stringtranslate.com

Путь кинуренина

Кинурениновый путь

Путь кинуренина — это метаболический путь, ведущий к образованию никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ). [1] Метаболиты, участвующие в пути кинуренина, включают триптофан , кинуренин , кинуреновую кислоту , ксантуреновую кислоту , хинолиновую кислоту и 3-гидроксикинуренин . [2] [3] Путь кинуренина отвечает за около 95% общего катаболизма триптофана. [4] Нарушение пути связано с определенными генетическими и психиатрическими расстройствами . [5] [2] [6] [7] [8]

Дисфункция пути кинуренина

Расстройства, влияющие на путь кинуренина, могут быть первичными ( генетически обусловленными) или вторичными (из-за воспалительных состояний). [9] Периферическое воспаление может привести к накоплению кинуренина в мозге, и это связано с большим депрессивным расстройством , [5] [6] биполярным расстройством , [1] [5] [2] [8] и шизофренией . [5] [7] [6] Дисфункция пути не только вызывает увеличение количества метаболитов, таких как хинолиновая кислота и кинуреновая кислота, но также влияет на синтез серотонина и мелатонина . [10] Клиренс кинуренина в тренируемых мышечных клетках может подавлять накопление в мозге. [11] [12]

Гидроксикинуренинурия

Также известное как дефицит кинурениназы , это чрезвычайно редкое наследственное заболевание вызывается дефектным ферментом кинурениназой , что приводит к блокировке пути от триптофана к ниацину (никотиновой кислоте). В результате триптофан больше не является источником ниацина, что приводит к пеллагре (дефициту ниацина). Известны как B 6 -чувствительные, так и B 6 -нечувствительные формы. Пациенты с этим заболеванием выделяют избыточное количество ксантуреновой кислоты, кинуреновой кислоты, 3-гидроксикинуренина и кинуренина после нагрузки триптофаном и, как говорят, страдают от тахикардии, нерегулярного дыхания, артериальной гипотензии, мозжечковой атаксии, задержки развития, комы, дисфункции почечных канальцев, почечного или метаболического ацидоза и даже смерти. Единственной биохимической аномалией, отмеченной у пораженных пациентов, была массивная гиперкинуренинурия, наблюдаемая только в периоды комы или после внутривенной нагрузки белком. Это нарушение временно исправлялось большими дозами витамина B 6 . Активность кинурениназы в печени была заметно снижена. Активность была заметно восстановлена ​​добавлением пиридоксальфосфата. [13] [14] [15] [16]

Приобретенные и наследственные дефициты ферментов

Снижение уровня кинуренин-3-монооксигеназы (КМО) может быть вызвано генетическими полиморфизмами , цитокинами или обоими факторами. [17] [18] Дефицит КМО приводит к накоплению кинуренина и сдвигу в метаболическом пути триптофана в сторону кинуреновой кислоты и антраниловой кислоты . [19] [20] [21] [22] [23] [24]

Дефицит одного или нескольких ферментов на пути кинуренина приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма, которые могут вызывать эффекты в зависимости от их концентрации, функции и их взаимосвязи с другими продуктами метаболизма. [19] Например, дефицит кинуренин-3-монооксигеназы связан с расстройствами головного мозга (такими как шизофрения и тиковые расстройства) и печени. [22] [20] [21] [23] [24] Механизм, лежащий в основе этого наблюдения, обычно представляет собой блокаду или ситуацию узкого места на одном или нескольких ферментах на пути кинуренина из-за эффектов индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) и/или из-за генетических полиморфизмов, поражающих определенные гены. [19] [18] [25] [21] Дисфункциональные состояния отдельных этапов пути кинуренина (таких как кинуренин, кинуреновая кислота , хинолиновая кислота , антраниловая кислота , 3-гидроксикинуренин) были описаны для ряда расстройств, например: [26]

Исследовать

Исследования роли пути кинуренина в физиологии человека продолжаются. [1]

Нейродегенеративные заболевания и психические расстройства

Ученые изучают роль нарушения регуляции этого пути в старении, нейродегенеративных заболеваниях, психических расстройствах, соматических симптомах и синдроме хронической усталости (СХУ). [30] [31] [32] [33] [2] [1]

Соотношение кинуренина и триптофана

Изменения в соотношении кинуренина и триптофана наблюдаются при многих заболеваниях, таких как артрит , ВИЧ / СПИД , нейропсихиатрические расстройства, [1] [6] [2] рак и воспаления. [34] [35] [36] [37] Кинуренин/триптофан также является индикатором активности индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). [38] [39]

Методы

Метаболиты кинуренина можно количественно определить с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. [40]

Связанные субстраты

У некоторых видов кинурениновый путь также обрабатывает 6-бромтриптофан, что приводит к аналогичной серии бромированных метаболитов. Считается, что эти и последующие производные ответственны за биофлуоресценцию, наблюдаемую в коже акулы- рыболова и цепной кошачьей акулы . [41]

Ссылки

  1. ^ abcdef Bartoli, F; Cioni, RM; Cavaleri, D; Callovini, T; Crocamo, C; Misiak, B; Savitz, JB; Carrà, G (11 ноября 2022 г.). «Связь метаболитов пути кинуренина с тяжестью симптомов и клиническими признаками биполярного расстройства: обзор». Европейская психиатрия . 65 (1): e82. doi : 10.1192/j.eurpsy.2022.2340 . PMC  9724221 . PMID  36366795.
  2. ^ abcdef Бартоли, Ф.; Мисиак, Б.; Калловини, Т.; Кавалери, Д.; Чиони, Р.М.; Крокамо, К.; Савиц, Дж.Б.; Карра, Г. (июль 2021 г.). «Путь кинуренина при биполярном расстройстве: метаанализ уровней триптофана и связанных с ним метаболитов в периферической крови». Молекулярная психиатрия . 26 (7): 3419–3429. doi :10.1038/s41380-020-00913-1. PMID  33077852. S2CID  224314102.
  3. ^ Savitz, J (25 января 2020 г.). «Путь кинуренина: палец в каждом пироге». Молекулярная психиатрия . 25 (1): 131–147. doi :10.1038/s41380-019-0414-4. PMC 6790159. PMID  30980044. 
  4. ^ Томас, Сунил; Лори-Клейнтоп, Лиза; Прендергаст, Джордж К. (2019-01-01), "Глава двенадцатая - Надежное обнаружение индоламин 2,3 диоксигеназы-1 в мышиных клетках и тканях", в Галлуцци, Лоренцо; Рудквист, Нильс-Петтер (ред.), Иммунология и иммунотерапия опухолей - Молекулярные методы, Методы в энзимологии, т. 629, Academic Press, стр. 219–233, doi : 10.1016/bs.mie.2019.08.008, PMID  31727242, S2CID  208037565 , получено 2022-04-12
  5. ^ abcdefgh Маркс, Вольфганг; МакГиннесс, Амелия Дж.; Рокс, Тетяна; Руусунен, Ану; Клеминсон, Жасмин; Уокер, Адам Дж.; Гомеш-да-Коста, Сусана; Лейн, Мелисса; Санчес, Марсал; Диас, Александр П.; Ценг, Пин-Тао (август 2021 г.). «Путь кинуренина при большом депрессивном расстройстве, биполярном расстройстве и шизофрении: метаанализ 101 исследования». Молекулярная психиатрия . 26 (8): 4158–4178. doi :10.1038/s41380-020-00951-9. ISSN  1359-4184. PMID  33230205. S2CID  227132820.
  6. ^ abcde Bartoli, F; Cioni, RM; Callovini, T; Cavaleri, D; Crocamo, C; Carrà, G (17 мая 2021 г.). «Путь кинуренина при шизофрении и других психических расстройствах: выводы из метаанализов уровней триптофана и связанных с ними метаболитов в периферической крови». Schizophrenia Research . 232 : 61–62. doi : 10.1016/j.schres.2021.04.008. PMID  34015557. S2CID  235074432.
  7. ^ abc Морренс, Мануэль; Де Пикер, Ливия; Кампен, Ярл К.; Коппенс, Виолетта (сентябрь 2020 г.). «Изменения пути кинуренина в крови при расстройствах шизофренического спектра: метаанализ». Schizophrenia Research . 223 : 43–52. doi : 10.1016/j.schres.2020.09.007. ISSN  1573-2509. PMID  32981827. S2CID  221883723.
  8. ^ abcd Арноне, Данило; Сарайкар, Смита; Салем, Хайтам; Тейшейра, Антонио Л.; Данцер, Роберт; Сельварадж, Судхакар (сентябрь 2018 г.). «Роль пути кинуренина и его метаболитов в расстройствах настроения: систематический обзор и метаанализ клинических исследований». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 92 : 477–485. doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.05.031. ISSN  1873-7528. PMC 6686193. PMID 29940237  . 
  9. ^ Дэвис, Ян; Лю, Аймин (2015). «Что такое путь триптофана-кинуренин и почему он важен для нейротерапии?». Expert Review of Neurotherapeutics . 15 (7): 719–721. doi :10.1586/14737175.2015.1049999. ISSN  1744-8360. PMC 4482796. PMID 26004930  . 
  10. ^ Зога, Маргарита; Улис, Панайотис; Хаципанагиоту, Стилианос; Масдракис, Василиос Г.; Пляцика, Параскева; Буфиду, Фотини; Фотели, Стефания; Солдатос, Константин Р.; Николау, Криссула; Папагеоргиу, Харалампос (июль 2014 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа и иммунные изменения при антидепрессивном лечении при большой депрессии у женщин». In Vivo (Афины, Греция) . 28 (4): 633–638. ISSN  1791-7549. ПМИД  24982234.
  11. ^ Педерсен, Б.К. (июль 2019 г.). «Физическая активность и мышечно-мозговые перекрестные помехи». Nature Reviews. Эндокринология . 15 (7): 383–392. doi :10.1038/s41574-019-0174-x. PMID  30837717. S2CID  71143821.
  12. ^ Cervenka, I; Agudelo, LZ; Ruas, JL (28 июля 2017 г.). «Кинуренины: метаболиты триптофана при физических упражнениях, воспалении и психическом здоровье». Science . 357 (6349): eaaf9794. doi : 10.1126/science.aaf9794 . PMID  28751584.
  13. ^ Cheminal R, Echenne B, Bellet H, Duran M (1996). «Врожденная непрогрессирующая энцефалопатия и глухота с перемежающимися эпизодами комы и гиперкинуренинурии». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 19 (1): 25–30. doi :10.1007/BF01799345. PMID  8830173. S2CID  810814.
  14. ^ Komrower GM, Westall R (январь 1967). «Гидроксикинуренинурия». Американский журнал детских болезней . 113 (1): 77–80. doi :10.1001/archpedi.1967.02090160127016. PMID  6015911.
  15. ^ Salih MA, Bender DA, McCreanor GM (ноябрь 1985 г.). «Смертельное семейное поражение кожи, похожее на пеллагру, связанное с неврологическими и развивающимися нарушениями и развитием катаракты». Pediatrics . 76 (5): 787–793. doi :10.1542/peds.76.5.787. PMID  4058988. S2CID  11014655.
  16. ^ Тада К., Ёкояма Ю., Накагава Х., Ёсида Т., Аракава Т. (октябрь 1967 г.). «Витамин B6-зависимая ксантуреновая ацидурия». Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 93 (2): 115–124. дои : 10.1620/tjem.93.115 . ПМИД  5586569.
  17. ^ «Нейробиохимия и психофармакология» (на немецком языке). Клиника Университета Мюнхена . Проверено 26 мая 2014 г.
  18. ^ ab Müller N, Myint AM, Schwarz MJ (февраль 2011 г.). «Воспалительные биомаркеры и депрессия». Neurotoxicity Research . 19 (2): 308–318. doi :10.1007/s12640-010-9210-2. PMID  20658274. S2CID  3225744.
  19. ^ abc Wonodi I, Stine OC, Sathyasaikumar KV, Roberts RC, Mitchell BD, Hong LE, Kajii Y, Thaker GK, Schwarcz R (июль 2011 г.). «Пониженная экспрессия гена кинуренин-3-монооксигеназы и активность фермента при шизофрении и генетическая ассоциация с эндофенотипами шизофрении». Архивы общей психиатрии . 68 (7): 665–674. doi :10.1001/archgenpsychiatry.2011.71. PMC 3855543. PMID  21727251 . 
  20. ^ ab Holtze M, Saetre P, Engberg G, Schwieler L, Werge T, Andreassen OA, Hall H, Terenius L, Agartz I, Jönsson EG, Schalling M, Erhardt S (январь 2012 г.). «Полиморфизмы кинуренин-3-монооксигеназы: значимость для синтеза кинуреновой кислоты у пациентов с шизофренией и здоровых лиц». Journal of Psychiatry & Neuroscience . 37 (1): 53–57. doi :10.1503/jpn.100175. PMC 3244499 . PMID  21693093. 
  21. ^ abc Campbell BM, Charych E, Lee AW, Möller T (2014 ) . "Кинуренины при заболеваниях ЦНС: регуляция воспалительными цитокинами". Frontiers in Neuroscience . 8 : 12. doi : 10.3389/fnins.2014.00012 . PMC 3915289. PMID  24567701. 
  22. ^ ab Hoekstra PJ, Anderson GM, Troost PW, Kallenberg CG, Minderaa RB (июнь 2007 г.). «Плазменный кинуренин и связанные с ним показатели у пациентов с тикозным расстройством». Европейская детская и подростковая психиатрия . 16 (Приложение 1): 71–77. doi :10.1007/s00787-007-1009-1. PMID  17665285. S2CID  39150343.
  23. ^ ab Buness A, Roth A, Herrmann A, Schmitz O, Kamp H, Busch K, Suter L (2014). «Идентификация метаболитов, маркеров клинической химии и транскриптов, связанных с гепатотоксичностью». PLOS ONE . ​​9 (5): e97249. Bibcode :2014PLoSO...997249B. doi : 10.1371/journal.pone.0097249 . PMC 4023975 . PMID  24836604. 
  24. ^ ab Hirata Y, Kawachi T, Sugimura T (октябрь 1967 г.). «Жировая индуцированная печень инъекцией L -триптофана». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 144 (2): 233–241. doi :10.1016/0005-2760(67)90153-1. PMID  4168935.
  25. ^ Maes M, Verkerk R, Bonaccorso S, Ombelet W, Bosmans E, Scharpé S (сентябрь 2002 г.). «Симптомы депрессии и тревоги в раннем послеродовом периоде связаны с повышенной деградацией триптофана в кинуренин, явлением, связанным с активацией иммунной системы». Life Sciences . 71 (16): 1837–1848. doi :10.1016/s0024-3205(02)01853-2. PMID  12175700.
  26. ^ Stone TW (июнь 2001 г.). «Кинуренины в ЦНС: от эндогенной неизвестности к терапевтическому значению». Progress in Neurobiology . 64 (2): 185–218. doi :10.1016/s0301-0082(00)00032-0. PMID  11240212. S2CID  6446144.
  27. ^ Cavaleri D, Crocamo C, Morello P, Bartoli F, Carrà G (январь 2024 г.). «Путь кинуренина при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор и метаанализ концентрации триптофана и его катаболитов в крови». Журнал клинической медицины . 13 (2): 583. doi : 10.3390/jcm13020583 . PMC 10815986. PMID  38276089 . 
  28. ^ Люсетт, А. Сисик (2022). «Пост-острые когнитивные нарушения и ухудшение COVID-19 однозначно связаны с активацией пути кинуренина: продольное наблюдательное исследование». medRxiv 10.1101/2022.06.07.22276020v1 . 
  29. ^ Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ (2023). «Длительный COVID: основные выводы, механизмы и рекомендации». Nature Reviews Microbiology . 21 (3): 133–146. doi :10.1038/s41579-022-00846-2. PMC 9839201. PMID  36639608 . 
  30. ^ Догрул, Бекир Нихат (2022-03-01). "Ингибиторы индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) как потенциальное лечение соматических симптомов". Медицинские гипотезы . 160 : 110777. doi : 10.1016/j.mehy.2022.110777. ISSN  0306-9877. S2CID  246354945.
  31. ^ Бланкфилд, Адель (2013-07-21). «Комментарий к статье: Патологии пути кинуренина: имеют ли никотинамид и другие сопутствующие факторы пути терапевтическую роль в снижении тяжести симптомов, включая синдром хронической усталости (СХУ) и фибромиалгию (ФМ)». Международный журнал исследований триптофана . 6s1 (Suppl 1): 39–45. doi :10.4137/IJTR.S11193. PMC 3729338. PMID  23922501 . 
  32. ^ van der Goot AT, Nollen EA (июнь 2013 г.). «Обмен триптофана: вхождение в область старения и возрастных патологий». Тенденции в молекулярной медицине . 19 (6): 336–344. doi : 10.1016/j.molmed.2013.02.007 . PMID  23562344.
  33. ^ Schwarcz R, Bruno JP, Muchowski PJ, Wu HQ (июль 2012 г.). «Кинуренины в мозге млекопитающих: когда физиология встречается с патологией». Nature Reviews. Neuroscience . 13 (7): 465–477. doi :10.1038/nrn3257. PMC 3681811 . PMID  22678511. 
  34. ^ Huengsberg M, Winer JB, Gompels M, Round R, Ross J, Shahmanesh M (апрель 1998 г.). «Соотношение сывороточного кинуренина к триптофану увеличивается с прогрессированием заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов». Клиническая химия . 44 (4): 858–862. doi : 10.1093/clinchem/44.4.858 . PMID  9554499.
  35. ^ Schroecksnadel K, Kaser S, Ledochowski M, Neurauter G, Mur E, Herold M, Fuchs D (сентябрь 2003 г.). «Повышенная деградация триптофана в крови пациентов с ревматоидным артритом». Журнал ревматологии . 30 (9): 1935–1939. PMID  12966593.
  36. ^ Suzuki Y, Suda T, Furuhashi K, Suzuki M, Fujie M, Hahimoto D, Nakamura Y, Inui N, Nakamura H, Chida K (март 2010 г.). «Повышенное отношение сывороточного кинуренина/триптофана коррелирует с прогрессированием заболевания при раке легких». Lung Cancer (Амстердам, Нидерланды) . 67 (3): 361–365. doi :10.1016/j.lungcan.2009.05.001. PMID  19487045.
  37. ^ Миллишер, Винсент; Хайнцль, Маттиас; Фака, Анти; Ресл, Михаэль; Трепчи, Ада; Кламмер, Кармен; Эггер, Марго; Диплингер, Бенджамин; Клоди, Мартин; Швилер, Лилли (17 июля 2021 г.). «Внутривенное введение ЛПС активирует путь кинуренина у здоровых мужчин-людей: проспективное плацебо-контролируемое перекрестное исследование». Журнал нейровоспаления . 18 (1): 158. doi : 10.1186/s12974-021-02196-x . ISSN  1742-2094. PMC 8286561. PMID 34273987  . 
  38. ^ Widner B, Werner ER, Schennach H, Wachter H, Fuchs D (декабрь 1997 г.). «Одновременное измерение сывороточного триптофана и кинуренина методом ВЭЖХ». Клиническая химия . 43 (12): 2424–2426. doi : 10.1093/clinchem/43.12.2424 . PMID  9439467.
  39. ^ Fuchs D, Möller AA, Reibnegger G, Stöckle E, Werner ER, Wachter H (1990). «Снижение уровня триптофана в сыворотке у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 коррелирует с повышением уровня неоптерина в сыворотке и неврологическими/психиатрическими симптомами». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 3 (9): 873–876. PMID  2166783.
  40. ^ Мидтун, Ойвинд; Хустад, Стейнар; Уэланд, Пер М. (2009). «Количественное профилирование биомаркеров, связанных со статусом витамина B, метаболизмом триптофана и воспалением в плазме человека с помощью жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии». Rapid Communications in Mass Spectrometry . 23 (9): 1371–1379. Bibcode : 2009RCMS...23.1371M. doi : 10.1002/rcm.4013. ISSN  1097-0231. PMID  19337982.
  41. ^ Park, Hyun Bong; Lam, Yick Chong; Gaffney, Jean P.; Weaver, James C.; Krivoshik, Sara Rose; Hamchand, Randy; Pieribone, Vincent; Gruber, David F.; Crawford, Jason M. (2019). «Ярко-зеленая биофлуоресценция у акул обусловлена ​​метаболизмом бром-кинуренина». iScience . 19 : 1291–1336. Bibcode :2019iSci...19.1291P. doi : 10.1016/j.isci.2019.07.019 . PMC 6831821 . PMID  31402257.