Пернициозная анемия – это заболевание, при котором эритроциты производятся недостаточно из-за дефицита витамина B12 . [5] Заболевшие часто имеют постепенное начало. [5] Наиболее распространенными первоначальными симптомами являются чувство усталости и слабости. [4] Другие симптомы могут включать одышку , слабость, гладкий красный язык, бледность кожи, боль в груди, тошноту и рвоту , потерю аппетита, изжогу, онемение рук и ног, трудности при ходьбе , потерю памяти, мышечную слабость. , плохие рефлексы , помутнение зрения, неуклюжесть, депрессия и спутанность сознания. [4] Без лечения некоторые из этих проблем могут стать постоянными. [5]
Пернициозная анемия относится к типу анемии, вызванной дефицитом витамина B12 , которая возникает в результате отсутствия внутреннего фактора . [5] Недостаток внутреннего фактора чаще всего возникает из-за аутоиммунной атаки на клетки , которые его создают в желудке . [9] Это также может произойти после хирургического удаления всего или части желудка или тонкой кишки ; от наследственного заболевания или болезней, которые повреждают слизистую оболочку желудка. [9] При подозрении диагноз ставится на основании анализа крови , сначала общего анализа крови , а иногда и анализа костного мозга . [6] Анализы крови могут показать меньшее количество, но более крупные эритроциты , низкое количество молодых эритроцитов , низкий уровень витамина B 12 и антитела к внутреннему фактору. [6] Диагностика не всегда проста и может быть сложной. [10]
Поскольку пернициозная анемия возникает из-за отсутствия внутреннего фактора, ее невозможно предотвратить. [11] Пернициозную анемию можно лечить инъекциями витамина B 12 . [7] Если симптомы серьезные, на начальном этапе обычно рекомендуются частые инъекции. [7] Недостаточно исследований, подтверждающих эффективность таблеток в улучшении или устранении симптомов. [12] Часто лечение может потребоваться на всю жизнь. [13]
Пернициозная анемия является наиболее распространенной причиной клинически выраженного дефицита витамина B12 во всем мире. [14] Пернициозная анемия из-за аутоиммунных проблем встречается примерно у одного из 1000 человек в США. Среди людей старше 60 лет около 2% страдают этим заболеванием. [8] Чаще всего оно поражает людей североевропейского происхождения. [2] Женщины болеют чаще, чем мужчины. [15] При правильном лечении большинство людей живут нормальной жизнью. [5] Из-за более высокого риска развития рака желудка людям с пернициозной анемией следует регулярно проверяться на предмет этого. [13] Первое четкое описание было сделано Томасом Аддисоном в 1849 году. [16] [17] Термин «пагубный» означает «смертельный», и этот термин вошел в употребление, потому что до появления лечения болезнь часто приводила к летальному исходу. [5] [18]
Пернициозная анемия часто проявляется медленно и может нанести вред незаметно и незаметно. Без лечения это может привести к неврологическим осложнениям, а в серьезных случаях – к смерти. [19] Начало может быть неопределенным и медленным, и это состояние можно спутать с другими состояниями, а без анемии может быть мало или много симптомов. [20] Пернициозная анемия может присутствовать без первых симптомов, со временем у человека появляются чувство усталости и слабости , головокружение , головокружение , головные боли , учащенное или нерегулярное сердцебиение, одышка, глоссит (болезненный красный язык), плохая способность к физическим нагрузкам, низкое кровяное давление , холодные руки и ноги, бледная или желтая кожа, легкое появление синяков и кровотечений, субфебрильная температура , тремор, чувствительность к холоду , боль в груди , расстройство желудка , тошнота , потеря аппетита, изжога, потеря веса, диарея , запор , Могут возникнуть сильная боль в суставах , необычные ощущения, включая покалывание или онемение пальцев рук и ног ( покалывание ), а также шум в ушах. [21] [22] [23] [24] [25] Анемия может проявляться рядом дополнительных общих симптомов, [21] [26] включая истончение и выпадение волос, раннее поседение волос, язвы во рту, кровоточивость десен, [22] угловой хейлит , утомленный вид с бледными, обезвоженными или потрескавшимися губами и темными кругами вокруг глаз, а также ломкостью ногтей. [23]
В более тяжелых или длительных случаях пернициозной анемии может произойти повреждение нервных клеток. Это может привести к потере чувствительности, затруднению проприоцепции , невропатической боли , трудностям при ходьбе, нарушению равновесия, потере чувствительности в ногах, мышечной слабости , нечеткости зрения (из-за ретинопатии [27] или оптической невропатии [28] ), нарушению зрения. мочеиспускание, проблемы с фертильностью, снижение вкуса и обоняния, снижение уровня сознания , изменения рефлексов, потеря памяти, перепады настроения, депрессия , раздражительность , когнитивные нарушения, спутанность сознания, беспокойство, неуклюжесть, психоз и, в более тяжелых случаях, деменция. . [21] [22] [23] [24] [25] [29] [30] Анемия также может приводить к сердечным шумам [24] [23] и/или изменению артериального давления ( пониженному или повышенному ). Дефицит может также проявляться при заболеваниях щитовидной железы. [21] В тяжелых случаях анемия может вызвать застойную сердечную недостаточность. [26] Осложнением тяжелой хронической ПА является подострая комбинированная дегенерация спинного мозга , которая приводит к потере дистальной чувствительности (задний столб), отсутствию голеностопного рефлекса, усилению коленного рефлекса и разгибательной подошвенной реакции. [31] Помимо анемии, гематологические симптомы могут включать цитопению , интрамедуллярный гемолиз и псевдотромботическую микроангиопатию. [1] Дефицит витамина B 12 , который является обратимым, иногда путают с острым миелолейкозом , который является необратимым заболеванием, проявляющимся некоторыми из тех же гематологических симптомов, включая гиперклеточный костный мозг с бластной дифференцировкой и гиперсегментированными нейтрофилами. [32] Пернициозная анемия может вызвать остеопороз и привести к переломам костей . [33] Пернициозная анемия может способствовать задержке физического развития у детей, а также может быть причиной задержки полового созревания у подростков. [5]
Витамин B12 не может вырабатываться организмом человека и должен поступать с пищей. Когда употребляются продукты, содержащие B 12 , витамин обычно связывается с белком и высвобождается протеазами, выделяемыми поджелудочной железой в тонкую кишку. После высвобождения большая часть B 12 всасывается организмом в тонкой кишке ( подвздошной кишке ) после связывания с белком, известным как внутренний фактор . Внутренний фактор продуцируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка (слизистой оболочки желудка), а комплекс внутреннего фактора B 12 поглощается энтероцитами в кубамных рецепторах подвздошной кишки . [34] [35] PA характеризуется дефицитом B 12 , вызванным отсутствием внутреннего фактора. [36] Другие заболевания, которые могут нарушить всасывание витамина B 12 в тонком кишечнике, включают целиакию , хирургическое удаление болезни Крона и ВИЧ . [37]
ПА можно рассматривать как конечную стадию аутоиммунного атрофического гастрита — заболевания, характеризующегося атрофией желудка и наличием антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору. [38] [39] Аутоиммунный атрофический гастрит локализуется в теле желудка, где расположены париетальные клетки. [36] Антитела к внутреннему фактору и париетальным клеткам вызывают разрушение оксинтической слизистой оболочки желудка, в которой расположены париетальные клетки, что приводит к последующей утрате синтеза внутреннего фактора. Без внутреннего фактора подвздошная кишка больше не может поглощать B 12 . [40] Атрофический гастрит часто является предшественником рака желудка . [39]
Хотя точная роль инфекции Helicobacter pylori при ПА остается спорной, данные указывают на участие H. pylori в патогенезе заболевания. Длительная инфекция H. pylori может вызвать аутоиммунитет желудка по механизму, известному как молекулярная мимикрия . Антитела, продуцируемые иммунной системой, могут быть перекрестно-реактивными и связываться как с антигенами H. pylori , так и с антигенами, обнаруженными в слизистой оболочке желудка . Антитела продуцируются активированными В-клетками , которые распознают как патоген, так и пептиды собственного происхождения. Считается, что аутоантигены , вызывающие аутореактивность, представляют собой альфа- и бета-субъединицы натриево -калиевой помпы . [40] [41] В исследовании дефицит B 12 , вызванный Helicobacter pylori, положительно коррелировал с CagA- позитивностью и воспалительной активностью желудка, а не с атрофией желудка. [42] Реже H. pylori и синдром Золлингера-Эллисона могут вызывать форму неаутоиммунного гастрита, которая может привести к пернициозной анемии. [43]
Нарушение всасывания B 12 может также произойти после удаления желудка ( гастрэктомия ) или операции по шунтированию желудка. При этих операциях либо удаляются части желудка, вырабатывающие желудочный секрет, либо их шунтируют. Это означает, что внутренний фактор, а также другие факторы, необходимые для абсорбции B 12 , недоступны. Однако дефицит B 12 после операции на желудке обычно не становится клинической проблемой. Вероятно, это связано с тем, что организм хранит многолетний запас витамина B 12 в печени, и пациенты, перенесшие операцию на желудке, получают достаточное количество этого витамина. [44] [45]
Хотя специфических генов предрасположенности к ПА не выявлено, в заболевании, вероятно, участвует генетический фактор. Пернициозная анемия часто встречается в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, что позволяет предположить, что общие гены аутоиммунной предрасположенности могут быть причинным фактором. [36] Несмотря на это, предыдущие семейные исследования и отчеты о случаях заболевания, посвященные ПА, показали, что существует тенденция генетического наследования ПА, в частности, и у близких родственников пациентов с ПА, по-видимому, более высокая заболеваемость ПА и связанных с ней состояний ПА. . [46] [47] [48] Кроме того, было дополнительно указано, что образование антител к клеткам желудка определяется аутосомно-доминантным геном, и наличие антител к клеткам желудка не обязательно может быть связано с возникновением атрофического гастрита, связанного с в ПА. [46] [48]
Хотя здоровый организм хранит в печени запас витамина B 12 на три-пять лет , обычно незамеченная аутоиммунная активность в кишечнике в течение длительного периода времени приводит к истощению запасов витамина B 12 и, как следствие, к анемии; Пернициозная анемия относится к одному из гематологических проявлений хронического аутоиммунного гастрита , при котором иммунная система атакует париетальные клетки желудка или сам внутренний фактор , что приводит к снижению всасывания витамина B 12 . Организму необходимо достаточное количество внутреннего фактора для поглощения и реабсорбции витамина B 12 из желчи , что сокращает время, необходимое для развития его дефицита. [49]
B 12 необходим ферментам для двух реакций: превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и превращения гомоцистеина в метионин . В последней реакции метильная группа левомефолиевой кислоты переносится на гомоцистеин с образованием тетрагидрофолата и метионина. Эта реакция катализируется ферментом метионинсинтазой , важным кофактором которого является B 12 . При дефиците В 12 эта реакция не может протекать, что приводит к накоплению левомефолиевой кислоты. Это накопление истощает запасы других типов фолатов, необходимых для синтеза пуринов и тимидилатов , которые необходимы для синтеза ДНК. Подавление репликации ДНК в созревающих эритроцитах приводит к образованию крупных, хрупких мегалобластных эритроцитов . Считается, что неврологические аспекты заболевания возникают из-за накопления метилмалонил-КоА из-за потребности в B 12 в качестве кофактора фермента метилмалонил-КоА-мутазы. [50] [51] [52] [53]
Коварная природа ПА может означать задержку постановки диагноза. [10] Диагностика не всегда проста и может быть сложной, и может потребоваться до нескольких лет, чтобы поставить диагноз с момента появления симптомов, и почти 60% пострадавших получают неправильный диагноз или изначально не диагностируют вообще. [10] ПА можно заподозрить, если в мазке крови пациента обнаруживаются крупные, хрупкие, незрелые эритроциты, известные как мегалобласты . Диагноз ПА сначала требует демонстрации мегалобластной анемии путем проведения полного анализа крови и мазка крови, который оценивает средний объем эритроцитов (MCV), а также среднюю концентрацию эритроцитного гемоглобина (MCHC). [50] PA идентифицируется с высоким MCV ( макроцитарная анемия ) и нормальным MCHC ( нормохромная анемия). [54] Овалоциты также обычно обнаруживаются в мазке крови, а патогномоничным признаком мегалобластных анемий (которые включают ПА и другие) являются гиперсегментированные нейтрофилы. [23] Неврологические и другие симптомы могут возникать и без анемии. [55]
Уровни витамина B12 в сыворотке используются для выявления его дефицита, но не для выявления его причин. Уровни витамина B 12 могут быть ложно высокими или низкими, а данные о чувствительности и специфичности сильно различаются. Нормальные уровни в сыворотке могут быть обнаружены в случаях дефицита, когда присутствуют миелопролиферативные заболевания , заболевания печени , транскобаламин II или избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике . [56] [57] Низкий уровень витамина B 12 в сыворотке крови может быть вызван и другими факторами, помимо дефицита B 12 , такими как дефицит фолиевой кислоты , беременность , использование пероральных контрацептивов , дефицит гаптокоррина и миелома . [57] Высокие уровни в сыворотке могут быть вызваны добавлением витамина B 12 , наличием антител к внутреннему фактору или основным заболеванием. [56]
При ПА часто наблюдаются антитела к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору. Антитела к париетальным клеткам обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях, а также у 10% здоровых людей. Однако около 85% пациентов с ПА имеют антитела к париетальным клеткам, что означает, что они являются чувствительным маркером заболевания. Антитела к внутреннему фактору гораздо менее чувствительны, чем антитела к париетальным клеткам, но они гораздо более специфичны. Они обнаруживаются примерно у половины пациентов с ПА и очень редко встречаются при других заболеваниях. Эти тесты на антитела позволяют отличить мальабсорбцию PA и пищевого B 12 . [57] [58]
Накопление определенных метаболитов происходит при дефиците B 12 из-за его роли в метаболических процессах и клеточных функциях. Метилмалоновую кислоту (ММА) можно измерить как в крови, так и в моче, тогда как гомоцистеин измеряется только в крови. Увеличение как ММА, так и гомоцистеина отличает дефицит B 12 от дефицита фолата, поскольку в последнем случае увеличивается только гомоцистеин. [57] [58]
Повышенный уровень гастрина можно обнаружить примерно в 80–90% случаев ПА, но его можно обнаружить и при других формах гастрита. Также может быть обнаружено снижение уровня пепсиногена I или уменьшение соотношения пепсиногена I и пепсиногена II, хотя эти данные менее специфичны для PA и могут быть обнаружены при мальабсорбции пищевого B 12 и других формах гастрита. [58]
Диагноз атрофического гастрита типа А должен быть подтвержден данными гастроскопии и ступенчатой биопсии. [59] Около 90% людей с ПА имеют антитела к париетальным клеткам; однако только 50% всех людей в общей популяции с этими антителами страдают пернициозной анемией. [60]
При дифференциальной диагностике мегалобластной анемии необходимо учитывать формы дефицита витамина B12, кроме PA . Например, состояние дефицита B12 , которое вызывает мегалобластную анемию и которое можно ошибочно принять за классическую ПА, может быть вызвано заражением ленточным червем Diphyllobothrium latum , возможно, из-за конкуренции паразита с хозяином за витамин B12 . [61]
Классический тест на ПА, тест Шиллинга , больше не используется широко, поскольку доступны более эффективные методы. Этот исторический тест на первом этапе заключался в пероральном приеме радиоактивно меченного витамина B12 с последующим количественным определением витамина в моче пациента в течение 24-часового периода путем измерения радиоактивности . Второй этап теста повторяет схему и процедуру первого этапа с добавлением перорального внутреннего фактора. У пациента с ПА количество внутреннего фактора ниже нормы; следовательно, добавление внутреннего фактора на втором этапе приводит к увеличению абсорбции витамина B 12 (по сравнению с исходным уровнем, установленным на первом этапе). Тест Шиллинга отличает PA от других форм дефицита B 12 , [50] в частности, от синдрома Имерслунда-Грасбека , дефицита B 12 , вызванного мутациями в CUBN , который кодирует кубилин, рецептор кобаламина. [1]
Дефицит витамина B12 также распространен у пациентов с болезнью Крона (БК), поэтому его следует дифференцировать. [62]
Пернициозную анемию обычно легко лечить, обеспечивая необходимый уровень добавок витамина B12 . [63] Пернициозную анемию можно лечить внутримышечными инъекциями витамина B 12 . [64] Первоначально в высоких суточных дозах, затем реже в более низких дозах по мере улучшения состояния. [64] Возможно, во время лечения потребуется ограничить активность. [7] Пока организм насыщается витамином B 12 , ожидается прекращение симптомов, связанных с анемией, и нет других симптомов, если только не возникнут необратимые неврологические осложнения. [63] Недостаточно исследований о том, являются ли таблетки такими же эффективными в улучшении или устранении симптомов, как парентеральное лечение. [12] Прием фолиевой кислоты может повлиять на течение и лечение пернициозной анемии, если не заменить витамин B12 . [65] В некоторых тяжелых случаях анемии может потребоваться переливание крови для устранения гематологических последствий. [5] Лечение длится пожизненно. [5] [66]
Лечение ПА варьируется в зависимости от страны и региона. Мнения расходятся по поводу эффективности введения (парентерального/перорального), количества и временного интервала доз или форм витамина B 12 (например, цианокобаламина/гидроксокобаламина). Все еще необходимы более комплексные исследования для подтверждения возможности применения конкретного метода лечения ПА в клинической практике. [ нужна цитата ]
Человек с правильно вылеченным ПА может жить здоровой жизнью. Однако несвоевременная диагностика и лечение могут привести к необратимым неврологическим нарушениям, чрезмерной усталости, депрессии, потере памяти и другим осложнениям. В тяжелых случаях неврологические осложнения пернициозной анемии могут привести к смерти – отсюда и название «пернициозная», что означает «смертельный». [ нужна цитата ]
Существует повышенный риск рака желудка у лиц с пернициозной анемией, связанной с общим признаком атрофического гастрита. [67] [68]
По оценкам, ПА поражает 0,1% населения в целом и 1,9% людей старше 60 лет, что составляет 20–50% дефицита B 12 у взрослых. [1] Обзор литературы показывает, что распространенность ПА выше в Северной Европе, особенно в скандинавских странах, а также среди людей африканского происхождения, и что повышенная осведомленность об этом заболевании и более совершенные диагностические инструменты могут сыграть роль в явно более высоких показателях. заболеваемости. [69]
Случай анемии с первым признанием ассоциированного атрофического гастрита как признака пернициозной анемии был впервые описан в 1824 году Джеймсом Комбом . Это было полностью исследовано в 1849 году британским врачом Томасом Аддисоном , от которого оно получило общее название анемии Аддисона . В 1871 году первое точное описание заболевания в континентальной Европе сделал Михаэль Антон Бирмер , немецкий врач, отметивший коварное течение заболевания. Поскольку в то время это заболевание было неизлечимым и фатальным, он сначала назвал его «пагубной» анемией. [70] [71] Рассел ввёл термин «подострая комбинированная дегенерация спинного мозга» . [72]
В 1907 году Ричард Кларк Кэбот сообщил о серии из 1200 пациентов с ПА; их средняя выживаемость составляла от одного до трех лет. [73] Пернициозная анемия была смертельной болезнью примерно до 1920 года; до тех пор, пока не была признана важность печени в кроветворении , лечение пернициозной анемии было безуспешным и произвольным. Возможно, это побудило Джорджа Уиппла , который проявлял большой интерес к заболеваниям печени , исследовать роль печени в кроветворении. Уиппл начал оценивать эффективность лечения анемии, вызванной хронической кровопотерей. Уиппл, Хубер и Робчетт изучали влияние на гемоглобин и регенерацию крови различных методов лечения, среди которых только сырая печень показала реальные перспективы. [71] Говорят, что случайность сыграла роль в этом открытии. Уиппл заметил, что регенерация крови была плохой у собак, которых кормили вареной печенью после хронической кровопотери . Если бы ленивый лаборант не дал собакам сырую печень, гораздо более драматичный ответ тогда, возможно, не был бы обнаружен. [71]
Примерно в 1926 году Джордж Майнот и Уильям П. Мерфи , узнавшие об открытии Уиппла, начали искать сырую печень в качестве средства лечения злокачественной анемии. Позже они предложили диету с высоким содержанием белка и большим количеством сырой печени. Это вызвало быстрое улучшение симптомов и одновременный рост количества эритроцитов . [74] Фрукты и железо также были частью рациона, и, похоже, на тот момент Майнот и Мерфи не были совсем уверены, что печень является очень важным фактором. Считалось, что железо в ткани печени, а не растворимый в соке фактор, излечивает геморрагическую анемию у собак. Таким образом, открытие печеночного сока для лечения пернициозной анемии произошло случайно. Однако Майнот, Мерфи и Уиппл получили совместную Нобелевскую премию за открытие лекарства от ранее смертельной болезни неизвестной причины в 1934 году, став первыми американцами, удостоенными Нобелевской премии по физиологии и медицине . [71] [75]
Нелегко есть сырую печень, поэтому экстракты были разработаны как концентрат печеночного сока для внутримышечных инъекций . В 1928 году химик Эдвин Кон приготовил экстракт, который был в 50–100 раз сильнее, чем экстракт сырой печени. Это стало частью стандартного лечения пернициозной анемии до 1950-х годов. Активный ингредиент печени оставался неизвестным до 1948 года. [72] Фактор противопернициозной анемии был выделен из печени только Смитом, Рексом и другими. Веществом оказался кобаламин , который первооткрыватели назвали «витамином В 12 ». [71] Они показали, что введение нескольких микрограммов может предотвратить рецидив заболевания. Дороти Ходжкин и ее коллеги использовали рентгеновскую кристаллографию, чтобы выяснить структуру кобаламина, за что она тоже была удостоена Нобелевской премии . [76]
Понимание патогенеза пернициозной анемии возросло в последующие десятилетия. Давно было известно, что заболевание связано с дефектами желудочно-кишечного тракта : у больных наблюдался хронический гастрит и недостаточность секреции кислоты ( ахлоргидрия ). Известно, что транспорт физиологических количеств витамина В 12 зависит от совместного действия желудочного, подвздошного и панкреатического компонентов. Желудочный фрагмент был открыт и назван « внутренним фактором » Уильямом Кастлом в 1930 году. Еще один важный шаг был сделан в начале 1960-х годов Дониаком, когда он признал, что пернициозная анемия является аутоиммунным заболеванием . [71] Пернициозную анемию в конечном итоге лечат либо инъекциями, либо большими пероральными дозами B 12 ; инъекции обычно составляют 1 мг через день или два раза в неделю, а пероральные дозы обычно составляют от 1 до 4 мг в день. [ нужна цитата ]
Автор-медик придерживается мнения, что Мэри Тодд Линкольн , жена американского президента Авраама Линкольна , десятилетиями страдала злокачественной анемией и умерла от нее в 1882 году. [77] [78]
Лечение пероральными препаратами является более простым вариантом лечения, но биодоступность витамина B12 низкая. Это связано с низкой абсорбцией в кишечнике и расщеплением под действием ферментов. Исследования по-прежнему сосредоточены на использовании усилителей проницаемости или поглотителей проницаемости в сочетании с лечением. Одним из наиболее эффективных изученных усилителей является салькопрозат натрия (SNAC). [79] [80] SNAC способен образовывать нековалентный комплекс с кобаламином, сохраняя при этом его химическую целостность и защищая B12 от кислотности желудка. [81] Этот комплекс гораздо более липофильен, чем водорастворимый витамин B 12 , поэтому способен легче проходить через клеточные мембраны. Молекулярная динамика используется в экспериментах, чтобы понять молекулярные взаимодействия, участвующие в различных используемых молекулах, и степень легкости, достигаемую при всасывании через эпителий желудка. [79]