Фенилбутазон , часто называемый « буте » [1], представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) для краткосрочного лечения боли и лихорадки у животных.
В Соединенных Штатах и Соединенном Королевстве он больше не одобрен для использования человеком (за исключением анкилозирующего спондилита в Соединенном Королевстве ), поскольку он может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как подавление выработки лейкоцитов и апластическая анемия . Этот препарат был замешан в скандале с фальсификацией мяса в 2013 году . Однако положительные тесты на фенилбутазон в конине были редкостью в Великобритании. [2]
Фенилбутазон был первоначально доступен для использования у людей для лечения ревматоидного артрита и подагры в 1949 году. Однако он больше не одобрен и, следовательно, не продается для любого использования человеком в Соединенных Штатах. [3] В Великобритании он используется для лечения анкилозирующего спондилита , но только тогда, когда другие методы лечения не подходят. [4]
Фенилбутазон является наиболее часто используемым НПВП для лошадей в Соединенных Штатах. [5] Он используется в следующих целях:
В Кентукки Дерби 1968 года победитель скачек Dancer's Image был дисквалифицирован после того, как в анализе мочи после скачек якобы были обнаружены следы фенилбутазона . Принадлежащая известному бизнесмену из Массачусетса Питеру Д. Фуллеру и управляемая жокеем Бобби Ассери , Dancer's Image стала первой лошадью, выигравшей Кентукки Дерби , а затем дисквалифицированной. Фенилбутазон был разрешен на большинстве трасс по всем Соединенным Штатам в 1968 году, но еще не был одобрен Churchill Downs .
Споры и домыслы все еще окружают этот инцидент. За несколько недель до гонки Фуллер отдал предыдущие выигрыши Коретте Скотт Кинг , вдове убитого борца за гражданские права Мартина Лютера Кинга-младшего , что вызвало как похвалу, так и критику. В предыдущем году Кинг провела сидячую забастовку против дискриминации в сфере жилья, которая нарушила неделю Дерби. Сорок лет спустя Фуллер все еще считала, что Dancer's Image был дисквалифицирован из-за этих событий. [6] [7]
Хотя победителем был назван Forward Pass , после многочисленных апелляций официальный сайт Kentucky Derby называет победителем и Dancer's Image, и Forward Pass. В видеокомментариях к гонке на сайте говорится, что на табличке победителя в Churchill Downs и Dancer's Image, и Forward Pass указаны как победители Kentucky Derby 1968 года. [8]
Фенилбутазон иногда используется у собак для долгосрочного лечения хронической боли, особенно из-за остеоартрита . Около 20% взрослых собак страдают остеоартритом, что делает лечение мышечно-скелетной боли основным компонентом практики домашних животных. Диапазон безопасности для всех НПВП узок у собак, и другие НПВП используются чаще ( этодолак и карпрофен ). Препараты для защиты желудочно-кишечного тракта, такие как мизопростол , циметидин , омепразол , ранитидин или сукральфат , часто включаются в состав лечения любыми НПВП. Собаки, получающие хроническую терапию фенилбутазоном, должны регулярно проходить анализ крови и мониторинг почек. [9]
Побочные эффекты фенилбутазона у собак включают язву желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), угнетение костного мозга, сыпь, недомогание, патологические изменения крови и снижение почечного кровотока.
Период полувыведения фенилбутазона из плазмы составляет 4–8 часов, однако период полувыведения воспалительного экссудата составляет 24 часа, [10] поэтому однократной ежедневной дозы может быть достаточно, хотя часто ее используют дважды в день. [5] Препарат считается довольно нетоксичным при назначении в соответствующих дозах (2,2–4,4 мг/кг/день), даже при многократном применении. [11] Эта доза была удвоена при заболеваниях, вызывающих сильную боль, таких как ламинит , но она токсична при длительном повторении, а исключительно высокие дозы (15 мг/кг/день или выше) могут убить животное менее чем за неделю. [12]
Фенилбутазон можно вводить перорально (в виде пасты, порошка или инъекции) или внутривенно . Его нельзя вводить внутримышечно или вводить в любое место, кроме вены , так как это может вызвать повреждение тканей. Повреждение тканей и отек также могут возникнуть, если препарат вводится повторно в одну и ту же вену.
Побочные эффекты фенилбутазона аналогичны таковым у других НПВП. Передозировка или длительное применение могут вызвать желудочно-кишечные язвы , дискразию крови , повреждение почек (в первую очередь дозозависимый почечный папиллярный некроз), поражения полости рта при приеме внутрь и внутреннее кровотечение . [12] Это особенно выражено у молодых, больных или находящихся в стрессе лошадей, которые в меньшей степени способны усваивать препарат. [13] Последствия желудочно-кишечного повреждения включают отек ног и живота, вызванный утечкой белков крови в кишечник, что приводит к снижению аппетита, чрезмерной жажде, потере веса, слабости и на поздних стадиях к почечной недостаточности и смерти. Фенилбутазон также может вызывать агранулоцитоз .
Фенилбутазон усиливает антикоагулянтный эффект антагонистов витамина К, таких как варфарин или фенпрокумон . Фенилбутазон вытесняет варфарин из мест связывания плазмы, и может возникнуть токсический уровень в крови, приводящий к кровотечению. Это может усугубить проблемы с почками или печенью.
Фенилбутазон может быть токсичным для эмбриона и может передаваться через пуповину и с молоком .
Фенилбутазон можно использовать для жеребят. Недоношенные жеребята, септические жеребята, жеребята с сомнительной функцией почек или печени и жеребята с диареей требуют тщательного наблюдения. Препараты для защиты желудочно-кишечного тракта, такие как омепразол, циметидин и сукральфат, часто используются вместе с фенилбутазоном.
Высокие дозы фенилбутазона могут считаться нарушением правил некоторых конноспортивных организаций, поскольку препарат может оставаться в кровотоке в течение четырех-пяти дней после приема.
Международное агентство по изучению рака относит его к Группе 3, то есть «не классифицируемые по канцерогенности для человека».
Использование у лошадей ограничено теми, которые не предназначены для еды. Метаболиты фенилбутазона могут вызывать апластическую анемию у людей. [14] [15]
Мнения относительно канцерогенности фенилбутазона у животных противоречивы ; нет доказательств того, что он вызывает рак у людей в терапевтических дозах. Maekawa et al. (1987) не обнаружили увеличения заболеваемости раком у крыс DONRYU, которых кормили диетой, содержащей 0,125% или 0,25% фенилбутазона в течение двух лет. [16] С другой стороны, Kari et al. (1995) обнаружили редкий тип рака почки у крыс (13 из 100) и повышенную частоту рака печени у самцов крыс, которых кормили 150 и 300 мг/кг веса тела фенилбутазона в течение двух лет. [17] Tennant (1993) перечислил фенилбутазон как немутагенный канцероген. [18] Киркланд и Фаулер (2010) признали, что, хотя компьютерное программное обеспечение, имитирующее взаимодействие химических веществ с ДНК, не предсказывает, что фенилбутазон является мутагеном , [19] одно лабораторное исследование показало, что фенилбутазон слегка изменил структуру хромосом клеток костного мозга мышей. [20] Киркланд и Фаулер (2010) также объяснили, что теоретические канцерогенные эффекты фенилбутазона у людей не могут быть изучены, поскольку пациентам, которым был назначен препарат, давали дозы намного ниже уровня, при котором любой эффект может стать очевидным (<1 мМ ). [19] Международное агентство по изучению рака (МАИР) Всемирной организации здравоохранения в 1987 году заявило, что не было достаточных доказательств канцерогенного эффекта у людей. [21]
Другие противовоспалительные препараты, которые могут вызывать язвы ЖКТ, такие как кортикостероиды и другие НПВП, могут усиливать риск кровотечения. Сочетание с антикоагулянтами, особенно производными кумарина, также увеличивает риск кровотечения. Избегайте сочетания с другими гепатотоксичными препаратами.
Фенилбутазон может влиять на уровень в крови и продолжительность действия фенитоина , вальпроевой кислоты , сульфаниламидов , сульфонилмочевинных противодиабетических средств, барбитуратов , прометазина , рифампицина , хлорфенирамина , дифенгидрамина и пенициллина G. [ 22]
Передозировка фенилбутазона может вызвать почечную недостаточность , повреждение печени, подавление костного мозга , язву желудка или перфорацию. Ранние признаки токсичности включают потерю аппетита и депрессию . [22]
Фенилбутазон — кристаллическое вещество . Получается конденсацией диэтил- н -бутилмалоната с гидразобензолом в присутствии основания. По сути, это представляет собой образование гетероциклической системы путем простой лактамизации .
Оксифенбутазон , основной метаболит фенилбутазона, отличается только пара - расположением одной из своих фенильных групп , где атом водорода заменен гидроксильной группой (что делает его 4-бутил-1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-3,5-пиразолидиндионом).