-6-фосфатаза опосредует последний, ключевой, шаг в обоих основных процессах производства глюкозы во время голодания. Эффект усиливается, поскольку полученные высокие уровни глюкозо-6-фосфата ингибируют более ранние ключевые шаги как в гликогенолизе, так и в глюконеогенезе.
Основными метаболическими эффектами дефицита глюкозо-6-фосфатазы являются гипогликемия , лактоацидоз , гипертриглицеридемия и гиперурикемия .
Гипогликемия при GSD I называется «голодной» или «постабсорбтивной», обычно примерно через 4 часа после полного переваривания пищи. Эта неспособность поддерживать адекватный уровень глюкозы в крови во время голодания является результатом комбинированного нарушения как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Гипогликемия при голодании часто является наиболее значимой проблемой при GSD I и, как правило, проблемой, которая приводит к диагнозу. Хроническая гипогликемия вызывает вторичные метаболические адаптации, включая хронически низкие уровни инсулина и высокие уровни глюкагона и кортизола .
Лактацидоз возникает из-за нарушения глюконеогенеза. Молочная кислота образуется как в печени, так и в мышцах и окисляется НАД + до пировиноградной кислоты , а затем преобразуется через глюконеогенный путь в Г6Ф. Накопление Г6Ф ингибирует преобразование лактата в пируват. Уровень молочной кислоты повышается во время голодания по мере снижения уровня глюкозы. У людей с GSD I он может не снизиться полностью до нормы даже при восстановлении нормального уровня глюкозы.
Гипертриглицеридемия, возникающая в результате усиленного производства триглицеридов, является еще одним косвенным эффектом нарушенного глюконеогенеза, усиленного хронически низким уровнем инсулина. Во время голодания нарушается нормальное превращение триглицеридов в свободные жирные кислоты, кетоны и, в конечном счете, ацетил-КоА. Уровни триглицеридов при GSD I могут достигать в несколько раз больше нормы и служить клиническим показателем «метаболического контроля».
Гиперурикемия является результатом сочетания повышенной выработки и пониженной экскреции мочевой кислоты , которая образуется, когда повышенное количество G6P метаболизируется через пентозофосфатный путь . Она также является побочным продуктом распада пурина . Мочевая кислота конкурирует с молочной кислотой и другими органическими кислотами за почечную экскрецию в мочу. При GSD I повышенная доступность G6P для пентозофосфатного пути, повышенная скорость катаболизма и пониженная экскреция с мочой из-за высокого уровня молочной кислоты — все это в совокупности приводит к повышению уровня мочевой кислоты в несколько раз по сравнению с нормой. Хотя гиперурикемия протекает бессимптомно в течение многих лет, постепенно нарастают повреждения почек и суставов.
Высокий уровень молочной кислоты в крови наблюдается у всех людей с GSD I из-за нарушения глюконеогенеза . Базовые повышения обычно составляют от 4 до 10 моль/мл, что не оказывает никакого клинического воздействия. Однако во время и после эпизода низкого уровня сахара в крови уровень лактата резко повышается и превышает 15 моль/мл, пороговое значение для лактатацидоза . Симптомы лактатацидоза включают рвоту и гиперпноэ , оба из которых могут усугубить гипогликемию при GSD I. В случаях острого лактатацидоза пациентам требуется неотложная помощь для стабилизации кислорода в крови и восстановления уровня глюкозы в крови. Правильное выявление лактатацидоза у недиагностированных детей представляет собой проблему, поскольку первыми симптомами обычно являются рвота и обезвоживание, оба из которых имитируют детские инфекции, такие как гастроэнтерит или пневмония . Более того, обе эти распространенные инфекции могут спровоцировать более тяжелую гипогликемию у недиагностированных детей, что затрудняет диагностику основной причины.
Поскольку повышенный лактат сохраняется, мочевая кислота, кетокислоты и свободные жирные кислоты еще больше увеличивают анионный разрыв . У взрослых и детей высокие концентрации лактата вызывают значительный дискомфорт в мышцах. Этот дискомфорт является усиленной формой жжения, которое бегун может чувствовать в четырехглавой мышце после спринта, что вызвано кратковременным накоплением молочной кислоты. Правильный контроль гипогликемии при GSD I исключает возможность возникновения лактатацидоза.
Высокий уровень мочевой кислоты часто присутствует как следствие повышенного уровня молочной кислоты у пациентов с GSD I. Когда уровень лактата повышен, переносимая кровью молочная кислота конкурирует за тот же механизм транспорта почечных канальцев, что и ураты, ограничивая скорость, с которой ураты могут быть выведены почками в мочу. Если присутствует, повышенный катаболизм пуринов является дополнительным способствующим фактором. Уровни мочевой кислоты от 6 до 12 мг/дл (от 530 до 1060 мкмоль/л) распространены среди пациентов с GSD I, если заболевание не лечится должным образом. У некоторых больных людей необходимо использование препарата аллопуринол для снижения уровня уратов в крови. Последствия гиперурикемии у пациентов с GSD I включают развитие камней в почках и накопление кристаллов мочевой кислоты в суставах, что приводит к заболеванию почек и подагре соответственно.
Повышенные триглицериды при GSD I являются результатом низкого уровня инсулина в сыворотке у пациентов с частой продолжительной гипогликемией. Это также может быть вызвано внутриклеточным накоплением глюкозо-6-фосфата с вторичным шунтированием в пируват , который превращается в ацетил-КоА , который транспортируется в цитозоль , где происходит синтез жирных кислот и холестерина . Триглицериды выше диапазона 3,4 ммоль/л (300 мг/дл) могут вызывать видимую липемию и даже легкую псевдогипонатриемию из-за сниженной водной фракции плазмы крови . При GSD I холестерин обычно лишь слегка повышен по сравнению с другими липидами .
Нарушение способности печени осуществлять глюконеогенез приводит к клинически выраженной гепатомегалии . Без этого процесса организм не способен высвобождать гликоген из печени и преобразовывать его в глюкозу крови, что приводит к накоплению запасенного гликогена в печени. Гепатомегалия из-за накопления запасенного гликогена в печени считается формой неалкогольной жировой болезни печени . У пациентов с GSD I степень гепатомегалии наблюдается на протяжении всей жизни, но тяжесть часто связана с потреблением избыточного количества углеводов в рационе . Уменьшение массы печени возможно, поскольку у большинства пациентов сохраняется остаточная печеночная функция, которая позволяет высвобождать запасенный гликоген с ограниченной скоростью.
Пациенты с GSD I часто имеют гепатомегалию с момента рождения. В эмбриональном развитии материнская глюкоза, передаваемая плоду, предотвращает гипогликемию, но хранение глюкозы в виде гликогена в печени приводит к гепатомегалии. Нет никаких доказательств того, что эта гепатомегалия представляет какой-либо риск для правильного развития плода.
Гепатомегалия при GSD типа I обычно происходит без симпатического увеличения селезенки. У пациентов с GSD Ib может наблюдаться спленомегалия, но это связано с использованием филграстима для лечения нейтропении при этом подтипе, а не с сопутствующей гепатомегалией. Гепатомегалия будет сохраняться в некоторой степени на протяжении всей жизни, часто вызывая выпячивание живота, и в тяжелых случаях может быть пальпируемой на уровне или ниже пупка . При неалкогольной жировой болезни печени, связанной с GSD, функция печени обычно сохраняется, при этом печеночные ферменты и билирубин остаются в пределах нормы. Однако на функцию печени могут влиять другие печеночные осложнения во взрослом возрасте, включая развитие аденом печени .
Конкретная этиология аденом печени при GSD I остается неизвестной, несмотря на продолжающиеся исследования. Типичный пациент с GSD I, у которого имеется по крайней мере одна аденома , — это взрослый человек, хотя поражения наблюдались у пациентов в возрасте четырнадцати лет. Аденомы, состоящие из гетерогенных новообразований, могут возникать по отдельности или множественно. Оценки скорости превращения гепатоцеллюлярной аденомы в гепатоцеллюлярную карциному при GSD I варьируются от 0% до 11%, причем последняя цифра представляет собой более недавние исследования. Одной из причин увеличения оценки является растущая популяция пациентов с GSD I, доживающих до взрослого возраста, когда развивается большинство аденом.
Стандарты лечения диктуют регулярное наблюдение за печенью с помощью МРТ или КТ для мониторинга структурных аномалий. Аденомы печени могут быть ошибочно идентифицированы как очаговая узловая гиперплазия при диагностической визуализации, хотя это состояние встречается редко. Однако аденомы печени при GSD I уникально включают диффузное отложение гиалина Маллори , которое в противном случае часто наблюдается при очаговой узловой гиперплазии. В отличие от распространенных аденом печени, связанных с оральной контрацепцией, кровотечения у пациентов с GSD I встречаются редко.
Хотя причина высокой распространенности аденом при GSD I неясна, исследования с 1970-х годов предполагают наличие сывороточного глюкагона в качестве потенциального драйвера. В исследованиях у пациентов, которым была назначена диета для поддержания уровня сахара в крови в нормальном диапазоне от 72 до 108 мг/дл (от 4,0 до 6,0 ммоль/л), наблюдалось снижение вероятности развития аденом. Более того, у пациентов с хорошо контролируемым уровнем глюкозы в крови постоянно наблюдалось уменьшение размера и количества печеночных аденом, что позволяет предположить, что аденомы могут быть вызваны дисбалансом гепатотропных агентов, таких как сывороточный инсулин и особенно сывороточный глюкагон в печени. [21]
У пациентов с GSD I часто развивается остеопения . Конкретная этиология низкой минеральной плотности костей при GSD неизвестна, хотя она тесно связана с плохим метаболическим контролем. Остеопения может быть напрямую вызвана гипогликемией или вызванными ею эндокринными и метаболическими последствиями. Было показано, что улучшение метаболического контроля предотвращает или обращает вспять клинически значимую остеопению у пациентов с GSD I. [22] В случаях, когда остеопения прогрессирует с возрастом, минеральная плотность костей в ребрах, как правило, более выражена, чем в позвонках. [23] В некоторых случаях показатель T минеральной плотности костей опускается ниже -2,5, что указывает на остеопороз. Есть некоторые доказательства того, что остеопения может быть связана с сопутствующими аномалиями почек при GSD I, в частности, с клубочковой гиперфильтрацией. [24] Это состояние также, по-видимому, реагирует на добавки кальция. Во многих случаях минеральная плотность костей может увеличиться и вернуться к нормальному диапазону при условии надлежащего метаболического контроля и добавления кальция, обращая остеопению.
Почки обычно увеличены на 10–20% за счет накопленного гликогена. У взрослых с GSD I хроническое повреждение клубочков , похожее на диабетическую нефропатию, может привести к почечной недостаточности . GSD I может проявляться различными осложнениями почек. Аномалии почечных канальцев, связанные с гиперлактатемией, наблюдаются в раннем возрасте, вероятно, потому, что длительный лактатацидоз чаще возникает в детстве. Это часто проявляется как синдром Фанкони с множественными нарушениями реабсорбции почечных канальцев, включая канальцевый ацидоз с потерей бикарбоната и фосфата. Эти аномалии канальцев при GSD I обычно обнаруживаются и контролируются по содержанию кальция в моче. В долгосрочной перспективе эти нарушения могут усугубить нефропатию мочевой кислоты, в противном случае вызванную гиперлактатемией. В подростковом возрасте и старше может независимо развиваться гломерулярное заболевание, первоначально проявляющееся как гиперфильтрация клубочков, на которую указывает повышенная СКФ в моче.
Увеличение селезенки (спленомегалия) часто встречается при GSD I и имеет две основные причины. При GSD Ia спленомегалия может быть вызвана связью между печенью и селезенкой, которая приводит к тому, что они либо увеличиваются, либо уменьшаются, чтобы соответствовать относительному размеру друг друга, в меньшей степени. При GSD Ib это побочный эффект использования филграстима для лечения нейтропении.
Поражение кишечника может вызвать легкую мальабсорбцию с жирным стулом ( стеаторея ), но обычно не требует лечения.
Нейтропения является отличительной чертой GSD Ib, отсутствующей при GSD Ia. Микробиологическая причина нейтропении при GSD Ib не совсем понятна. В целом, проблема возникает из-за нарушения клеточного метаболизма в нейтрофилах, что приводит к ускоренному апоптозу нейтрофилов. Нейтропения при GSD характеризуется как снижением абсолютного количества нейтрофилов, так и снижением функции нейтрофилов. Нейтрофилы используют специфический метаболический путь G6P, который зависит от присутствия G6Pase-β или G6PT для поддержания энергетического гомеостаза внутри клетки. Отсутствие G6PT при GSD Ib ограничивает этот путь, что приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума , окислительному стрессу внутри нейтрофилов, вызывающему преждевременный апоптоз. [3] Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), доступный как филграстим , может снизить риск инфекции. В некоторых случаях в качестве медленнодействующей альтернативы, требующей менее частого приема, может использоваться G-CSF в форме пегфилграстима , продаваемого под торговым наименованием Neulasta.
Нарушение агрегации тромбоцитов является редким следствием хронической гипогликемии, наблюдаемой у пациентов с GSD I. Исследования продемонстрировали снижение функции тромбоцитов, характеризующееся снижением потребления протромбина , аномальными реакциями агрегации, увеличенным временем кровотечения и низкой адгезивностью тромбоцитов. Тяжесть дисфункции тромбоцитов обычно коррелирует с клиническим состоянием, причем наиболее тяжелые случаи коррелируют с лактатацидозом и тяжелой липидемией. [25] Это может вызвать клинически значимое кровотечение, особенно носовое кровотечение . Кроме того, у пациентов с GSD I может наблюдаться тромбоцитопения как следствие спленомегалии. В условиях спленомегалии различные гематологические факторы могут секвестрироваться в тканях селезенки, поскольку кровь фильтруется через орган. Это может снизить уровень тромбоцитов , доступных в кровотоке, что приводит к тромбоцитопении .
Задержка развития является потенциальным вторичным эффектом хронической или рецидивирующей гипогликемии, но, по крайней мере, теоретически ее можно предотвратить. Нормальные нейронные и мышечные клетки не экспрессируют глюкозо-6-фосфатазу и, таким образом, не подвержены непосредственному влиянию GSD I. Однако без надлежащего лечения гипогликемии задержка роста обычно является результатом хронически низкого уровня инсулина, постоянного ацидоза, хронического повышения катаболических гормонов и недостатка калорий (или мальабсорбции ). Наиболее драматичные задержки развития часто являются причиной тяжелых (а не просто постоянных) эпизодов гипогликемии.
К постановке диагноза, как правило, в возрасте двух лет, могут привести несколько различных проблем:
После того, как диагноз заподозрен, множественность клинических и лабораторных признаков обычно дает веские косвенные доказательства. Если гепатомегалия, гипогликемия натощак и плохой рост сопровождаются лактатацидозом, гиперурикемией, гипертриглицеридемией и увеличенными почками по данным УЗИ, наиболее вероятным диагнозом является GSD I. Список дифференциальной диагностики включает гликогенозы типов III и VI, дефицит фруктозо-1,6-бисфосфатазы и несколько других состояний (страница 5) [ требуется ссылка ] , но ни одно из них, вероятно, не вызовет все признаки GSD I.
Следующим шагом обычно является тщательно контролируемое голодание. Гипогликемия часто происходит в течение шести часов. Критический образец крови, полученный во время гипогликемии, обычно показывает легкий метаболический ацидоз, высокий уровень свободных жирных кислот и бета-гидроксибутирата, очень низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона, кортизола и гормона роста. Введение внутримышечного или внутривенного глюкагона (от 0,25 до 1 мг, в зависимости от возраста) или адреналина вызывает небольшое повышение уровня сахара в крови.
Диагноз окончательно подтверждается биопсией печени с электронной микроскопией и анализом активности глюкозо-6-фосфатазы в ткани и/или специфическим генным тестированием, доступными в последние годы.
Основная цель лечения — профилактика гипогликемии и вторичных метаболических расстройств путем частого приема пищи с высоким содержанием глюкозы или крахмала (который легко переваривается до глюкозы). Чтобы компенсировать неспособность печени обеспечивать сахар, общее количество диетических углеводов должно приближаться к 24-часовой скорости выработки глюкозы. Диета должна содержать приблизительно 65–70% углеводов, 10–15% белков и 20–25% жиров. По крайней мере треть углеводов должна поступать в течение ночи, чтобы маленький ребенок не обходился без потребления углеводов более 3–4 часов. После постановки диагноза приоритетом в лечении GSD I является поддержание адекватного уровня глюкозы в крови. Пациенты стремятся поддерживать уровень глюкозы в крови выше порогового значения 72 мг/дл (4,0 ммоль/л) для гипогликемии. Пациенты с GSD Ib имеют дополнительный приоритет в лечении, связанный с нейтропенией. Правильный контроль уровня глюкозы в крови при GSD I имеет решающее значение для предотвращения более серьезных последствий высокого уровня молочной и мочевой кислоты в крови , а также развития аденом печени .
За последние 30 лет для достижения этой цели у маленьких детей использовались два метода: (1) непрерывное ночное вливание в желудок глюкозы или крахмала; и (2) ночное кормление сырым кукурузным крахмалом. Элементарная формула, полимер глюкозы и/или кукурузный крахмал могут вводиться непрерывно в течение ночи со скоростью, обеспечивающей поставку 0,5–0,6 г/кг/ч глюкозы для младенца или 0,3–0,4 для ребенка старшего возраста. Этот метод требует назогастрального или гастростомического зонда и насоса. Внезапная смерть от гипогликемии произошла из-за неисправности или отключения, и периодическое кормление кукурузным крахмалом теперь предпочтительнее непрерывного вливания.
Кукурузный крахмал — недорогой способ обеспечить постепенно усваиваемую глюкозу. Одна столовая ложка содержит около 9 г углеводов (36 калорий). Хотя это безопаснее, дешевле и не требует никакого оборудования, этот метод требует, чтобы родители вставали каждые 3–4 часа, чтобы дать кукурузный крахмал. Типичная потребность для маленького ребенка составляет 1,6 г/кг каждые 4 часа.
Долгосрочное лечение должно устранить симптомы гипогликемии и поддерживать нормальный рост. Лечение должно достичь нормальных уровней глюкозы, молочной кислоты и электролитов, а также лишь небольшого повышения мочевой кислоты и триглицеридов.
Потребление углеводов , которые должны быть преобразованы в G6P для использования (например, галактоза и фруктоза ), должно быть сведено к минимуму. Хотя для младенцев доступны элементарные формулы, многие продукты содержат фруктозу или галактозу в форме сахарозы или лактозы . Соблюдение становится спорным вопросом лечения после младенчества.
Стойкое повышение уровня мочевой кислоты выше 6,5 мг/дл требует лечения аллопуринолом для предотвращения отложения мочевой кислоты в почках и суставах.
Из-за возможности нарушения функции тромбоцитов перед операцией следует проверить коагуляционную способность и нормализовать метаболическое состояние. Время кровотечения можно нормализовать с помощью 1–2 дней нагрузки глюкозой и улучшить с помощью ddavp. Во время операции внутривенные жидкости должны содержать 10% декстрозы и не содержать лактата.
Пациент с GSD, тип 1b прошел лечение с помощью трансплантации печени в медицинском центре UCSF в 1993 году, что привело к разрешению эпизодов гипогликемии и необходимости для пациента воздерживаться от естественных источников сахара. Другие пациенты также прошли эту процедуру с положительными результатами. Хотя трансплантация печени привела к разрешению гипогликемии, она, однако, не устранила хроническую нейтропению и риск инфекции среди пациентов.
Наиболее значимой острой проблемой в детском возрасте является уязвимость к эпизодам метаболического ацидоза, вызванного незначительными заболеваниями. Если рвота продолжается более 2–4 часов, ребенка следует осмотреть и оценить на предмет обезвоживания, ацидоза и гипогликемии. Если они развиваются, внутривенные жидкости следует вводить со скоростью, превышающей поддерживающую. При легком ацидозе эффективной жидкостью является 10% декстроза в ½ физиологического раствора с 20 мЭкв/л KCl, но при тяжелом ацидозе — 75–100 мЭкв/л NaHCO3
3и 20 мг-экв/л ацетата калия можно заменить NaCl и KCl.
Метаболический контроль часто снижается во время и после полового созревания в результате того, что пациент перерастает свой план диетического лечения. [26]
Без адекватного метаболического лечения пациенты с GSD I умирали в младенчестве или детстве от подавляющей гипогликемии и ацидоза. Те, кто выжил, отставали в физическом росте и запаздывали в половом созревании из-за хронически низкого уровня инсулина. Интеллектуальная инвалидность, вызванная рецидивирующей тяжелой гипогликемией, считается предотвратимой при соответствующем лечении.
У некоторых пациентов осложнения со стороны печени были серьезными. Аденомы печени могут развиться во втором десятилетии или позже, с небольшой вероятностью последующей злокачественной трансформации в гепатому или карциному печени (определяемую с помощью скрининга альфа-фетопротеина). У нескольких детей с прогрессирующими осложнениями со стороны печени наступило улучшение после трансплантации печени.
Дополнительные проблемы, о которых сообщалось у подростков и взрослых с GSD I, включали гиперурикемическую подагру , панкреатит и хроническую почечную недостаточность . Несмотря на гиперлипидемию , атеросклеротические осложнения встречаются редко.
При диагностике до того, как будет нанесен серьезный вред, быстром устранении ацидотических эпизодов и соответствующем долгосрочном лечении большинство детей будут здоровы. С исключениями и оговорками здоровье и продолжительность жизни взрослых также могут быть довольно хорошими, хотя отсутствие эффективного лечения до середины 1980-х годов означает, что информация о долгосрочной эффективности ограничена.
В Соединенных Штатах GSD I встречается примерно у 1 из 50 000 [27] - 100 000 [28] новорожденных. Ни один из гликогенозов в настоящее время не обнаруживается стандартным или расширенным скринингом новорожденных .
Заболевание чаще встречается у людей ашкеназского , мексиканского, китайского и японского происхождения. [29]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
Медиа, связанные с болезнью накопления гликогена I типа на Wikimedia Commons