Желчные кислоты представляют собой стероидные кислоты , обнаруженные преимущественно в желчи млекопитающих и других позвоночных животных . В печени синтезируются разнообразные желчные кислоты . [1] Желчные кислоты конъюгируются с остатками таурина или глицина с образованием анионов, называемых солями желчных кислот . [2] [3] [4]
Первичные желчные кислоты – это те, которые синтезируются печенью. Вторичные желчные кислоты возникают в результате действия бактерий в толстой кишке . У человека основными солями желчных кислот являются таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные холевой кислоты ), а также таурохенодезоксихолевая кислота и гликохенодезоксихолевая кислота (производные хенодезоксихолевой кислоты ). Они примерно равны по концентрации. [5] Также обнаружены соли их 7-альфа-дегидроксилированных производных, дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты , причем производные холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот составляют более 90% желчных кислот человека. [5]
Желчные кислоты составляют около 80% органических соединений желчи (остальные — фосфолипиды и холестерин ). [5] Повышенная секреция желчных кислот приводит к увеличению оттока желчи. Желчные кислоты облегчают переваривание пищевых жиров и масел . Они служат мицеллообразующими поверхностно-активными веществами , которые инкапсулируют питательные вещества, облегчая их усвоение. [6] Эти мицеллы суспендируются в химусе перед дальнейшей обработкой . Желчные кислоты также оказывают гормональное действие на весь организм, особенно через рецептор фарнезоида X и GPBAR1 (также известный как TGR5). [7]
Следует отметить, что синтез желчных кислот является единственным способом, которым люди или другие млекопитающие могут выделять избыток холестерина, поскольку исходным соединением всех желчных кислот является холестерин.
Синтез желчных кислот происходит в клетках печени , которые синтезируют первичные желчные кислоты ( холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота у человека) посредством опосредованного цитохромом P450 окисления холестерина в многоступенчатом процессе. Ежедневно синтезируется около 600 мг солей желчных кислот для замены желчных кислот, теряемых с калом, хотя, как описано ниже, гораздо большие количества секретируются, реабсорбируются в кишечнике и перерабатываются.
Скорость -лимитирующей стадией синтеза является добавление гидроксильной группы в 7-м положении стероидного ядра ферментом холестерин-7-альфа-гидроксилазой . Уровень этого фермента подавляется холевой кислотой, повышается холестерином и ингибируется действием гормона подвздошной кишки FGF15/19 . [2] [3]
Прежде чем секретировать любую из желчных кислот (первичную или вторичную, см. ниже), клетки печени конъюгируют их либо с глицином , либо с таурином , образуя в общей сложности 8 возможных конъюгированных желчных кислот . Эти конъюгированные желчные кислоты часто называют солями желчных кислот . рКа неконъюгированных желчных кислот составляет от 5 до 6,5 [4] , а рН двенадцатиперстной кишки колеблется от 3 до 5, поэтому , когда неконъюгированные желчные кислоты находятся в двенадцатиперстной кишке, они почти всегда протонированы (форма НА), что делает они относительно нерастворимы в воде. Конъюгация желчных кислот с аминокислотами снижает рКа конъюгата желчных кислот/аминокислот до уровня от 1 до 4. Таким образом, конъюгированные желчные кислоты почти всегда находятся в депротонированной (А-) форме в двенадцатиперстной кишке, что делает их гораздо более водными. -растворимы и способны выполнять свою физиологическую функцию по эмульгированию жиров. [8] [9]
Попадая в просвет кишечника, соли желчных кислот модифицируются кишечными бактериями. Они частично дегидроксилированы. Их группы глицина и таурина удаляются с образованием вторичных желчных кислот , дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты . Холевая кислота превращается в дезоксихолевую кислоту, а хенодезоксихолевая кислота — в литохолевую кислоту. Все четыре желчные кислоты перерабатываются в процессе, известном как энтерогепатическая циркуляция . [2] [3]
Будучи молекулами с гидрофобными и гидрофильными участками, конъюгированные соли желчных кислот располагаются на границе раздела липид/вода и при правильной концентрации образуют мицеллы . [9] Дополнительная растворимость конъюгированных солей желчных кислот способствует их функции, предотвращая пассивную реабсорбцию в тонком кишечнике. В результате концентрация желчных кислот/солей в тонком кишечнике достаточно высока для образования мицелл и солюбилизации липидов. «Критическая мицеллярная концентрация» относится как к внутреннему свойству самой желчной кислоты, так и к количеству желчной кислоты, необходимому для функционирования при спонтанном и динамическом образовании мицелл. [9] Мицеллы, содержащие желчные кислоты, помогают липазам переваривать липиды и доставлять их к мембране щеточной каймы кишечника , что приводит к всасыванию жира. [6]
Синтез желчных кислот является основным путем метаболизма холестерина у большинства видов, кроме человека. Организм вырабатывает около 800 мг холестерина в день, и около половины этого количества используется для синтеза желчных кислот, производя 400–600 мг холестерина в день. Взрослые люди выделяют в кишечник от 12 до 18 г желчных кислот каждый день, в основном после еды. Размер пула желчных кислот составляет 4–6 г, что означает, что желчные кислоты перерабатываются несколько раз в день. Около 95% желчных кислот реабсорбируются путем активного транспорта в подвздошной кишке и возвращаются обратно в печень для дальнейшей секреции в желчевыводящую систему и желчный пузырь . Эта энтерогепатическая циркуляция желчных кислот обеспечивает низкую скорость синтеза, всего около 0,3 г/день, но при этом большие количества секретируются в кишечник. [5]
Желчные кислоты имеют и другие функции, в том числе выведение холестерина из организма, стимулирование потока желчи для устранения определенных катаболитов (включая билирубин ), эмульгирование жирорастворимых витаминов для обеспечения их абсорбции, а также содействие подвижности и уменьшению бактериальной флоры, обнаруженной в организме. тонкий кишечник и желчевыводящие пути. [5]
Желчные кислоты обладают метаболическим действием в организме, напоминающим действие гормонов , действуя через два специфических рецептора: рецептор фарнезоида X и рецептор желчных кислот, связанный с G-белком / TGR5 . [7] [10] Они менее специфично связываются с некоторыми другими рецепторами и, как сообщается, регулируют активность определенных ферментов [11] и ионных каналов [12] , а также синтез различных веществ, включая эндогенные этаноламиды жирных кислот . [13] [14]
Соли желчных кислот представляют собой большое семейство молекул, состоящее из стероидной структуры с четырьмя кольцами, пяти- или восьмиуглеродной боковой цепью, оканчивающейся карбоновой кислотой, и несколькими гидроксильными группами, число и ориентация которых различны в зависимости от конкретной молекулы. желчные соли. [1] Четыре кольца обозначены A, B, C и D, от самого дальнего до самого близкого к боковой цепи с карбоксильной группой. D-кольцо на один атом меньше трех других. Структура обычно изображается с буквой A слева и буквой D справа. Гидроксильные группы могут находиться в одной из двух конфигураций: либо вверху (или наружу), называемому бета (β; часто условно изображается сплошной линией), либо вниз, называемому альфа (α; отображается пунктирной линией). Все желчные кислоты имеют 3-гидроксильную группу, полученную из исходной молекулы холестерина, в которой 3-гидроксил является бета. [1]
Начальным этапом классического пути синтеза желчных кислот в печени является ферментативное присоединение 7α-гидроксильной группы холестерин-7α-гидроксилазой (CYP7A1) с образованием 7α-гидроксихолестерина . Затем он метаболизируется до 7α-гидрокси-4-холестен-3-она . Синтез желчных кислот состоит из нескольких этапов, требующих всего 14 ферментов. [3] Это приводит к изменению соединения между первыми двумя стероидными кольцами (A и B), что приводит к изгибу молекулы; в этом процессе 3-гидроксил преобразуется в α-ориентацию. Простейшая 24-углеродная желчная кислота имеет две гидроксильные группы в положениях 3α и 7α. Это 3α,7α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота, или, как чаще называют, хенодезоксихолевая кислота . Эта желчная кислота была впервые выделена из домашнего гуся , от которого произошла часть названия «хено» (греч. χήν = гусь). Цифра 5β в названии обозначает ориентацию места соединения колец А и В стероидного ядра (в данном случае они изогнуты). Термин «холан» обозначает особую стероидную структуру, состоящую из 24 атомов углерода, а «24-ная кислота» указывает на то, что карбоновая кислота находится в положении 24 на конце боковой цепи. Хенодезоксихолевая кислота производится многими видами и является прототипом функциональной желчной кислоты. [2] [3]
Альтернативный (кислый) путь синтеза желчных кислот инициируется митохондриальной стерол-27-гидроксилазой ( CYP27A1 ), экспрессируемой в печени, а также в макрофагах и других тканях. CYP27A1 вносит значительный вклад в общий синтез желчных кислот, катализируя окисление боковой цепи стерола, после чего расщепление трехуглеродного звена в пероксисомах приводит к образованию желчной кислоты C24. Второстепенные пути, инициируемые 25-гидроксилазой в печени и 24-гидроксилазой в мозге, также могут способствовать синтезу желчных кислот. 7α-гидроксилаза ( CYP7B1 ) генерирует оксистерины , которые в дальнейшем могут превращаться в печени в CDCA. [2] [3]
Холевая кислота , 3α,7α,12α-тригидрокси-5β-холан-24-овая кислота, наиболее распространенная желчная кислота у людей и многих других видов, была обнаружена до хенодезоксихолевой кислоты. Это тригидрокси-желчная кислота с тремя гидроксильными группами (3α, 7α и 12α). При его синтезе в печени 12α-гидроксилирование осуществляется за счет дополнительного действия CYP8B1 . Как это уже было описано, открытие хенодезоксихолевой кислоты (с двумя гидроксильными группами) сделало эту новую желчную кислоту «дезоксихолевой кислотой», поскольку у нее на одну гидроксильную группу меньше, чем у холевой кислоты. [2] [3]
Дезоксихолевая кислота образуется из холевой кислоты путем 7-дегидроксилирования, в результате чего образуются 2 гидроксильные группы (3α и 12α). Этот процесс с хенодезоксихолевой кислотой приводит к образованию желчной кислоты только с 3α-гидроксильной группой, называемой литохолевой кислотой (лито = камень), которая была впервые идентифицирована в желчном камне теленка. Он плохо растворяется в воде и довольно токсичен для клеток. [2] [3]
Различные семейства позвоночных эволюционировали, чтобы использовать модификации большинства положений стероидного ядра и боковой цепи структуры желчных кислот. Чтобы избежать проблем, связанных с выработкой литохолевой кислоты, большинство видов добавляют к хенодезоксихолевой кислоте третью гидроксильную группу. Последующее удаление 7α-гидроксильной группы кишечными бактериями приведет к образованию менее токсичной, но все еще функциональной дигидрокси желчной кислоты. В ходе эволюции позвоночных был выбран ряд положений для размещения третьей гидроксильной группы. Первоначально положение 16α было предпочтительным, особенно у птиц. Позднее это положение было вытеснено у большого числа видов, выбравших положение 12α. Приматы (включая человека) используют 12α для положения третьей гидроксильной группы, производя холевую кислоту. У мышей и других грызунов в результате 6β-гидроксилирования образуются мурихолевые кислоты (α или β в зависимости от положения 7-гидроксила). У свиней наблюдается 6α-гидроксилирование гиохолевой кислоты (3α,6α,7α-тригидрокси-5β-холаноевой кислоты), а у других видов гидроксильная группа находится в положении 23 боковой цепи.
Описано множество других желчных кислот, часто в небольших количествах, возникающих в результате бактериальных ферментативных или других модификаций. «Изо-» эпимеры имеют 3-гидроксильную группу в β-положении. «Алло-» эпимеры имеют конфигурацию 5α, которая меняет взаимное расположение колец А и В. [1]
Урсодезоксихолевая кислота была впервые выделена из медвежьей желчи , которая веками использовалась в медицинских целях. Его структура напоминает хенодезоксихолевую кислоту, но с 7-гидроксильной группой в β-положении. [1]
Обетихолевая кислота , 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, представляет собой полусинтетическую желчную кислоту с большей активностью в качестве агониста FXR, которая была разработана в качестве фармацевтического средства при некоторых заболеваниях печени. [15]
Желчные кислоты также действуют как стероидные гормоны, секретируемые печенью, всасываемые из кишечника и оказывающие различное прямое метаболическое действие в организме через ядерный рецептор фарнезоидного X-рецептора (FXR), также известный под своим генным названием NR1H4 . [16] [17] [18] Другим рецептором желчных кислот является рецептор клеточной мембраны, известный как рецептор желчных кислот, связанный с G-белком, или TGR5 . Многие из их функций в качестве сигнальных молекул в печени и кишечнике осуществляются путем активации FXR, тогда как TGR5 может участвовать в метаболических, эндокринных и неврологических функциях. [7] [19]
Являясь поверхностно-активными веществами или детергентами , желчные кислоты потенциально токсичны для клеток, поэтому их концентрации строго регулируются. Активация FXR в печени ингибирует синтез желчных кислот и является одним из механизмов контроля по принципу обратной связи, когда уровни желчных кислот слишком высоки. Во-вторых, активация FXR желчными кислотами во время всасывания в кишечнике увеличивает транскрипцию и синтез FGF19 , что затем ингибирует синтез желчных кислот в печени. [20]
Новые данные связывают активацию FXR с изменениями метаболизма триглицеридов , метаболизма глюкозы и роста печени. [7] [21] [19]
Желчные кислоты связываются с некоторыми другими белками, помимо их гормональных рецепторов (FXR и TGR5) и их переносчиков. Среди этих белков-мишеней фермент N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическая фосфолипаза D (NAPE-PLD) генерирует биоактивные липидные амиды (например, эндогенный каннабиноид анандамид ), которые играют важную роль в нескольких физиологических путях, включая реакции на стресс и боль, аппетит и продолжительность жизни. NAPE-PLD организует прямые перекрестные помехи между сигналами липидамидов и физиологией желчных кислот. [13] [14]
Поскольку желчные кислоты производятся из эндогенного холестерина, нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот приводит к снижению уровня холестерина. Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая реабсорбцию. При этом больше эндогенного холестерина направляется на выработку желчных кислот, тем самым снижая уровень холестерина. Секвестрированные желчные кислоты затем выводятся с калом. [22]
Тесты на желчные кислоты полезны как в медицине, так и в ветеринарии, поскольку они помогают в диагностике ряда заболеваний, включая типы холестаза , такие как внутрипеченочный холестаз беременных , портосистемный шунт и микрососудистая дисплазия печени у собак. [23] Структурные или функциональные нарушения желчевыводящей системы приводят к увеличению билирубина ( желтуха ) и желчных кислот в крови. Желчные кислоты связаны с зудом ( зудом ), который часто встречается при холестатических состояниях, таких как первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит или внутрипеченочный холестаз беременных . [24] Лечение урсодезоксихолевой кислотой уже много лет применяется при этих холестатических расстройствах. [25] [26]
Взаимосвязь желчных кислот с насыщением холестерина в желчи и осаждением холестерина с образованием камней в желчном пузыре широко изучена. Желчные камни могут возникнуть в результате повышенного насыщения холестерином или билирубином или застоя желчи. Более низкие концентрации желчных кислот или фосфолипидов в желчи снижают растворимость холестерина и приводят к образованию микрокристаллов. Для растворения холестериновых желчных камней применялась пероральная терапия хенодезоксихолевой кислотой и/или урсодезоксихолевой кислотой. [27] [28] [29] Камни могут рецидивировать после прекращения лечения. Терапия желчными кислотами может быть полезной для предотвращения образования камней в определенных обстоятельствах, например, после бариатрической операции . [30]
Избыточная концентрация желчных кислот в толстой кишке является причиной хронической диареи . Обычно его обнаруживают, когда подвздошная кишка аномальна или удалена хирургическим путем, как при болезни Крона , или вызывает состояние, напоминающее синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д). Это состояние диареи желчных кислот/ мальабсорбции желчных кислот можно диагностировать с помощью теста SeHCAT и лечить с помощью секвестрантов желчных кислот . [31]
Желчные кислоты могут иметь определенное значение в развитии колоректального рака . [32] Уровень дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивается в содержимом толстой кишки человека в ответ на диету с высоким содержанием жиров. [33] В популяциях с высокой заболеваемостью колоректальным раком концентрации желчных кислот в фекалиях выше, [34] [35] и эта связь предполагает, что повышенное воздействие желчных кислот на толстую кишку может играть роль в развитии рака. В одном конкретном сравнении концентрация DCA в фекалиях у коренных африканцев Южной Африки (которые придерживаются диеты с низким содержанием жиров) по сравнению с афроамериканцами (которые придерживаются диеты с более высоким содержанием жиров) составляла 7,30 против 37,51 нмоль/г стула во влажном состоянии. [36] У коренных африканцев в Южной Африке низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки - менее 1:100 000, [37] по сравнению с высоким уровнем заболеваемости среди афроамериканцев мужского пола - 72:100 000. [38]
Экспериментальные исследования также предполагают механизмы действия желчных кислот при раке толстой кишки. Воздействие на клетки толстой кишки высоких концентраций DCA увеличивает образование активных форм кислорода , вызывая окислительный стресс, а также увеличивает повреждение ДНК. [39] У мышей, получавших диету с добавлением DCA, имитирующую уровни DCA в толстой кишке у людей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров, развилась неоплазия толстой кишки , включая аденомы и аденокарциномы ( рак ), в отличие от мышей, получавших контрольную диету, производящую одну десятую от уровня DCA в толстой кишке, у которых нет неоплазии толстой кишки. [40] [41]
Влияние урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на изменение риска колоректального рака изучалось в нескольких исследованиях, особенно при первичном склерозирующем холангите и воспалительном заболевании кишечника , с различными результатами, частично связанными с дозировкой. [42] [43] В крупном исследовании генетическая вариация ключевого фермента синтеза желчных кислот, CYP7A1 , повлияла на эффективность УДХК в профилактике колоректальной аденомы. [44]
Желчные кислоты можно использовать в подкожных инъекциях для удаления нежелательного жира (см. Мезотерапия ). Дезоксихолевая кислота в качестве инъекционного препарата получила одобрение FDA для растворения подбородочного жира. [45] Испытания III фазы показали значительный ответ, хотя у многих субъектов наблюдались легкие побочные реакции в виде синяков, отеков, боли, онемения, эритемы и уплотнения вокруг обработанной области. [46] [47]
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )