stringtranslate.com

Висцеральный лейшманиоз

Висцеральный лейшманиоз ( ВЛ ), также известный как кала-азар ( хинди : kālā āzār , «черная болезнь») [2] или « черная лихорадка », является наиболее тяжелой формой лейшманиоза и без надлежащей диагностики и лечения связан с высокая летальность. [3] Лейшманиоз — заболевание , вызываемое простейшими паразитами рода Leishmania .

Паразит мигрирует во внутренние органы, такие как печень , селезенка (отсюда « висцеральный ») и костный мозг , и, если его не лечить, почти всегда приводит к смерти хозяина. Признаки и симптомы включают лихорадку , потерю веса , утомляемость , анемию и значительный отек печени и селезенки . Особую озабоченность, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вызывает возникающая проблема сочетанной инфекции ВИЧ /ВЛ. [4]

ВЛ является вторым по величине паразитом-убийцей в мире (после малярии ), вызывая, по оценкам, от 20 000 до 30 000 смертей каждый год во всем мире. [5] [6]

Упендранат Брахмачари синтезировал мочевинустибамин (карбостибамид) в 1922 году и определил, что он является эффективной заменой других сурьмясодержащих соединений при лечении ВЛ, вызванной Leishmania donovani . [7]

Признаки и симптомы

Когда у людей развивается висцеральный лейшманиоз, наиболее типичными симптомами являются лихорадка и увеличение селезенки , иногда также наблюдается увеличение печени . Почернение кожи, давшее этой болезни общее название в Индии, не проявляется у большинства штаммов болезни, а другие симптомы очень легко принять за симптомы малярии . Ошибочный диагноз опасен, так как без надлежащего лечения смертность от кала-азара близка к 100%. Однако L. donovani сама по себе обычно не является непосредственной причиной смерти людей с кала-азаром. Пневмония , туберкулез и дизентерия повсеместно распространены в иммунодепрессивных регионах, где процветает лейшманиоз, и, как и в случае со СПИДом , именно эти оппортунистические инфекции с большей вероятностью убивают, вспыхивая у хозяина, чья иммунная система ослаблена L. .донованная инфекция. Течение заболевания чрезвычайно вариабельно и занимает от одной до двадцати недель, но типичная продолжительность суданского штамма болезни уже – от двенадцати до шестнадцати недель. [ нужна цитата ]

Даже выздоровев, кала-азар не всегда оставляет своих хозяев незамеченными. Через некоторое время после успешного лечения — обычно через несколько месяцев при африканском калаазаре или до нескольких лет при индийском штамме — может развиться вторичная форма заболевания, называемая посткалаазарным кожным лейшманиозом, или ПКДЛ. Это состояние сначала проявляется в виде небольших коревых поражений кожи на лице, которые постепенно увеличиваются в размерах и распространяются по всему телу. Со временем поражения могут сливаться, образуя обезображивающие, опухшие структуры, напоминающие проказу , и иногда вызывающие слепоту, если они распространяются на глаза. (Это заболевание отличается от кожного лейшманиоза , более легкого заболевания, вызываемого другим простейшим из рода Leishmania , которое также вызывает поражения кожи.) [8]

Причина

Известно, что два вида Leishmania вызывают висцеральную форму заболевания. Вид, обычно встречающийся в Восточной Африке и на Индийском субконтиненте, — это L. donovani , а вид, встречающийся в Европе, Северной Африке и Латинской Америке, — это L. infantum , также известный как L. chagasi . [9]

Насекомыми - переносчиками являются виды москитов рода Phlebotomus в Старом Свете и Lutzomyia в Новом Свете. Москиты — это крошечные мухи длиной 3–6 мм и диаметром 1,5–3 мм, которые встречаются в тропических или умеренных регионах по всему миру. Вид москитов Lutzomyia longipalpis является основным переносчиком этого заболевания. [10] Личинки растут в теплых и влажных органических веществах (например, в старых деревьях, стенах домов или отходах), что затрудняет их искоренение. [ нужна цитата ]

В образцах висцерального лейшманиоза/кала-азара из Индии было выявлено не только присутствие первичного возбудителя простейшего паразита, т.е. Leishmania donovani (LD), но также коинфекция другим представителем простейших, называемым Leptomonas seymouri (LS). Последний паразит (LS) дополнительно содержал РНК-вирус, известный как Leptomonas seymouri narna-подобный вирус 1 (Lepsey NLV1). Таким образом, оказывается, что подавляющее большинство пациентов с калаазаром на Индийском субконтиненте подвергаются воздействию РНК-вируса при LS, паразита, коинфицирующего с LD, то есть феномена «тройного патогена LD-LS-Lepsey NLV1». [11] [12]

Жизненный цикл

Жизненный цикл лейшмании завершается у двух хозяев: человека и москитов. Взрослая самка москита — кровосос, обычно питающаяся ночью спящей добычей. При укусе мухой особи, зараженной лейшманией , возбудитель попадает в организм вместе с кровью жертвы. Простейшие имеют меньшую из двух форм, называемую амастиготой , круглую , неподвижную и диаметром всего 3–7 микрометров. Внутри желудка москита амастиготы быстро трансформируются в удлиненные и подвижные формы, называемые промастиготами . Промастигота имеет веретенообразную форму, в три раза больше амастиготы и имеет один жгутик , обеспечивающий подвижность. Промастиготы живут внеклеточно в пищеварительном тракте, размножаются бесполым путем, а затем мигрируют в проксимальный конец кишечника, где они готовы к регургитационной передаче. При укусе мухи промастиготы высвобождаются из хоботка и внедряются локально в место укуса. [13] [14]

Попав внутрь человека-хозяина, промастиготы проникают в макрофаги . Внутри клеток они снова трансформируются в более мелкую форму амастиготы. Амастиготы реплицируются в самой враждебной части макрофагальной клетки, внутри фаголизосомы , нормальную защитную реакцию которой они способны предотвратить. После многократного размножения они разрушают клетку-хозяина под действием огромного давления массы, но недавно появились предположения, что они способны покидать клетку, вызывая реакцию экзоцитоза макрофагов. [15] Дочерние клетки простейших затем мигрируют в свежие клетки или через кровоток в поисках новых хозяев. Таким образом, инфекция прогрессирует и распространяется на систему мононуклеарных фагоцитов хозяина , особенно на селезенку и печень. Свободные амастиготы в периферических тканях затем поглощаются москитами для начала следующего цикла. [16] [17] [18] [19]

Регуляторные Т- и В-клетки

Клеточно-опосредованный иммунитет (CMI), который убивает Leishmania, также вызывает воспаление. Если воспаление чрезмерное, оно может привести к повреждению тканей. Роль регуляторных Т- и регуляторных В-клеток заключается в подавлении CMI в достаточной степени, чтобы предотвратить повреждение тканей. [20] [21] Однако чрезмерная регуляторная реакция может предотвратить клиренс Leishmania и объяснить анергию ВЛ, плохой ответ на медикаментозное лечение, развитие PKDL и рецидивы. Роль регуляторных клеток в ВЛ уже давно подозревалась. [22] В ВЛ вовлечены различные регуляторные Т- и В-клетки, включая Т-хелперные клетки типа 1, которые секретируют IL-10 в дополнение к IFN-γ, природному Т-регу, Tr1, CD8+ Т-регу и B-регу. Все эти лимфоциты действуют, по крайней мере частично, секретируя IL-10 и другие супрессивные цитокины. [ нужна цитата ]

CD4+ T-reg с повышенной частотой присутствуют в костном мозге пациентов с ВЛ, являются одним из источников IL-10 и пролиферируют в ответ на антиген Leishmania . [23] Уровни мРНК FoxP3 также повышались в пораженной ткани у пациентов с PKDL. [24] Однако T-рег. не повышаются в клетках селезенки у пациентов с ВЛ, а истощение Т-рег. не увеличивает секрецию IFN-γ, специфичную для антигена Leishmania. [25] Самые высокие уровни мРНК IL-10 в клетках селезенки наблюдаются в CD8+ и других не -FoxP3+ Т-клетки. [26] CD8+ Т-клетки лейкоцитов пациентов с ВЛ имеют повышенные уровни IL-10. [27] Среди лимфоцитов PBMC пациентов с PKDL наблюдается 9,6-кратное увеличение количества IL-10, экспрессирующих CD8+ T-клетки. [24] В одном исследовании клонов Т-клеток от пациентов с ВЛ клоны, выделенные из РВМС ВЛ, на 100% содержали CD8+. [28] При смешивании с собственными РВМС через один или три года после успешного лечения CD8+ Т-клетки уменьшали специфическую пролиферацию антигена Leishmania и секрецию IFN-γ и увеличивали секрецию IL-10. Истощение CD8+ Т-клеток из VL PBMC останавливало эндогенную секрецию IL-10, но увеличивало секрецию IL-10, специфичную для антигена Leishmania , что позволяет предположить, что CD8+ регуляторные Т-клетки ответственны за эндогенную секрецию IL-10. [29] Клоны CD4+ можно было выделить из VL PBMC только после истощения CD8+ Т-клеток. Клоны CD4+ мало влияли на секрецию IL-10, но снижали секрецию IFN-γ при смешивании с собственными РВМС, собранными после успешного лечения. [ нужна цитата ]

Известно, что регуляторные В-клетки способствуют развитию регуляторных Т-клеток и подавляют развитие Т-хелперных клеток 1 типа, продуцируя IL-10 и другие цитокины, подавляющие регуляцию. [21] Уровни IL-10 повышены в B-клетках из VL PBMC. [27] Исследование собак с естественно приобретенной ВЛ показало, что процент регуляторных В-клеток увеличивается в три раза во время ВЛ. [30] Истощение В-клеток увеличивает пролиферацию CD4+ Т-клеток и секрецию IFN-γ, но снижает секрецию IL-10. Блокирование IL-10 или рецепторов запрограммированной гибели клеток на В-клетках увеличивало пролиферацию Т-клеток, специфичную для антигена Leishmania , и секрецию IFN-γ. Совместное культивирование Т-клеток с В-клетками снижало процент пролиферации CD4+ Т-клеток и секрецию IFN-γ в четыре раза. [ нужна цитата ]

Диагностика

Золотым стандартом диагностики является визуализация амастигот в аспирате селезенки или аспирате костного мозга . [31] Это технически сложная процедура, которая часто недоступна в регионах мира, где висцеральный лейшманиоз является эндемичным. [ нужна цитата ]

Серологическое тестирование гораздо чаще используется в районах, где лейшманиоз является эндемичным. В Кокрейновском обзоре 2014 года оценивались различные экспресс-диагностические тесты. Один из них ( иммунохроматографический тест rK39 ) дал правильные положительные результаты у 92% людей с висцеральным лейшманиозом и правильные отрицательные результаты у 92% людей, не болевших этим заболеванием. Второй экспресс-тест (так называемый тест латексной агглютинации ) дал правильные положительные результаты у 64% людей с этим заболеванием и правильные отрицательные результаты у 93% людей без заболевания. Другие типы тестов не были изучены достаточно тщательно, чтобы установить их эффективность. [32]

Тест с щупом K39 прост в проведении, и деревенских медицинских работников можно легко обучить его использованию. Комплект можно хранить при температуре окружающей среды, и не требуется переносить дополнительное оборудование в отдаленные районы. Тест на антилейшманиозный антиген DAT , стандартный в MSF , гораздо более громоздок в использовании и, по-видимому, не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с тестом K39. [33]

Существует ряд проблем с серологическим тестированием: в высокоэндемичных районах не у всех, кто заразится, действительно разовьется клиническое заболевание или потребуется лечение. Действительно, до 32% здорового населения могут иметь положительный результат теста, но не нуждаться в лечении. [34] [35] И наоборот, поскольку серологические тесты направлены на иммунный ответ, а не на сам организм, тест не становится отрицательным после излечения пациента, его нельзя использовать в качестве проверки на излечение или для проверки на повторное выздоровление. - инфекция или рецидив. [36] Аналогичным образом, у пациентов с аномальной иммунной системой (например, ВИЧ-инфекцией) тесты будут ложноотрицательными. [37]

Другие разрабатываемые тесты включают обнаружение эритросалициловой кислоты. [36]

Профилактика

По состоянию на 2018 год вакцин или профилактических препаратов от висцерального лейшманиоза не существует, но вакцины находятся в разработке. [38] [39] Самый эффективный метод предотвращения заражения — защита от укусов москитов. Чтобы снизить риск быть укушенным, предлагаются следующие меры предосторожности :

1. Избегайте активного отдыха, особенно от заката до рассвета, когда москитные мухи обычно наиболее активны.

2. Находясь на открытом воздухе (или в незащищенных помещениях), сведите к минимуму количество открытых (непокрытых) участков кожи настолько, насколько это допустимо в данном климате. Носите рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и носки; и заправь рубашку в штаны.

3. Нанесите средство от насекомых на открытые участки кожи, а также под концы рукавов и штанин. Следуйте инструкциям на этикетке репеллента. Наиболее эффективными репеллентами обычно являются те, которые содержат химическое вещество ДЭТА (N,N-диэтилметатолуамид).

1. Оставайтесь в хорошо экранированных или кондиционированных помещениях.

2. Имейте в виду, что москиты намного меньше комаров и поэтому могут проникать через отверстия меньшего размера.

3. Опрыскайте жилые/спальные помещения инсектицидом для уничтожения насекомых.

4. Если вы спите не в хорошо экранированном или кондиционированном помещении, используйте прикроватную сетку и засуньте ее под матрас. Если возможно, используйте надкроватную сетку, пропитанную или опрысканную инсектицидом, содержащим пиретроид. Такую же обработку можно применить к ширмам, шторам, простыням и одежде (после пяти стирок одежду следует сдавать в повторную обработку)» [38] .

Лечение

Как и в случае со многими заболеваниями в развивающихся странах (включая трипаносомоз и малярию ), эффективной и доступной химиотерапии катастрофически не хватает, а паразиты или насекомые-переносчики становятся все более устойчивыми к существующим противопаразитарным препаратам. Возможно, из-за отсутствия финансовой отдачи новые лекарства появляются медленно, и большая часть фундаментальных исследований потенциальных целей лекарств проводится в университетах и ​​финансируется благотворительными организациями. Партнерство по разработке продуктов, инициатива «Лекарства для забытых болезней» работает над разработкой новых методов лечения (комбинированных методов лечения и новых химических веществ) висцерального лейшманиоза. [40]

Традиционное лечение проводится препаратами пятивалентной сурьмы, такими как стибоглюконат натрия и сурьма меглумина . В настоящее время резистентность широко распространена в Индии, и было показано, что уровень резистентности достигает 60% в некоторых частях Бихара, Индия. [41] [42]

В настоящее время препаратом выбора при висцеральном лейшманиозе, приобретенном в Индии, является амфотерицин B [43] в его различных липосомальных препаратах. [44] [45] В Восточной Африке ВОЗ рекомендует лечение SSG&PM (стибоглюконат натрия и паромомицин), разработанное инициативой «Лекарства от забытых заболеваний» (DNDi) в 2010 году. [46]

Милтефозин является первым пероральным препаратом для лечения этого заболевания. Показатель излечения милтефозина в клинических исследованиях фазы III составляет 95%; Исследования в Эфиопии показывают, что это также эффективно и в Африке. У людей с подавленным иммунитетом к ВИЧ, коинфицированных лейшманиозом, было показано, что даже в резистентных случаях 2/3 людей ответили на это новое лечение. Милтефозин получил одобрение регулирующих органов Индии в 2002 г., Германии в 2004 г. и США в 2014 г. [47] В настоящее время он зарегистрирован во многих странах. [ нужен пример ]

Препарат обычно переносится лучше, чем другие препараты. Основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства в первый или второй день лечения (курс лечения 28 дней), не влияющие на эффективность. Поскольку он доступен в виде пероральной формы, можно избежать расходов и неудобств, связанных с госпитализацией, а также становится возможным амбулаторное распространение препарата, что делает милтефозин препаратом выбора. Однако есть некоторые важные недостатки: 1) имеются данные о снижении эффективности после десяти лет применения [48] 2) он тератогенен и не может использоваться у женщин детородного возраста без антиконцепции во время и в течение 4 месяцев после лечения. [ нужна цитата ]

Неполное лечение считается основной причиной смерти от висцерального лейшманиоза. [3]

Некоммерческий институт OneWorld Health принял антибиотик широкого спектра действия паромомицин для лечения ВЛ; его антилейшманиальные свойства были впервые выявлены в 1980-х годах. Лечение паромомицином стоит около 15 долларов США. Впервые препарат был обнаружен в 1960-х годах. [49] Правительство Индии одобрило продажу и использование паромомицина в августе 2006 года. [50]

Прогноз

Защитный иммунитет

Иммунитет к Leishmania определяется взаимодействием лейкоцитов , цитокинов , иммунных комплексов , а также генетических факторов и факторов окружающей среды. [51] Защитный иммунитет развивается либо после успешного лечения ВЛ (излечение), либо после бессимптомных инфекций, которые разрешаются без развития ВЛ (бессимптомное течение). [52] [53] Оба типа иммунитета характеризуются клеточно-опосредованным иммунитетом (CMI), включая положительные кожные пробы , пролиферацию и интерлейкин 2 (IL-2), интерферон гамма (IFN-γ) и интерлейкин 12 (IL). -12) секреция мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС) в ответ на антигены Leishmania . [54] [55] [56] [57] [58] Т-клетки, выделенные как из излеченных, так и из бессимптомных РВМС, активируют аутологичные макрофаги для уничтожения внутриклеточных амастигот. [59] IFN-γ активирует макрофаги, убивая внутриклеточных паразитов, поэтому его роль в ВЛ широко изучена, а продукция IFN-γ часто используется в качестве маркера защитного иммунитета. Излеченные РВМС обычно секретируют меньше IFN-γ и больше интерлейкина 10 (IL-10) в ответ на антигены Leishmania , чем бессимптомные РВМС. [28] IL-12 играет важную роль в развитии и поддержании ответов Т-хелперных клеток 1 типа и защитного иммунитета, поэтому его роль при ВЛ также изучалась. Добавление IL-12 к некоторым VL PBMC увеличивает пролиферацию и секрецию IFN-γ в ответ на антигены Leishmania , а анти-IL-12 ингибирует пролиферацию и секрецию IFN-γ некоторыми вылеченными PBMC. [58] [60] [61] [62] Другие цитокины также играют важную роль в иммунитете к Leishmania , но их роль недостаточно изучена. [ нужна цитата ]

Стимуляция антигеном Leishmania РВМС у вылеченных пациентов демонстрирует смешанный ответ Т-хелперов и регуляторных Т-клеток . [63] И CD4+ , и CD8+ Т-клетки способствуют выработке IFN-γ. [26] [64] Исследования клонов Т-клеток, специфичных к антигену Leishmania , из РВМС вылеченных пациентов подтверждают, что у вылеченных пациентов наблюдается смешанный ответ Т-клеток, который включает как CD4+ хелперные Т-клетки, так и CD4+ и CD8+ регуляторные Т-клетки. [29] [65] [66] Два исследования бессимптомных клонов Т-клеток показывают, что большинство из них имеют профили типа 1 и секретируют больше IFN-γ, чем клоны Т-клеток у вылеченных пациентов. Ни одно исследование не выявило присутствия типа 2 или регуляторных Т-клеток. [28] [66] Некоторые клоны секретировали растворимые факторы, которые вызывали гибель регуляторных Т-клеток CD8+, но не Т-клеток CD4+ у пациентов с ВЛ, что может объяснить сильный защитный иммунитет у бессимптомных пациентов. [61]

Незащитный иммунитет

Пациенты с ВЛ не могут избавиться от инфекции, поскольку у них отсутствует CMI. Эта анергия может ограничиваться антигенами Leishmania или распространяться на митогены и другие антигены по мере прогрессирования заболевания. [67] Помимо отрицательных результатов кожной пробы, РВМС пациентов с ВЛ не пролиферируют и не секретируют IL-2 или IFN-γ в ответ на антигены Leishmania . [54] [55] [68] Т-клетки памяти могут быть истощены в РВМС пациентов с ВЛ. [69] [70] Поскольку известно, что IL-10 подавляет врожденный и приобретенный иммунитет и предотвращает активацию IFN-γ макрофагов, его роль при ВЛ широко изучается, а повышенное производство IL-10 часто используется в качестве маркера неинфекционных заболеваний. защитный иммунитет при ВЛ. Повышенные уровни IL-10 в плазме, инфицированных тканях и РВМС пациентов с ВЛ сопровождают анергию ВЛ. [28] [69] [71] [72] [73] [74] У пациентов с PKDL также наблюдаются повышенные уровни IL-10. [24] Пациенты с ВЛ с самыми высокими уровнями IL-10 с большей вероятностью не реагируют на лечение и прогрессируют до PKDL. [23] [75] Секреция IL-10 РВМС без добавления антигена Leishmania (эндогенная) обратно коррелирует с антигенспецифической секрецией IFN-γ, но секреция антигенспецифического IL-10 Leishmania и IFN-γ не коррелируют, что позволяет предположить, что эндогенная секреция имеет большее значение при патологии. [29] Добавление анти-IL-10 увеличивает пролиферацию и секрецию IFN-γ РВМС у некоторых пациентов. [57] [61] Было показано, что CD4+ и CD8+ Т-клетки способствуют секреции IL-10 VL PBMC. [27] [64] Также было показано, что высокий уровень иммунных комплексов, характерный для ВЛ, повышает уровень IL-10. [76]

Эпидемиология

В 2015 году более 90% глобального бремени висцерального лейшманиоза (ВЛ) пришлось на семь стран: Бразилию, Эфиопию, Индию, Кению, Сомали, Южный Судан и Судан. [3] В Индии более 70% случаев ВЛ зарегистрировано в штате Бихар. [3] Северный Бихар , Индия (включая Арарию , Пурнею и Кишангандж ) является эндемичной зоной этого заболевания. Заболевание эндемично более чем в 60 странах. В Иране сюда входят Ардебиль, Фарс и Северный Хорасан. [ нужна цитата ]

Однако, хотя географический диапазон заболевания широк, он не является непрерывным. Заболевание концентрируется в районах засухи, голода и высокой плотности населения. В Африке это означает появление множества инфекционных центров, в основном в Южном Судане, Судане , Эфиопии, Кении и Сомали . Условия жизни здесь мало изменились за последнее столетие, и люди обычно не очень мобильны. Некоторые части Южного Судана, в частности регион Верхнего Нила , почти полностью отрезаны от остальной части страны, и большинство людей, как правило, остаются в местах своего рождения, хотя из-за гражданской войны произошли огромные перемещения населения, что привело к тяжелые эпидемии. [77]

История

Кала-азар впервые привлек внимание западных врачей в 1824 году в Джессоре , британский штат (ныне Бангладеш ), где первоначально считалось, что это форма малярии . Ассам дал кала-азару одно из его распространенных названий — Ассамская лихорадка . [78] Другое распространенное имя, кала-азар ( хиндустани : काला आज़ार ( деванагари ) کالا آزار ( насталик ) кала азар ), происходит от слова кала , что означает черный на санскрите , а также в языках, произошедших от него, включая ассамский , [79] Хинди и урду ; [80] слово «азар» на персидском и хиндустани означает лихорадку ; [79] [81] В качестве такового заболевание названо из-за потемнения кожи на конечностях и животе, что является симптомом индийской формы заболевания. Возбудитель заболевания также был впервые выделен в Индии шотландским врачом Уильямом Лейшманом (который наблюдал паразита в мазках селезенки солдата, умершего от болезни в Думдуме, Калькутта, Индия [82] — отсюда и название лихорадка думдум ) и ирландцами. врач Чарльз Донован , работающие независимо друг от друга. Поскольку они опубликовали свое открытие почти одновременно, вид был назван в честь них обоих — Leishmania donovani . [ нужна цитата ]

Чудо мочевины-стибамина, нарисованное самим Упендранатхом Брахмачари . Уровень смертности в Ассаме резко снизился с почти 6300 до 750 за десять лет.

Сегодня название кала-азар используется как синоним научного названия висцеральный лейшманиоз для наиболее острой формы заболевания, вызываемого L. donovani . Болезнь является эндемической в ​​Западной Бенгалии , где она была впервые обнаружена, но наиболее смертоносна она наблюдается в Северной и Восточной Африке. Его также можно встретить по всему арабскому миру и южной Европе (где возбудителем является L. infantum ), а несколько иной штамм возбудителя, L. chagasi , ответственен за лейшманиоз в новом мире. Резервуарными хозяевами L. infantum (chagasi) служат несколько видов собак . [ нужна цитата ]

Однако современная жизнь дает о себе знать даже здесь – не как «прогресс», а в форме множества мелких войн постколониальной эпохи Африки. В Судане , где гражданская война продолжается с 1983 года, насилие было сосредоточено на более населенном юге, и Кала-Азар тоже был сосредоточен там. Но войны изгнали постоянный поток беженцев из региона, и они переместились либо через южную границу, либо в более отдаленную западную часть страны, называемую Верхним Нилом, где ни война, ни болезнь, сопровождавшая ее, еще не проник. [77]

Эти беженцы, двигаясь со скоростью ноги, несли с собой болезнь, и когда она прибыла, она поразила Верхний Нил с силой, сравнимой с оспой, поразившей американских индейцев . Изолированные жители Верхнего Нила не имели доступа к медицине или образованию о новой болезни среди них. Хуже того, их иммунная система была беззащитна перед этим новым патогеном, чуждым для них, хотя он пришел только из другой части их собственной страны. В одной деревне, находящейся в центре эпидемии, Дуар , осталось четверо выживших из тысячи населения, а с конца 1980-х до середины 1990-х годов только в этом регионе от болезни умерло в общей сложности 100 000 человек. По словам Джилл Симэн , врача, который руководил оказанием помощи в Верхнем Ниле для французской организации «Врачи без границ» , «Где еще в мире могло бы 50% населения умереть так, чтобы никто об этом не узнал?» [83] Из-за гражданской войны в Южном Судане кала-азар быстро распространился среди населения. [84]

Упендранатх Брахмачари

Индийский практикующий врач Упендра Натх Брахмачари был номинирован на Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1929 году за открытие уреастибамина ( соединения сурьмы для лечения кала-азара) и нового заболевания — посткала-азарного кожного лейшманиоза. [85] Лекарством Брахмачари от висцерального лейшманиоза была мочевинная соль парааминофенилстибновой кислоты, которую он назвал мочевиной стибамин. [86]

В девятнадцатом веке кала-азар был обнаружен возле движущихся водоемов в Юго-Восточной Азии. [87] Доктору Джин Доу и доктору Уильяму МакКлюру приписывают открытие лекарства от этой болезни в Китае. Не получив должного признания за свой вклад, Доу была одной из первых, кто изолировал микроорганизм в Китае и провел клинические исследования его происхождения. [88] Эта работа продолжалась под руководством Эрнеста Струзерса и Лайонела Нэпьера в Школе тропической медицины в Калькутте и обнаружила, что кала-азар передается москитами. [89] [90]

31 октября 2023 года Бангладеш была объявлена ​​первой страной, полностью искоренившей эту болезнь. [91]

Исследовать

Комбинированная лекарственная терапия в настоящее время находится на стадии изучения, в частности, в рамках инициативы «Лекарства для забытых заболеваний» (DNDi). Комбинированная терапия позволяет использовать существующие препараты в комбинации, каждый в меньших дозах, что помогает снизить частоту тяжелых побочных эффектов и токсичности лекарств, а также риск развития резистентности к лекарствам; Было доказано, что они являются экономически эффективными стратегиями. [92] Сравнительное моделирование гомологии фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT; EC 2.4.2.8) у L. donovani позволяет предположить, что среди всех проверенных с помощью вычислений соединений пентамидин , 1,3-динитроадамантан , ацикловир и аналоги ацикловира имел более высокую аффинность связывания, чем реальный субстрат (гуанозинмонофосфат). [93]

DNDi имеет ряд соединений, находящихся на доклинической стадии и первой фазе разработки [94] , но в ближайшие 5 лет не ожидается появления новых лекарств. [95] В то же время разрабатываются новые комбинированные методы лечения, а также улучшения существующих целевых показателей лекарств. Было показано, что однократное введение липосомального амфотерицина B является эффективным, и в настоящее время разрабатываются пероральные формы, чтобы расширить доступ и облегчить распространение эффективного препарата на местах. [96] [97] [98]

В исследовании 2018 года были опубликованы подробности о новом потенциальном доклиническом препарате-кандидате для лечения висцерального лейшманиоза с помощью химического ряда противолейшманиозных препаратов на основе пиразолопиримидинового каркаса. [99]

Не существует хорошей кандидатной вакцины, предотвращающей кала-азар. В статье 2019 года описана разработка иммунологического адъюванта , который сделает вакцину от ВЛ более эффективной. [100]

Рекомендации

  1. ^ Джеймс, Уильям Д., Бергер, Тимоти Г. и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. п. 426. ИСБН 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ "ВОЗ | Висцеральный лейшманиоз" . www.who.int . Архивировано из оригинала 15 июля 2013 года . Проверено 5 октября 2015 г.
  3. ^ abcd Дас А., Картик М., Двиведи С., Банерджи I, Махапатра Т., Шрикантиах С., Чаудхури I (01.11.2016). «Эпидемиологические корреляты смертности среди симптоматических случаев висцерального лейшманиоза: результаты оценки ситуации в высокоэндемичных очагах в Индии». PLOS Забытые тропические болезни . 10 (11): е0005150. дои : 10.1371/journal.pntd.0005150 . ISSN  1935-2735. ПМК 5117587 . ПМИД  27870870. 
  4. ^ «Коинфекция лейшманиоза и ВИЧ». ВОЗ . Архивировано из оригинала 19 февраля 2007 года.
  5. ^ «Лейшманиоз». Информационный бюллетень ВОЗ №375 . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 23 сентября 2014 г.
  6. ^ Деже П. (2001). «Увеличение факторов риска лейшманиоза во всем мире». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 95 (3): 239–43. дои : 10.1016/S0035-9203(01)90223-8 . ПМИД  11490989.
  7. ↑ Хазра К. (7 июля 2023 г.). «Упендранатх Брахмачари - забытый бенгальский ученый, стоящий за лечением кала-азара, получил 2 нобелевских премии». theprint.in . Проверено 8 июля 2023 г.
  8. ^ Бурза С., Крофт С.Л., Боэлерт М. (15 сентября 2018 г.). «Лейшманиоз». Ланцет . 392 (10151): 951–970. дои : 10.1016/S0140-6736(18)31204-2. ISSN  0140-6736. PMID  30126638. S2CID  208790410.
  9. ^ Шаппюи Ф. и др. (2007). «Висцеральный лейшманиоз: каковы потребности в диагностике, лечении и контроле?» (PDF) . Обзоры природы Микробиология . 5 (11): 873–82. дои : 10.1038/nrmicro1748 . PMID  17938629. S2CID  6963295.
  10. ^ Александр, Брюс; Лопес де Карвалью, Рената; МакКаллум, Хэмиш; Перейра, Маркос Орасио (декабрь 2002 г.). «Роль домашней курицы (Gallus Gallus) в эпидемиологии городского висцерального лейшманиоза в Бразилии». Новые инфекционные заболевания . 8 (12): 1480–1485. дои : 10.3201/eid0812.010485. ПМЦ 2738513. ПМИД 12498667.
  11. ^ Сукла С., Рой, Шьямал, Сундар, Шьям, Бисвас, Субхаджит (2017). « Вирус 1, подобный Leptomonas seymouri narna, а не вирусы лейшманиоза, обнаруженные в образцах кала-азара из Индии». Архив вирусологии . 162 (12): 3827–35. doi : 10.1007/s00705-017-3559-y. PMID  28939968. S2CID  31450182.
  12. ^ Сукла С., Натх, Химадри, Камран, Мохд., Эджази, Сарфараз Ахмад, Али, Нахид, Дас, Прадип, Равичандиран, В., Рой, Шьямал, Бисвас, Субхаджит (2022). «Обнаружение вируса, подобного Leptomonas seymouri narna, в образцах сыворотки больных висцеральным лейшманиозом и его возможная роль в патогенезе заболевания». Научные отчеты . 12 (1): 14436. Бибкод : 2022NatSR..1214436S. дои : 10.1038/s41598-022-18526-9. ПМЦ 9402534 . ПМИД  36002553. 
  13. ^ Сакс Д.Л. (2001). «Взаимодействие лейшмании и песчанки, контролирующее компетентность видоспецифичных переносчиков». Клеточная микробиология . 3 (4): 189–96. дои : 10.1046/j.1462-5822.2001.00115.x . PMID  11298643. S2CID  39033146.
  14. ^ Ильг Т., Штирхоф, Ю.Д., Визе, М., МакКонвилл, М.Дж., Оверат, П. (1994). «Характеристика фосфогликансодержащих секреторных продуктов лейшмании ». Паразитология . 108 (Дополнение): С63-71. дои : 10.1017/s0031182000075739. PMID  8084657. S2CID  22659332.
  15. ^ Лодж Р., Деското, А (2008). «Инвазия лейшманий и биогенез фагосом». Молекулярные механизмы паразитарной инвазии . Субклеточная биохимия. Том. 47. стр. 174–81. дои : 10.1007/978-0-387-78267-6_14. ISBN 978-0-387-78266-9. ПМИД  18512351.
  16. ^ Чаппюи Ф, Сундар, Шьям, Хайлу, Асрат, Галиб, Хашим, Риджал, Суман, Пилинг, Розанна В., Альвар, Хорхе, Боэлерт, Марлин (2007). «Висцеральный лейшманиоз: каковы потребности в диагностике, лечении и контроле?». Обзоры природы Микробиология . 5 (11): С7–С16. дои : 10.1038/nrmicro1748 . PMID  17938629. S2CID  6963295.
  17. ^ Пульвертафт Р.Дж., Хойл, Г.Ф. (1960). «Этапы жизненного цикла Leishmania donovani ». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 54 (2): 191–6. дои : 10.1016/0035-9203(60)90057-2. ПМИД  14435316.
  18. ^ Чаттерджи К. (2009). Паразитология (протозоология и гельминтология) применительно к клинической медицине (13-е изд.). Нью-Дели: Издательство CBC. стр. 67–72. ISBN 9788123918105.
  19. ^ Пульвертафт Р., Хойл, Г.Ф. (1960). «Этапы жизненного цикла Leishmania donovani ». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 54 (2): 191–196. дои : 10.1016/0035-9203(60)90057-2. ПМИД  14435316.
  20. ^ Белкаид Ю. (2007). «Регуляторные Т-клетки и инфекция: опасная необходимость» (PDF) . Обзоры природы Иммунология . 7 (11): 875–88. дои : 10.1038/nri2189. PMID  17948021. S2CID  28127648. Архивировано из оригинала (PDF) 18 октября 2018 г. Проверено 17 октября 2018 г.
  21. ^ аб Россер Э, Маури С (2015). «Регуляторные B-клетки: происхождение, фенотип и функции». Иммунитет . 42 (4): 607–12. doi : 10.1016/j.immuni.2015.04.005 . ПМИД  25902480.
  22. ^ Карвалью Э., Баселлар О., Баррал А. и др. (1989). «Антигенспецифическая иммуносупрессия при висцеральном лейшманиозе опосредована клетками». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 83 (3): 860–4. дои : 10.1172/JCI113969. ПМК 303759 . ПМИД  2522103. 
  23. ^ Аб Рай А., Чандрешвар П., Сингх А. и др. (2012). «Регуляторные Т-клетки подавляют активацию Т-клеток в патологическом участке при висцеральном лейшманиозе человека». ПЛОС ОДИН . 7 (2): e31551. Бибкод : 2012PLoSO...731551R. дои : 10.1371/journal.pone.0031551 . ПМЦ 3275558 . ПМИД  22347492. 
  24. ^ abc Гангули С., Мукхопадьяй Д., Дас Н. и др. (2010). «Повышенная экспрессия FoxP3 в очагах поражения и периферические анергические лимфоциты указывают на роль регуляторных Т-клеток в индийском пост-калаазарском дермальном лейшманиозе». Дж. Инвест. Дерматол . 130 (4): 1013–22. дои : 10.1038/jid.2009.393 . ПМИД  20032994.
  25. ^ Найлен С., Маурья Р., Эйдсмо Л. и др. (2007). «Накопление в селезенке Т-клеток мРНК IL-10, отличных от CD4+ CD25+ (FoxP3+) регуляторных Т-клеток при висцеральном лейшманиозе человека». Джей Эксп Мед . 204 (4): 805–17. дои : 10.1084/jem.20061141. ПМК 2118563 . ПМИД  17389235. 
  26. ^ аб Гаутам С., Кумар Р., Сингх Н. и др. (2014). «Истощение CD8 Т-клеток при висцеральном лейшманиозе человека». Дж. Заразить. Дис . 209 (2): 290–99. doi : 10.1093/infdis/jit401. ПМЦ 3873784 . ПМИД  23922369. 
  27. ^ abc Перухайп-Магальяс В., Мартинс-Фильо О., Прата А. и др. (2006). «Смешанный профиль воспалительных/регуляторных цитокинов, отмеченный одновременным повышением уровня интерферона-g и интерлейкина-10, а также низкой частотой моноцитов фактора некроза опухоли-а, являются отличительными признаками активного висцерального лейшманиоза человека, вызванного инфекцией Leishmania chagasi». Клин. Эксп. Иммунол . 146 (1): 124–32. дои : 10.1111/j.1365-2249.2006.03171.x. ПМК 1809731 . ПМИД  16968407. 
  28. ^ abcd Холадей Б., Помпеу М., Джеронимо С. и др. (1993). «Потенциальная роль интерлейкина-10 в иммуносупрессии, связанной с Кала-азаром». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 92 (6): 2626–32. дои : 10.1172/JCI116878. ПМК 288459 . ПМИД  8254019. 
  29. ^ abc Холадей Б (2000). «Роль CD8+ Т-клеток в секреции эндогенного интерлейкина-10, связанной с висцеральным лейшманиозом». Память Инст. Освальдо Круз . 95 (2): 217–20. дои : 10.1590/s0074-02762000000200013 . ПМИД  10733741.
  30. ^ Шаут Р., Ламб И., Тепп А. и др. (2016). «Регуляторные B-клетки IgDhi подавляют функцию Т-клеток посредством IL-10 и PD-L1 во время прогрессирующего висцерального лейшманиоза». Дж Иммунол . 196 (10): 4100–9. doi : 10.4049/jimmunol.1502678. ПМЦ 4868652 . ПМИД  27076677. 
  31. ^ «Лейшманиоз - Диагностика». www.cdc.gov . 16 марта 2022 г. Проверено 20 апреля 2022 г.
  32. ^ Боэлерт М., Вердонк К., Ментен Дж. и др. (июнь 2014 г.). «Экспресс-тесты для диагностики висцерального лейшманиоза у больных с подозрением на заболевание». Cochrane Database Syst Rev. 2014 (6): CD009135. дои : 10.1002/14651858.CD009135.pub2. ПМЦ 4468926 . ПМИД  24947503. 
  33. ^ Чаппюи Ф., Рихал С., Сото А., Ментен Дж., Боэлерт М. (2006). «Метаанализ диагностической эффективности теста прямой агглютинации и тест-полоски rK39 при висцеральном лейшманиозе». Бр Мед Дж . 333 (7571): 723–6. дои : 10.1136/bmj.38917.503056.7C. ПМЦ 1592383 . ПМИД  16882683. 
  34. ^ Сундар С., Сингх Р.К., Маурья Р. и др. (июнь 2006 г.). «Серологическая диагностика индийского висцерального лейшманиоза: тест прямой агглютинации и тест-полоска rK39». Пер. Р. Сок. Троп. Мед. Хиг . 100 (6): 533–7. doi :10.1016/j.trstmh.2005.08.018. ПМИД  16325874.
  35. ^ Сундар С., Маурья Р., Сингх Р.К. и др. (январь 2006 г.). «Быстрая неинвазивная диагностика висцерального лейшманиоза в Индии: сравнение двух иммунохроматографических полосковых тестов на обнаружение антител против K39». Дж. Клин. Микробиол . 44 (1): 251–3. doi : 10.1128/JCM.44.1.251-253.2006. ПМК 1351954 . ПМИД  16390983. 
  36. ^ ab Локвуд Д.Н., Сундар С. (октябрь 2006 г.). «Серологические тесты на висцеральный лейшманиоз». БМЖ . 333 (7571): 711–2. дои : 10.1136/bmj.38989.567083.BE. ПМЦ 1592372 . ПМИД  17023436. 
  37. ^ Паскуо Ф., Эна Дж., Санчес Р. и др. (июнь 2005 г.). «Лейшманиоз как оппортунистическая инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов: факторы, определяющие рецидив и смертность в совместном исследовании 228 эпизодов в Средиземноморском регионе». Евро. Дж. Клин. Микробиол. Заразить. Дис . 24 (6): 411–8. дои : 10.1007/s10096-005-1342-6. PMID  15928908. S2CID  26991291.
  38. ^ ab «Профилактика и контроль паразитов-лейшманиозов». 10 января 2013 года . Проверено 29 апреля 2014 г.
  39. ^ Гиллеспи П.М., Бомье С.М., Стрих Ю., Хейворд Т., Хотез П.Дж., Боттацци М.Э. (3 июня 2016 г.). «Состояние исследований и разработки вакцин против лейшманиоза». Вакцина . 34 (26): 2992–2995. doi : 10.1016/j.vaccine.2015.12.071 . ISSN  1873-2518. ПМИД  26973063.
  40. ^ «Годовой отчет DNDi за 2015 год» (PDF) . Инициативы по лекарствам от забытых болезней . Проверено 19 сентября 2016 г.
  41. ^ Сундар С., Мор Д.К., Сингх М.К. и др. (октябрь 2000 г.). «Неэффективность пятивалентной сурьмы при висцеральном лейшманиозе в Индии: отчет из центра индийской эпидемии». Клин. Заразить. Дис . 31 (4): 1104–7. дои : 10.1086/318121 . ПМИД  11049798.
  42. ^ Тхакур CP, Нараян С, Ранджан А (сентябрь 2004 г.). «Эпидемиологическое, клиническое и фармакологическое исследование висцерального лейшманиоза, устойчивого к сурьме, в Бихаре, Индия» (PDF) . Индийский Дж. Мед. Рез . 120 (3): 166–72. ПМИД  15489554.
  43. ^ Тхакур С.П., Сингх Р.К., Хасан С.М., Кумар Р., Нараин С., Кумар А. (1999). «Лечение висцерального лейшманиоза амфотерицина B дезоксихолатом новыми способами введения и мерами предосторожности: исследование 938 случаев». Пер. Р. Сок. Троп. Мед. Хиг . 93 (3): 319–23. дои : 10.1016/S0035-9203(99)90037-8. ПМИД  10492770.
  44. ^ Тхакур С.П., Пандей А.К., Синха Г.П., Рой С., Бехбехани К., Оллиаро П. (1996). «Сравнение трех схем лечения липосомальным амфотерицином B (AmBisome) при висцеральном лейшманиозе в Индии: рандомизированное исследование по подбору дозы». Пер. Р. Сок. Троп. Мед. Хиг . 90 (3): 319–22. дои : 10.1016/S0035-9203(96)90271-0. ПМИД  8758093.
  45. ^ Сундар С., Мехта Х., Чхабра А. и др. (март 2006 г.). «Коллоидная дисперсия амфотерицина B для лечения индийского висцерального лейшманиоза». Клин. Заразить. Дис . 42 (5): 608–13. дои : 10.1086/500138 . ПМИД  16447104.
  46. ^ Новое лечение кала-азара, самого смертоносного паразитарного заболевания после малярии. ScienceDaily, 23 сентября 2011 г.
  47. ^ Пресс-релиз FDA (19 марта 2014 г.). «FDA одобряет Импавидо для лечения тропического лейшманиоза». FDA.
  48. ^ Риджал С., Остин Б., Уран С., Рай К., Бхаттарай Н.Р., Дорло Т.П., Бейнен Дж.Х., Ванэршот М., Декайпер С., Дхакал СС, Дас М.Л. (01.06.2013). «Растущая неэффективность милтефозина при лечении Кала-азара в Непале и потенциальная роль устойчивости паразитов к лекарствам, повторного заражения или несоблюдения режима лечения». Клинические инфекционные болезни . 56 (11): 1530–1538. дои : 10.1093/cid/cit102 . ISSN  1058-4838. ПМИД  23425958.
  49. ↑ Небольшая благотворительная организация берет на себя бразды правления в борьбе с забытой болезнью, New York Times , 31 июля 2006 г.
  50. ^ НОВОЕ ЛЕКАРСТВО ОТ СМЕРТЕЛЬНОГО ВИСЦЕРАЛЬНОГО ЛЕЙШМАНИОЗА (КАЛА-АЗАР), ОДОБРЕННОЕ ПРАВИТЕЛЬСТВОМ ИНДИИ. Архивировано 6 июля 2007 г. в Wayback Machine , Пресс-релиз Института OneWorld Health , 8 сентября 2006 г.
  51. ^ Саха С., Мондал С., Банерджи и др. (2006). «Иммунные реакции в Кала-Азаре». Индийский J Med Res . 123 (3): 245–66. ПМИД  16778308.
  52. ^ Мэнсон-Бар П. (1961). «Иммунитет в Кала-Азаре». Пер. Р. Сок. Троп. Мед. Хиг . 55 (6): 550–55. дои : 10.1016/0035-9203(61)90078-5. ПМИД  14469435.
  53. ^ Мэнсон-Бар П. (1967). «Загадочные инфекции человека в эндемичном районе Кала-Азар». Е. Африканская Мед. Дж . 44 (4): 177–82. ISSN  0012-835X.
  54. ^ аб Карвалью Э, Тейшейра Р, Джонсон В. младший (1981). «Клеточно-опосредованный иммунитет при американском висцеральном лейшманиозе: обратимая иммуносупрессия во время острой инфекции». Заразить. Иммунитет . 33 (2): 498–502. дои : 10.1128/IAI.33.2.498-500.1981. ПМК 350726 . ПМИД  7275314. 
  55. ^ аб Карвалью Э., Бадаро Р., Рид С. и др. (1985). «Отсутствие продукции гамма-интерферона и интерлейкина-2 при активном висцеральном лейшманиозе». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 76 (6): 2066–2069. дои : 10.1172/JCI112209. ПМК 424308 . ПМИД  3935667. 
  56. ^ Карвальо Э., Баррал А., Педраль-Сампайо Д. и др. (1992). «Иммунологические маркеры клинической эволюции у детей, недавно инфицированных Leishmania donovani chagasi ». Дж. Заразить. Дис . 165 (3): 535–40. дои : 10.1093/infdis/165.3.535. ПМИД  1347057.
  57. ^ ab Карвалью Э., Баселлар О, Браунелл С. и др. (1994). «Восстановление продукции ИФН-гамма и пролиферации лимфоцитов при висцеральном лейшманиозе». Дж. Иммунол . 15 (12): 5949–56. дои : 10.4049/jimmunol.152.12.5949 . PMID  8207220. S2CID  31372945.
  58. ^ Аб Галиб Х., Уиттл Дж., Кубин М. и др. (1995). «IL-12 усиливает ответы типа Th-1 при инфекциях человека Leishmania donovani». Дж. Иммунол . 154 (9): 4623–9. дои : 10.4049/jimmunol.154.9.4623 . PMID  7722314. S2CID  37383454.
  59. ^ Холадей Б., Помпеу М., Эванс Т. и др. (1993). «Корреляты лейшмании -специфического иммунитета в клиническом спектре инфекции Leishmania chagasi ». Дж. Заразить. Дис . 167 (2): 411–17. дои : 10.1093/infdis/167.2.411. ПМИД  8421174.
  60. ^ Бацеллар О, Бродскин С, Геррейро Дж и др. (1996). «Интерлейкин-12 восстанавливает выработку интерферона-γ и цитотоксические реакции при висцеральном лейшманиозе» (PDF) . Дж. Заразить. Дис . 173 (6): 1515–8. дои : 10.1093/infdis/173.6.1515 . ПМИД  8648233.
  61. ^ abc Холадей Б (1999). «Иммунотерапия висцерального лейшманиоза: способность факторов, вырабатываемых во время антилейшманиозной реакции взрослых с положительным кожным тестом, ингибировать активность мононуклеарных клеток периферической крови, связанную с висцеральным лейшманиозом». Память Инст. Освальдо Круз . 94 (1): 55–66. дои : 10.1590/S0074-02761999000100013 . ПМИД  10029912.
  62. ^ Баселлар О, Д'Оливейра А. младший, Джеронимо С. и др. (2000). «IL-10 и IL-12 являются основными регуляторными цитокинами при висцеральном лейшманиозе». Цитокин . 12 (8): 1228–31. дои : 10.1006/cyto.2000.0694. ПМИД  10930301.
  63. ^ Кемп К., Кемп М., Харазми А. и др. (1999). «Т-клетки, специфичные для Leishmania, экспрессирующие гамма-интерферон (IFN-γ) и IL-10 при активации, увеличиваются у лиц, излечившихся от висцерального лейшманиоза». Клин. Эксп. Иммунол . 116 (3): 500–4. дои : 10.1046/j.1365-2249.1999.00918.x. ПМК 1905302 . ПМИД  10361241. 
  64. ^ аб Саха С., Мондал С., Равиндран Р. и др. (2007). «IL-10- и TGF-B-опосредованная восприимчивость при кала-азарском и пост-кала-азарном кожном лейшманиозе: значение амфотерицина B в борьбе с инфекцией Leishmania donovani в Индии». Дж. Иммунол . 179 (8): 5592–5603. дои : 10.4049/jimmunol.179.8.5592 . ПМИД  17911647.
  65. ^ Кемп М., Куртжалс Дж., Бендцен К. и др. (1993). «Leishmania donovani-реактивные TH1-подобные клоны Т-клеток от людей, выздоровевших от висцерального лейшманиоза». Заразить. Иммунитет . 61 (3): 1069–73. дои : 10.1128/IAI.61.3.1069-1073.1993. ПМК 302840 . ПМИД  8432588. 
  66. ^ ab Мэри С., Орио В., Фожер Б. и др. (1999). «Контроль инфекции Leishmania infantum связан с CD8+ и гамма-интерфероном и интерлейкином-5, продуцирующими CD4+ антигенспецифические Т-клетки». Заразить. Иммунитет . 67 (11): 5559–66. дои : 10.1128/IAI.67.11.5559-5566.1999. ПМК 96926 . ПМИД  10531200. 
  67. ^ Хо М, Коеч Д, Иха Д и др. (1983). «Иммуносупрессия при кенийском висцеральном лейшманиозе». Клин. Эксп. Иммунол . 51 (2): 207–14. ПМЦ 1536899 . ПМИД  6839538. 
  68. ^ Халдар Дж., Гхош С., Саха К. и др. (1983). «Клеточно-опосредованный иммунный ответ при индийском кала-азарском и пост-калаазарном кожном лейшманиозе». Заразить. Иммунитет . 42 (2): 702–7. doi :10.1128/IAI.42.2.702-707.1983. ПМК 264486 . ПМИД  6642649. 
  69. ^ ab Cillari E, Vitale G, Arcoleo F и др. (1995). «Цитокины и мононуклеарные клетки in vivo и in vitro у сицилийских пациентов с висцеральным лейшманиозом». Цитокин . 7 (7): 740–5. doi : 10.1006/cyto.1995.0088. ПМИД  8580385.
  70. ^ Хайлу А., ван Баарле Д., Кнол Г. и др. (2005). «Т-клеточные и цитокиновые профили при висцеральном лейшманиозе человека во время активной и бессимптомной или субклинической инфекции Leishmania donovani ». Клин. Иммунол . 117 (2): 182–91. дои : 10.1016/j.clim.2005.06.015. hdl : 1874/380043 . PMID  16125466. S2CID  3186886.
  71. ^ Карп С., Эль-Сафи С., Винн Т. и др. (1993). «Профили цитокинов in vivo у пациентов с кала-азаром. Заметное повышение уровня интерлейкина-10 и интерферона-гамма». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 91 (4): 1664–8. дои : 10.1172/JCI116372. ПМК 288142 . ПМИД  8097208. 
  72. ^ Галиб Х., Пиувезам М., Скейки Ю. и др. (1993). «Продукция интерлейкина-10 коррелирует с патологией при инфекциях человека, вызванных Leishmania donovani». Джей Клин Инвест . 92 (1): 324–9. дои : 10.1172/JCI116570. ПМК 293600 . ПМИД  8326000. 
  73. ^ Медейруш I, Кастелу А, Саломао Р (1998). «Наличие циркулирующих уровней интерферона-гамма, интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли-альфа у пациентов с висцеральным лейшманиозом». Rev Inst Med Trop Сан-Паулу . 40 (1): 31–4. дои : 10.1590/S0036-46651998000100007 . ПМИД  9713135.
  74. ^ Перухайп-Магальяес В., Мартинс-Фильо О., Прата А. и др. (2005). «Иммунный ответ при висцеральном лейшманиозе человека: анализ корреляции между цитокиновым профилем врожденного иммунитета и исходом заболевания». Скан. Дж. Иммунол . 62 (5): 487–495. дои : 10.1111/j.1365-3083.2005.01686.x . PMID  16305646. S2CID  25506998.
  75. ^ Гасим С., Эльхассан А., Халил Э. и др. (1998). «Высокие уровни IL-10 в плазме и экспрессия IL-10 кератиноцитами при висцеральном лейшманиозе предсказывают последующее развитие посткалаазарного дермального лейшманиоза». Клин. Эксп. Иммунол . 111 (1): 64–9. дои : 10.1046/j.1365-2249.1998.00468.x. ПМК 1904865 . ПМИД  9472662. 
  76. ^ Эльшафи А., Алин Э., Матссон Л. и др. (2007). «Циркулирующие иммунные комплексы (IC) и IC-индуцированные уровни GM-CSF повышены у суданских пациентов с острой висцеральной инфекцией Leishmania donovani, проходящих лечение стибоглюконатом натрия: значение для патогенеза заболевания». Дж. Иммунол . 178 (8): 5383–89. дои : 10.4049/jimmunol.178.8.5383 . ПМИД  17404324.
  77. ^ аб Жан, Франсуа (1995). «Судан: не говори зла, не делай добра». Жизнь, смерть и помощь: Доклад организации «Врачи без границ» о вмешательстве в мировой кризис .
  78. ^ «Медицинский словарь Мосби, 8-е издание. © Elsevier, 2009 г.». «кала-азар» . Проверено 21 января 2010 г.{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  79. ^ ab HarperCollins Publishers, 1991, 1994, 1998, 2000, 2003. «Кала-азар» . Проверено 21 января 2010 г.{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  80. ^ Онлайн-словарь Мерриам-Вебстера. «кала-азар» . Проверено 21 января 2010 г.
  81. ^ Таку ТА (1999). Основы индустриализации в Африке. Издательская группа Гринвуд. п. 77. ИСБН 9780275964986. На местном уровне эту болезнь называли кала-азар или черная лихорадка, что и означает на языке хиндустани.
  82. ^ Паникер CJ (2013). Учебник медицинской паразитологии. Шорахутте, Катманду, Непал: братья Джайпи, медицинские издательства. п. 51. ИСБН 978-93-5090-534-0.
  83. ^ Доуэлл, Уильям (1997). «Спасение в Судане». Время .
  84. ^ «По мере того, как Южный Судан терпит крах, Америка пересматривает свою поддержку режима». Экономист . 12 октября 2017 г.
  85. ^ Нобелевский фонд (2008). База данных номинаций на Нобелевскую премию по физиологии и медицине, 1901-1951 гг.
  86. ^ Упендра Натх Брахмачари: пионер современной медицины в Индии. Архивировано 25 декабря 2018 г. в Wayback Machine . Вигьян Прасар: Правительство Индии
  87. ^ Кристенсен Э (2005). В книге «Война и голод: миссионеры в китайской провинции Хэнань в 1940-е годы» . МКУП. п. 195. ИСБН 9780773572591.
  88. ^ Выясняем это: наука, гендер и визуальная культура . Штейр, Энн Б.; Лайтман, Бернард В. (1-е изд.). Ганновер, Нью-Хэмпшир: Издательство Дартмутского колледжа. 2006. ISBN 1-58465-602-6. ОСЛК  70673140.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  89. ^ "Доктор Л. Эверард Нэпьер". Индийский медицинский вестник . 78 (5):252. Май 1943. ЧВК 5158438 . ПМИД  29012190. 
  90. ^ Гевюрц М.С. (1 января 2017 г.). «Транснационализм в миссионерской медицине: случай Кала-азара в Китае и Индии, 1909–1946». Общественные науки и миссии . 30 (1–2): 30–43. дои : 10.1163/18748945-03001001. ISSN  1874-8945.
  91. ^ «Бангладеш — первая в мире страна, свободная от черной лихорадки» .
  92. ^ Оллиаро П., Дарли С., Лаксминараян Р. и др. (2009). «Прогноз экономической эффективности одиночной и комбинированной терапии висцерального лейшманиоза в Бихаре, Индия». Троп Мед Инт Здоровье . 14 (8): 918–925. дои : 10.1111/j.1365-3156.2009.02306.x . PMID  19563434. S2CID  29278489.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  93. ^ Ансари М.Ю., Дихит М.Р., Саху Г.К., Дас П. (апрель 2012 г.). «Сравнительное моделирование фермента HGPRT L. donovani и аффинности связывания различных аналогов GMP». Межд. Ж. Биол. Макромол . 50 (3): 637–49. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. ПМИД  22327112.
  94. ^ "Портфолио - ДНДи" . www.dndi.org . Проверено 13 февраля 2020 г.
  95. ^ ден Бур, М.Л., Алвар Дж., Дэвидсон, Р.Н. и др. (2009). «Разработки в лечении висцерального лейшманиоза». Мнение экспертов о новых лекарствах . 14 (3): 395–410. дои : 10.1517/14728210903153862. hdl : 10144/127729 . PMID  19708817. S2CID  32952275.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  96. ^ Сундар С., Чакраварти Дж., Агарвал Д. и др. (2010). «Однодозовый липосомальный амфотерицин B для лечения висцерального лейшманиоза в Индии». N Engl J Med . 362 (6): 504–512. doi : 10.1056/NEJMoa0903627 . PMID  20147716. S2CID  7070133.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  97. ^ Васан К.М. , Васан Е.К., Гершкович П. и др. (2009). «Высокоэффективный пероральный состав амфотерицина B против мышиного висцерального лейшманиоза». J Заразить Дис . 200 (3): 357–60. дои : 10.1086/600105 . ПМИД  19545212.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  98. ^ Арзамани К., Фазели Р., Ширзади М.Р., Раеги С., Арзамани М., Алавиния С.М. Висцеральный лейшманиоз в провинции Северный Хорасан, Иран.
  99. ^ Уилли С., Томас М., Паттерсон С., Крауч С., Де Рикер М., Лоу Р., Грешам С., Урбаниак М.Д., Отто Т.Д. (25 июля 2018 г.). «Циклин-зависимая киназа 12 является мишенью для лечения висцерального лейшманиоза». Природа . 560 (7717): 192–197. Бибкод : 2018Natur.560..192W. дои : 10.1038/s41586-018-0356-z. ISSN  0028-0836. ПМК 6402543 . ПМИД  30046105. 
  100. ↑ Ратнаприя С., Кирти, Сахасрабуддхе А.А., Дубе А. (12 июня 2019 г.). «Висцеральный лейшманиоз: обзор вакцинных адъювантов и их применения». Вакцина . 37 (27): 3505–3519. doi : 10.1016/j.vaccine.2019.04.092. PMID  31103364. S2CID  159039859.

101. [1]

[2]

Внешние ссылки

  1. ^ Кумар П., Шивам П., Мандал С., Прасанна П., Кумар С., Прасад С.Р., Кумар А., Дас П., Али В., Сингх СК, Мандал Д. (20 августа 2019 г.). «Синтез, характеристика и механистические исследования ковалентного конъюгата наночастиц золота с амфотерицином B с повышенной противолейшманиальной эффективностью и пониженной цитотоксичностью». Международный журнал наномедицины . 14 : 6073–6101. дои : 10.2147/IJN.S196421 . ПМК 6709383 . ПМИД  31686803. 
  2. ^ Мукерджи Басу Дж., Мукерджи А., Банерджи Р., Саха М., Сингх С., Наскар К., Трипати Дж., Синха ПК, Панди К., Сундар С., Бимал С., Дас ПК., Чоудхури С.К., Рой С. (2008). «Ингибирование транспортеров ABC устраняет устойчивость к сурьме при инфекции Leishmania». Антимикробные средства и химиотерапия . 52 (3): 1080–1093. дои : 10.1128/aac.01196-07. ПМК 2258502 . ПМИД  18056276.