История малярии простирается от ее доисторического происхождения как зоонозного заболевания у приматов Африки до 21-го века. Широко распространенное и потенциально смертельное инфекционное заболевание человека, на пике своего развития малярия поражала все континенты, кроме Антарктиды . [1] Ее профилактика и лечение были целью науки и медицины в течение сотен лет. С момента открытия паразитов Plasmodium , которые ее вызывают, внимание исследователей было сосредоточено на их биологии, а также на биологии комаров , которые переносят паразитов.
Упоминания об уникальных периодических лихорадках встречаются на протяжении всей письменной истории, начиная с первого тысячелетия до нашей эры в Греции и Китае. [2] [3]
На протяжении тысяч лет традиционные растительные средства использовались для лечения малярии. [4] Первое эффективное средство от малярии было получено из коры хинного дерева , которая содержит хинин . После того, как в начале двадцатого века была выявлена связь с комарами и их паразитами, были инициированы такие меры борьбы с комарами, как широкое использование инсектицида ДДТ , осушение болот, покрытие или смазывание поверхности открытых источников воды, остаточное распыление в помещениях и использование обработанных инсектицидом сеток. Профилактический хинин назначался в районах, эндемичных по малярии, и новые терапевтические препараты, включая хлорохин и артемизинины , использовались для борьбы с этим бедствием. Сегодня артемизинин присутствует в каждом средстве, применяемом для лечения малярии. После введения артемизинина в качестве лекарства, применяемого вместе с другими средствами, смертность от малярии в Африке снизилась вдвое, хотя позже она частично восстановилась. [5]
Исследователи малярии получили множество Нобелевских премий за свои достижения, хотя эта болезнь продолжает поражать около 200 миллионов пациентов каждый год, убивая более 600 000 человек.
Малярия была самой серьезной опасностью для здоровья, с которой столкнулись американские войска в южной части Тихого океана во время Второй мировой войны , где ею были инфицированы около 500 000 человек. [6]
В конце 20-го века малярия оставалась эндемичной в более чем 100 странах тропических и субтропических зон, включая большие территории Центральной и Южной Америки, Эспаньолы ( Гаити и Доминиканская Республика ), Африки, Ближнего Востока, Индийского субконтинента, Юго-Восточной Азии и Океании. Устойчивость плазмодия к противомалярийным препаратам, а также устойчивость комаров к инсектицидам и обнаружение зоонозных видов паразита усложнили меры контроля.
Согласно одной из оценок, опубликованной в статье журнала Nature в 2002 году , малярия могла убить 50–60 миллиардов человек за всю историю, или около половины всех людей, когда-либо живших на свете. [7] Однако, выступая в подкасте BBC More or Less , почетный профессор медицинской статистики Ливерпульской школы тропической медицины Брайан Фарагер выразил сомнение относительно этой оценки, отметив, что в рассматриваемой статье журнала Nature это утверждение не упоминалось. [8] [9] Фарагер дал предварительную оценку в 4–5 % смертей, вызванных малярией, что ниже заявленных 50 %. [8] Журнал More or Less не смог найти никаких источников для первоначальной цифры, кроме работ, в которых это утверждение было сделано без ссылок. [9]
Первые доказательства существования малярийных паразитов были обнаружены в комарах, сохранившихся в янтаре с палеогенового периода , которым приблизительно 30 миллионов лет. [10] Малярийные простейшие делятся на приматов, грызунов, птиц и рептилий. [11] [12] ДНК Plasmodium falciparum демонстрирует ту же картину разнообразия, что и его человеческие хозяева, с большим разнообразием в Африке, чем в остальном мире, что показывает, что современные люди болели этой болезнью до того, как покинули Африку. [13] Люди могли изначально заразиться P. falciparum от горилл . [14] P. vivax , другой вид малярийного плазмодия из шести, которые заражают людей, также, вероятно, произошел от африканских горилл и шимпанзе . [15] Другой вид малярии, который недавно был обнаружен как передающийся человеку, P. knowlesi , произошел от азиатских макак . [16] Хотя P. malariae в высокой степени специфичен для человека, есть некоторые свидетельства того, что слабо выраженная бессимптомная инфекция сохраняется среди диких шимпанзе. [17]
Около 10 000 лет назад малярия начала оказывать большое влияние на выживание человека, что совпало с началом сельского хозяйства в неолитической революции . Последствия включали естественный отбор на серповидноклеточную анемию , талассемии , дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , юго-восточноазиатский овалоцитоз , эллиптоцитоз и потерю антигена Гербиха ( гликофорин С ) и антигена Даффи на эритроцитах , поскольку такие нарушения крови дают селективное преимущество против заражения малярией ( балансирующий отбор ). [18] Три основных типа наследственной генетической устойчивости (серповидноклеточная анемия, талассемии и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) присутствовали в средиземноморском мире ко времени Римской империи , около 2000 лет назад. [19]
Молекулярные методы подтвердили высокую распространенность малярии P. falciparum в Древнем Египте . [20] Древнегреческий историк Геродот писал, что строителям египетских пирамид ( ок . 2700–1700 гг. до н. э.) давали большое количество чеснока , [21] вероятно, для защиты от малярии. Фараон Снофру , основатель Четвертой династии Египта , правивший примерно с 2613 по 2589 гг. до н. э., использовал противомоскитные сетки в качестве защиты от комаров. Клеопатра VII , последний фараон Древнего Египта , также спала под противомоскитной сеткой. [22] Однако неизвестно, использовались ли противомоскитные сетки для профилактики малярии или для более приземленной цели — избежать дискомфорта от укусов комаров. Наличие малярии в Египте примерно с 800 г. до н. э. было подтверждено с помощью методов на основе ДНК . [23]
Малярия стала широко известна в Древней Греции к IV веку до нашей эры и связана с упадком населения многих городов-государств . Термин μίασμα (греч. miasma : «пятно» или «загрязнение») был придуман Гиппократом Косским , который использовал его для описания опасных испарений от земли, которые переносятся ветром и могут вызывать серьезные заболевания. Гиппократ (460–370 гг. до н. э.), «отец медицины», связывал наличие перемежающихся лихорадок с климатическими и экологическими условиями и классифицировал лихорадку по периодичности: греч.: tritaios pyretos / лат.: febris tertiana (лихорадка каждый третий день) и греч.: tetartaios pyretos / лат.: febris quartana (лихорадка каждый четвертый день). [24] [25]
Китайский труд «Хуанди нэйцзин» («Внутренний канон Желтого императора»), датируемый примерно 300 г. до н. э. — 200 г. н. э., по-видимому, относится к повторяющимся пароксизмальным лихорадкам, связанным с увеличением селезенки и тенденцией к возникновению эпидемий. [26] Около 168 г. до н. э. в Китае начали использовать растительное средство Цин-хао (青蒿) ( Artemisia annua ) для лечения женского геморроя ( Wushi'er bingfang, что переводится как «Рецепты от 52 видов болезней», найденные в Мавандуе ). [27] Цин-хао впервые был рекомендован при острых перемежающихся лихорадочных эпизодах Ге Хуном в качестве эффективного лекарства в китайской рукописи IV века « Чжоу хоу бэй цзи фан» , обычно переводимой как «Экстренные рецепты, хранящиеся в рукаве». [28] Его рекомендация состояла в том, чтобы замочить свежие растения полыни в холодной воде, отжать их и принять выжатый горький сок в сыром виде. [29] [30]
«Римская лихорадка» относится к особенно смертоносному штамму малярии , который поражал Римскую Кампанью и город Рим на протяжении различных эпох в истории. Эпидемия римской лихорадки в пятом веке нашей эры могла способствовать падению Римской империи . [31] [ не удалось проверить ] [32] [ не удалось проверить ] Было высказано предположение , что многочисленные средства для уменьшения селезенки в «De Materia Medica » Педания Диоскорида были ответом на хроническую малярию в Римской империи. [33] Некоторые так называемые « вампирские погребения » в поздней античности могли быть выполнены в ответ на эпидемии малярии. Например, некоторые дети, умершие от малярии, были похоронены в некрополе в Лугнано в Теверине с использованием ритуалов, призванных помешать им вернуться из мертвых . Современные ученые предполагают, что общины боялись, что мертвые вернутся и распространят болезнь. [34]
В 835 году празднование Дня всех святых ( Хэллоумас ) было перенесено с мая на ноябрь по распоряжению папы Григория IV , «по практическим соображениям, что летом Рим не мог вместить большое количество паломников, которые стекались в него», и, возможно, из-за соображений общественного здравоохранения в связи с римской лихорадкой, которая унесла множество жизней паломников во время знойного лета в регионе. [35]
В средние века лечение малярии (и других заболеваний) включало кровопускание, вызывание рвоты, ампутацию конечностей и трепанацию . Врачи и хирурги того времени использовали растительные лекарственные средства, такие как белладонна, для облегчения боли у больных. [36] [37]
Название малярия происходит от mal aria (плохой воздух на средневековом итальянском ). Эта идея пришла от древних римлян, которые считали, что эта болезнь исходит от ядовитых испарений в болотах. Слово малярия имеет свои корни в теории миазмов , как описано историком и канцлером Флоренции Леонардо Бруни в его Historiarum Florentini populi libri XII , который был первым крупным примером исторического письма эпохи Возрождения: [38]
Авуто и Фьорентини, это крепкий замок и крепость хорошего стража, советовали из лоро медезими фоссе да тариф. Когда-то были такие качества, которые были полезны и необходимы для поездки на эссерцито, и очень важно для бесплодия и для плохой арии , для легких и трудных походов в осенний период и в бесплодие, и ведендо анкора ч'эгли эпохи Уменьшенная атака на лицензию позволила многим из потерпевших участвовать: в один прекрасный момент, когда он начал терять время на эту лицензию, многие из них, или для ухода из лагеря или для больного бесплодия, были доставлены и отняты от лицензии от Луи (Acciajuoli 1476).
После того, как флорентийцы захватили эту крепость, поставив на нее хороших стражей, они обсуждали между собой, как действовать дальше. Для некоторых из них было наиболее полезным и необходимым сократить армию, тем более, что она была чрезвычайно напряжена болезнями и плохим воздухом , а также из-за длительных и трудных лагерей в нездоровых местах осенью. Они (флорентийцы) также считали, что армия была сокращена в численности из-за разрешений на отпуск, выданных многим солдатам их офицерами. Фактически, во время осады многие солдаты просили и получали разрешения на отпуск из-за тягот лагеря и страха заболеть [перевод со средневекового итальянского, тосканского диалекта].
Прибрежные равнины южной Италии потеряли международную известность, когда малярия распространилась в шестнадцатом веке. Примерно в то же время в прибрежных болотах Англии смертность от «болотной лихорадки» или «трехдневной лихорадки» ( ague : через французский от средневекового латинского acuta ( febris ), острая лихорадка) была сопоставима с таковой в странах Африки к югу от Сахары сегодня. [39] Уильям Шекспир родился в начале особенно холодного периода, который климатологи называют « малым ледниковым периодом », однако он был достаточно осведомлен о разрушительных последствиях этой болезни, чтобы упомянуть ее в восьми своих пьесах. [40] Малярия была обычным явлением у реки Темзы тогда и даже в середине викторианской эпохи. [41]
Медицинские отчеты и древние отчеты о вскрытии трупов утверждают, что трехдневная малярийная лихорадка стала причиной смерти четырех членов видной семьи Медичи из Флоренции [Примечание 1] . Эти утверждения были подтверждены более современными методологиями. [42]
Малярия не упоминалась в «медицинских книгах» майя или ацтеков . Несмотря на это, антитела против малярии были обнаружены в некоторых южноамериканских мумиях, что указывает на то, что некоторые штаммы малярии в Америке могли иметь доколумбовое происхождение. [43] Европейские поселенцы и западноафриканские рабы могли завезти другие штаммы малярии в Америку в 16 веке. [44] [45] [46]
В книге 1493: Раскрытие Нового Света, созданного Колумбом , автор Чарльз Манн ссылается на источники, которые предполагают, что причиной завоза африканских рабов в Британскую Америку была их устойчивость к малярии. Колонии нуждались в низкооплачиваемой сельскохозяйственной рабочей силе, и большое количество бедных британцев были готовы эмигрировать. К северу от линии Мейсона-Диксона , где комары, переносящие малярию, не преуспевали, британские наемные слуги оказались более прибыльными, поскольку они работали ради своей свободы. Однако по мере распространения малярии в таких местах, как приливные воды Вирджинии и Южной Каролины, владельцы крупных плантаций стали полагаться на порабощение более устойчивых к малярии западных африканцев, в то время как белые мелкие землевладельцы рисковали разориться, когда бы они ни заболели. Болезнь также ослабила коренное население Америки и сделала их более восприимчивыми к другим заболеваниям.
Малярия нанесла огромный урон британским войскам на Юге во время Войны за независимость, а также войскам Союза во время Гражданской войны.
Испанские миссионеры обнаружили, что индейцы около Локсы ( Эквадор ) лечили лихорадку порошком из перуанской коры (позже было установлено, что это было одно из нескольких деревьев рода Cinchona ). [47] Его использовали индейцы кечуа из Эквадора, чтобы уменьшить дрожание, вызванное сильным ознобом. [48] Брат -иезуит Агостино Салумбрино (1561–1642), который жил в Лиме и был аптекарем по образованию, наблюдал, как кечуа использовали кору хинного дерева для этой цели. Хотя его эффект при лечении малярии (и, следовательно, дрожи, вызванной малярией) не был связан с его эффектом при контроле дрожи от холода, он, тем не менее, был эффективен при малярии. Использование коры «лихорадочного дерева» было введено в европейскую медицину иезуитскими миссионерами ( кора иезуита ). [49] Иезуит Бернабе де Кобо (1582–1657), исследовавший Мексику и Перу, считается тем, что привез кору хинного дерева в Европу. Он привез кору из Лимы в Испанию, а затем в Рим и другие части Италии в 1632 году. Франческо Торти писал в 1712 году, что только «перемежающаяся лихорадка» поддается лечению корой хинного дерева. [50] Эта работа окончательно установила специфическую природу коры хинного дерева и привела к ее всеобщему использованию в медицине. [51]
Прошло почти 200 лет, прежде чем активные вещества, хинин и другие алкалоиды , были выделены из коры хинного дерева. Хинин , токсичный растительный алкалоид, в дополнение к своим противомалярийным свойствам, умеренно эффективен против ночных судорог ног . [52]
В 1717 году эпидемиолог Джованни Мария Ланчизи опубликовал в своем учебнике по малярии De noxiis paludum effluviis eorumque remediis темную пигментацию посмертной селезенки и мозга . [53] Это был один из самых ранних отчетов о характерном увеличении селезенки и темном цвете селезенки и мозга, которые являются наиболее постоянными посмертными признаками хронической малярийной инфекции. Он связал распространенность малярии в болотистых районах с наличием мух и рекомендовал осушение болот для ее предотвращения. [54]
В девятнадцатом веке были разработаны первые препараты для лечения малярии, и впервые были идентифицированы паразиты как ее источник.
Французский химик Пьер Жозеф Пеллетье и французский фармацевт Жозеф Бьенеме Каванту в 1820 году выделили алкалоиды цинхонин и хинин из порошкообразной коры дерева лихорадки, что позволило создать стандартизированные дозы активных ингредиентов. [55] До 1820 года кору просто высушивали, измельчали до состояния мелкого порошка и смешивали с жидкостью (обычно вином) для питья. [56]
Мануэль Инкра Мамани провел четыре года, собирая семена хинного дерева в Андах в Боливии , которые высоко ценились за их хинин, но экспорт которых был запрещен. [57] Он предоставил их английскому торговцу Чарльзу Леджеру , который отправил семена своему брату в Англию для продажи. [58] Они продали их голландскому правительству, которое выращивало 20 000 деревьев хинного дерева ledgeriana на Яве (Индонезия). К концу девятнадцатого века голландцы установили мировую монополию на его поставки. [59]
В 1834 году в Британской Гвиане немецкий врач Карл Варбург изобрел жаропонижающее лекарство: « Настойку Варбурга ». Это секретное, запатентованное средство содержало хинин и другие травы . Испытания проводились в Европе в 1840-х и 1850-х годах. Оно было официально принято Австрийской империей в 1847 году. Многие выдающиеся медицинские специалисты считали его более эффективным противомалярийным средством, чем хинин. Оно также было более экономичным. Британское правительство поставляло настойку Варбурга войскам в Индии и других колониях. [60]
В 1876 году немецкий химик Генрих Каро синтезировал метиленовый синий . [61] В 1880 году Пауль Эрлих описал использование «нейтральных» красителей — смесей кислых и основных красителей — для дифференциации клеток в мазках периферической крови. В 1891 году Эрнст Малаховский [62] и Дмитрий Леонидович Романовский [63] независимо друг от друга разработали методики с использованием смеси эозина Y и модифицированного метиленового синего (метиленовой лазури), которые давали удивительный оттенок , не приписываемый ни одному из компонентов окрашивания: оттенок фиолетового. [64] Малаховский использовал обработанные щелочью растворы метиленового синего, а Романовский использовал растворы метиленового синего, которые были отформованы или состарены. Этот новый метод дифференцировал клетки крови и продемонстрировал ядра малярийных паразитов. Метод окрашивания Малаховского был одним из самых значительных технических достижений в истории малярии. [65]
В 1891 году Пауль Гуттман и Эрлих отметили, что метиленовый синий имеет высокое сродство к некоторым тканям и что этот краситель обладает небольшим противомалярийным свойством. [66] Метиленовый синий и его аналоги могут действовать, предотвращая биокристаллизацию гема . [67]
В 1848 году немецкий анатом Иоганн Генрих Меккель [69] зарегистрировал черно-коричневые пигментные гранулы в крови и селезенке пациента, который умер в психиатрической больнице. Считалось, что Меккель изучал малярийных паразитов , не осознавая этого; он не упомянул малярию в своем отчете. Он выдвинул гипотезу, что пигментом был меланин . [70] Причинно-следственная связь пигмента с паразитом была установлена в 1880 году, когда французский врач Шарль Луи Альфонс Лаверан , работавший в военном госпитале Константины, Алжир , наблюдал пигментированных паразитов внутри эритроцитов людей, больных малярией. Он стал свидетелем событий эксфлагелляции и убедился, что движущиеся жгутики были паразитическими микроорганизмами . Он отметил, что хинин удалял паразитов из крови. Лаверан назвал этот микроскопический организм Oscillaria malariae и предположил, что малярия вызывается этим простейшим . [71] Это открытие оставалось спорным до разработки масляной иммерсионной линзы в 1884 году и более совершенных методов окрашивания в 1890–1891 годах.
В 1885 году Этторе Маркиафава , Анджело Челли и Камилло Гольджи изучали циклы размножения в крови человека (циклы Гольджи). Гольджи заметил, что все паразиты, присутствующие в крови, делятся почти одновременно через регулярные промежутки времени, и что деление совпадает с приступами лихорадки. В 1886 году Гольджи описал морфологические различия, которые до сих пор используются для различения двух видов малярийных паразитов Plasmodium vivax и Plasmodium malariae . Вскоре после этого Сахаров в 1889 году и Маркиафава и Челли в 1890 году независимо друг от друга идентифицировали Plasmodium falciparum как вид, отличный от P. vivax и P. malariae . В 1890 году Грасси и Фелетти пересмотрели имеющуюся информацию и назвали как P. malariae , так и P. vivax (хотя и в пределах рода Haemamoeba .) [72] К 1890 году микроб Лаверана был общепринятым, но большинство его первоначальных идей были отброшены в пользу таксономической работы и клинической патологии итальянской школы. Маркиафава и Челли назвали новый микроорганизм Plasmodium . [73] H. vivax вскоре был переименован в Plasmodium vivax . В 1892 году Маркиафава и Биньями доказали, что множественные формы, увиденные Лавераном, принадлежали одному виду. Этот вид в конечном итоге был назван P. falciparum . Лаверан был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1907 года «в знак признания его работы о роли простейших в возникновении заболеваний». [74]
Голландский врач Питер Пел впервые предложил тканевую стадию малярийного паразита в 1886 году, предвосхитив его открытие более чем на 50 лет. Это предположение было повторено в 1893 году, когда Гольджи предположил, что паразиты могут иметь неоткрытую тканевую фазу (на этот раз в эндотелиальных клетках). [75] Теория латентной фазы Гольджи была поддержана Пелом в 1896 году. [76]
Установление научного метода примерно с середины 19 века потребовало проверяемых гипотез и проверяемых явлений для причинно-следственной связи и передачи. Отдельные сообщения [Примечание 2] и открытие в 1881 году того, что комары являются переносчиками желтой лихорадки, [80] в конечном итоге привели к исследованию комаров в связи с малярией.
Ранняя попытка профилактики малярии была предпринята в 1896 году в Массачусетсе. Вспышка в Аксбридже побудила медицинского работника доктора Леонарда Уайта написать отчет в Государственный совет по здравоохранению, что привело к изучению связей комаров и малярии и первым попыткам профилактики малярии. Патолог штата Массачусетс, Теобальд Смит, попросил сына Уайта собрать образцы комаров для дальнейшего анализа, а также попросил граждан добавить сетки на окна и слить накопившуюся воду. [81]
Сэр Рональд Росс из Великобритании , военный хирург, работавший в Секундерабаде , Индия , доказал в 1897 году, что малярия передается комарами , и это событие теперь отмечается Всемирным днем борьбы с комарами . [82] Он смог обнаружить пигментированных малярийных паразитов в комаре, которого он искусственно кормил на больном малярией, у которого в крови были полумесяцы. Он продолжил свои исследования малярии, показав, что некоторые виды комаров ( Culex fatigans ) передают малярию воробьям , и выделил малярийных паразитов из слюнных желез комаров, которые питались инфицированными птицами. [83] Он сообщил об этом Британской медицинской ассоциации в Эдинбурге в 1898 году.
Джованни Баттиста Грасси , профессор сравнительной анатомии Римского университета, показал, что малярия человека может передаваться только комарами рода Anopheles (греч. anofelís : ни на что не годный). [84] Грасси вместе с коллегами Амико Биньями , Джузеппе Бастианелли и Этторе Маркиафавой объявили на заседании Академии деи Линчеи 4 декабря 1898 года, что здоровый мужчина в немалярийной зоне заразился трехдневной малярией после укуса экспериментально инфицированного комара рода Anopheles claviger .
В 1898–1899 годах Бастианелли, Биньями и Грасси первыми наблюдали полный цикл передачи P. falciparum , P. vivax и P. malaria от комара к человеку и обратно в A. claviger . [85]
Между британской и итальянской школами маляриологии разгорелся спор по поводу приоритета, но Росс получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1902 года за «работу по малярии, в которой он показал, как возбудитель проникает в организм, и тем самым заложил основу для успешного исследования этой болезни и методов борьбы с ней». [86]
Уильям Генри Перкин , ученик Августа Вильгельма фон Гофмана в Королевском колледже химии в Лондоне, безуспешно пытался в 1850-х годах синтезировать хинин в коммерческом процессе. Идея состояла в том, чтобы взять два эквивалента N-аллилтолуидина ( C
10ЧАС
13N ) и три атома кислорода для получения хинина ( C
20ЧАС
24Н
2О
2) и воды. Вместо этого, лиловый цвет Перкина был получен при попытке полного синтеза хинина через окисление N-аллилтолуидина. [87] До открытия Перкина все красители и пигменты получали из корней, листьев, насекомых или, в случае тирского пурпура , моллюсков .
Хинин не был успешно синтезирован до 1918 года. Синтез остается сложным, дорогим и малопродуктивным, с дополнительной проблемой разделения стереоизомеров . Хотя хинин не является одним из основных лекарств, используемых в лечении, современное производство по-прежнему основано на извлечении из хинного дерева.
Рецидивы были впервые отмечены в 1897 году Уильямом С. Тайером, который рассказал об опыте врача, у которого случился рецидив через 21 месяц после того, как он покинул эндемичную область. [88] Он предположил существование тканевой стадии. Рецидивы были подтверждены Патриком Мэнсоном, который позволил инфицированным комарам Anopheles питаться своим старшим сыном. [89] Мэнсон-младший затем описал рецидив через девять месяцев после своего очевидного излечения хинином. [90]
Кроме того, в 1900 году Амико Биньями и Джузеппе Бастианелли обнаружили, что они не могут заразить человека кровью, содержащей только гаметоциты . [91] Возможность существования хронической стадии инфекции в крови была предложена Рональдом Россом и Дэвидом Томпсоном в 1910 году. [92]
Существование бесполоразмножающихся птичьих малярийных паразитов в клетках внутренних органов впервые было продемонстрировано Энрике де Борепером Арагао в 1908 году. [93]
Три возможных механизма рецидива были предложены Маршу в 1926 году ( i
) партеногенез макрогаметоцитов : ( ) сохранение шизонтов в небольшом количестве в крови, где иммунитет подавляет размножение, но позже исчезает и/или ( ) реактивация инцистированного тела в крови. [94] Джеймс в 1931 году предположил, что спорозоиты переносятся во внутренние органы, где они попадают в ретикулоэндотелиальные клетки и проходят цикл развития, основанный на отсутствии активности хинина на них. [95] Хафф и Блум в 1935 году продемонстрировали стадии птичьей малярии, которые транспирируются вне клеток крови (экзоэритроцитарные). [96] В 1945 году Фэрли и др. сообщили, что инокуляция крови от пациента с P. vivax может не вызвать малярию, хотя у донора впоследствии может проявиться это состояние. Спорозоиты исчезали из кровотока в течение одного часа и появлялись снова через восемь дней. Это предполагает наличие форм, которые сохраняются в тканях. [97] Используя комаров, а не кровь, в 1946 году Шут описал похожее явление и предположил существование «x-тела» или покоящейся формы. [98] В следующем году Саперо предложил связь между рецидивом и еще не обнаруженной тканевой стадией. [99] Гарнхэм в 1947 году описал экзоэритроцитарную шизогонию у Hepatocystis (Plasmodium) kochi . [100] В следующем году британские биологи Генри Эдвард Шорт и Сирил Гарнхэм описали печеночные стадии P. cynomolgi у обезьян. [101] В том же году доброволец согласился получить огромную дозу инфицированных спорозоитов P. vivax и пройти биопсию печени три месяца спустя, что позволило Шорту и др. продемонстрировать тканевую стадию. [102] Тканевая форма Plasmodium ovale была описана в 1954 году, а P. malariae — в 1960 году у экспериментально инфицированных шимпанзе.ii
iii
Латентная или спящая печеночная форма паразита ( гипнозоит ), по-видимому, ответственная за рецидивы, характерные для инфекций P. vivax и P. ovale , [103] [104] была впервые обнаружена в 1980-х годах. [71] [105] Термин «гипнозоит» был придуман Майлзом Б. Маркусом, когда он был студентом. В 1976 году он предположил: «Если спорозоиты Isospora могут вести себя таким образом, то спорозоиты родственных Sporozoa, например, малярийные паразиты, могут обладать способностью выживать в тканях аналогичным образом». [106] В 1982 году Кротоски и др. сообщили об идентификации гипнозоитов P. vivax в клетках печени инфицированных шимпанзе. [105]
Начиная с 1980 года и до недавнего времени (даже в 2022 году) рецидивы малярии P. vivax считались в основном вызванными гипнозоитами. Однако в период с 2018 по 2021 год сообщалось, что огромное количество нециркулирующих, негипнозоитных паразитов незаметно встречаются в тканях людей, инфицированных P. vivax , и лишь небольшая часть общей биомассы паразитов присутствует в периферическом кровотоке. Это открытие подтверждает интеллектуально проницательную точку зрения, меняющую парадигму, которая преобладала с 2011 года (хотя большинство маляриологов не верили в это между 2011 и 2018 годами или позже), что неизвестный процент рецидивов P. vivax являются рецидивами (имеющими нециркулирующее или секвестрированное мерозоитное происхождение), а не рецидивами (имеющими гипнозоитный источник). Недавние открытия не дали толчок появлению этой новой теории, которая существовала ранее. [107] Они лишь подтвердили ее справедливость. [108]
В начале двадцатого века, до появления антибиотиков , пациентов с третичным сифилисом намеренно заражали малярией, чтобы вызвать лихорадку; это называлось маляриотерапией. В 1917 году венский психиатр Юлиус Вагнер-Яурегг начал лечить нейросифилитических больных с помощью индуцированной малярии Plasmodium vivax . [109] Трех или четырех приступов лихорадки было достаточно, чтобы убить чувствительные к температуре бактерии сифилиса ( Spirochaeta pallida, также известные как Treponema pallidum ). Затем инфекции P. vivax прекращались хинином. Путем точного контроля лихорадки хинином можно было свести к минимуму последствия как сифилиса, так и малярии. Хотя около 15% пациентов умирали от малярии, это было предпочтительнее почти наверняка смерти от сифилиса. [110] Терапевтическая малярия открыла широкое поле для химиотерапевтических исследований и практиковалась до 1950 года. [111] Вагнер-Яурегг был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1927 года за открытие терапевтической ценности прививки от малярии при лечении паралитического слабоумия . [112]
Генри Геймлих выступал за маляриотерапию как метод лечения СПИДа , [113] и некоторые исследования маляриотерапии при ВИЧ-инфекции были проведены в Китае. [114] Центры США по контролю и профилактике заболеваний не рекомендуют использовать маляриотерапию при ВИЧ. [114]
В 1881 году доктор Карлос Финли , кубинский врач шотландского происхождения, выдвинул теорию о том, что желтая лихорадка передается определенным комаром, позже названным Aedes aegypti . [115] Теория оставалась спорной в течение двадцати лет, пока в 1901 году ее не подтвердил Уолтер Рид . [116] Это было первое научное доказательство того, что болезнь передается исключительно насекомыми-переносчиками, и продемонстрировало, что борьба с такими болезнями обязательно влечет за собой борьбу с насекомыми-переносчиками или их искоренение.
Желтая лихорадка и малярия среди рабочих серьезно задержали строительство Панамского канала . Борьба с комарами, организованная Уильямом К. Горгасом, значительно уменьшила эту проблему. [117]
Иоганн «Ганс» Андерсаг [118] и его коллеги синтезировали и протестировали около 12 000 соединений, в конечном итоге создав резохин в качестве заменителя хинина в 1930-х годах. [119] [120] Он химически связан с хинином через наличие хинолинового ядра и диалкиламиноалкиламино боковой цепи. Резохин (7-хлор-4- 4- (диэтиламино) – 1 – метилбутиламинохинолин) и похожее соединение сонтохин (3-метилрезохин) были синтезированы в 1934 году. [121] В марте 1946 года препарат был официально назван хлорохином . [122] Хлорохин является ингибитором выработки гемозоина посредством биокристаллизации . Хинин и хлорохин воздействуют на малярийных паразитов только на стадиях жизни, когда паразиты формируют гематиновый пигмент (гемозоин) как побочный продукт деградации гемоглобина . Устойчивые к хлорохину формы P. falciparum появились только 19 лет спустя. [123] Первые устойчивые штаммы были обнаружены вокруг границы Камбоджи и Таиланда и в Колумбии в 1950-х годах. [124] В 1989 году устойчивость к хлорохину у P. vivax была зарегистрирована в Папуа-Новой Гвинее. Эти устойчивые штаммы быстро распространились, вызвав большой рост смертности, особенно в Африке в 1990-х годах. [125]
Систематический скрининг традиционных китайских лекарственных трав проводился китайскими исследовательскими группами, состоявшими из сотен ученых в 1960-х и 1970-х годах. [126] Цинхаосу, позже названный артемизинином , был получен методом холодной экстракции в нейтральной среде (pH 7,0) из высушенных листьев полыни однолетней . [28] [127]
Артемизинин был выделен фармакологом Ту Юю ( Нобелевская премия по физиологии и медицине , 2015). Ту возглавлял группу, которой китайское правительство поручило найти лечение хлорохин-резистентной малярии. Их работа была известна как Проект 523 , названный в честь даты ее объявления — 23 мая 1967 года. Группа исследовала более 2000 китайских травяных препаратов и к 1971 году сделала 380 экстрактов из 200 трав. Экстракт из цинхао ( Artemisia annua ) был эффективен, но результаты были разными. Ту просмотрел литературу, включая Zhou hou bei ji fang (Справочник рецептов для чрезвычайных ситуаций), написанный в 340 году до нашей эры китайским врачом Гэ Хуном. В этой книге содержалось единственное полезное упоминание о траве: «Горсть цинхао опустить в два литра воды, отжать сок и выпить его весь». Команда Ту впоследствии выделила нетоксичный, нейтральный экстракт, который был на 100% эффективен против паразитемии у животных. Первые успешные испытания артемизинина были в 1979 году. [128]
Артемизинин — это сесквитерпеновый лактон , содержащий пероксидную группу, которая, как полагают, необходима для его противомалярийной активности. Его производные, артесунат и артеметер , используются в клиниках с 1987 года для лечения лекарственно-устойчивой и лекарственно-чувствительной малярии, особенно церебральной малярии. Эти препараты характеризуются быстрым действием, высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Они убивают бесполые формы P. berghei и P. cynomolgi и обладают блокирующей трансмиссию активностью. [129] В 1985 году Чжоу Ицин и его команда объединили артеметер и люмефантрин в одну таблетку, которая была зарегистрирована как лекарство в Китае в 1992 году. Позже она стала известна как «Коартем» . [130] Комбинированные методы лечения на основе артемизинина (АКТ) в настоящее время широко используются для лечения неосложненной тропической малярии, но доступ к АКТ по-прежнему ограничен в большинстве стран, эндемичных по малярии, и только меньшинство пациентов, которым необходимо комбинированное лечение на основе артемизинина, получают его. [131]
В 2008 году Уайт предсказал, что улучшение методов ведения сельского хозяйства, селекция высокоурожайных гибридов, микробное производство и разработка синтетических пероксидов приведут к снижению цен. [132] [133]
Усилия по контролю распространения малярии потерпели серьезную неудачу в 1930 году: энтомолог Рэймонд Корбетт Шеннон обнаружил импортированных переносчиков болезни Anopheles gambiae , живущих в Бразилии (анализ ДНК позже показал, что фактический вид — A. arabiensis ). [134] Этот вид комаров является особенно эффективным переносчиком малярии и является родным для Африки. [135] В 1938 году появление этого переносчика вызвало самую большую эпидемию малярии, когда-либо наблюдавшуюся в Новом Свете . Однако полное искоренение A. gambiae на северо-востоке Бразилии и, следовательно, в Новом Свете было достигнуто в 1940 году благодаря систематическому применению содержащего мышьяк соединения Paris Green в местах размножения и уничтожению спреем пиретрума в местах отдыха взрослых особей. [136]
Австрийскому химику Отмару Цейдлеру приписывают первый синтез ДДТ (дихлордифенилтрихлорэтан ) в 1874 году. [ 137] Инсектицидные свойства ДДТ были выявлены в 1939 году химиком Паулем Германом Мюллером из Geigy Pharmaceutical . За открытие ДДТ как контактного яда против нескольких членистоногих он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1948 года. [138] Осенью 1942 года образцы этого химиката были приобретены Соединенными Штатами, Великобританией и Германией. Лабораторные испытания показали, что он был весьма эффективен против многих насекомых.
Исследования Фонда Рокфеллера в Мексике показали , что ДДТ оставался эффективным в течение шести-восьми недель, если его распыляли на внутренние стены и потолки домов и других зданий. [139] Первое полевое испытание, в котором остаточный ДДТ наносился на внутренние поверхности всех жилых помещений и хозяйственных построек, было проведено в центральной Италии весной 1944 года. Целью было определить остаточный эффект распыления на плотность анофелин при отсутствии других мер контроля. Распыление началось в Кастель-Вольтурно и, через несколько месяцев, в дельте Тибра . Беспрецедентная эффективность химиката была подтверждена: новый инсектицид смог искоренить малярию, уничтожив комаров. [140] В конце Второй мировой войны в Италии была проведена масштабная программа борьбы с малярией, основанная на распылении ДДТ. На Сардинии – втором по величине острове в Средиземном море – между 1946 и 1951 годами Фонд Рокфеллера провел масштабный эксперимент, чтобы проверить осуществимость стратегии «искоренения видов» у эндемичного переносчика малярии. [141] Малярия была эффективно ликвидирована в Соединенных Штатах с помощью ДДТ в Национальной программе по искоренению малярии (1947–52). Концепция искоренения возобладала в 1955 году на Восьмой Всемирной ассамблее здравоохранения : ДДТ был принят в качестве основного средства в борьбе с малярией.
В 1953 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) запустила противомалярийную программу в некоторых частях Либерии в качестве пилотного проекта для определения возможности искоренения малярии в тропической Африке. Однако эти проекты столкнулись с трудностями, которые предвещали общее отступление от усилий по искоренению малярии по всей тропической Африке к середине 1960-х годов. [142]
ДДТ был запрещён для сельскохозяйственного использования в США в 1972 году (ДДТ никогда не был запрещён для несельскохозяйственного использования, такого как борьба с малярией [143] ) после дискуссии, начатой в 1962 году книгой Silent Spring , написанной американским биологом Рэйчел Карсон , которая положила начало движению за охрану окружающей среды на Западе. В книге были перечислены экологические последствия беспорядочного распыления ДДТ и высказано предположение, что ДДТ и другие пестициды вызывают рак и что их сельскохозяйственное использование представляет угрозу для дикой природы . Агентство США по международному развитию поддерживает распыление ДДТ внутри помещений как жизненно важный компонент программ по борьбе с малярией и инициировало программы распыления ДДТ и других инсектицидов в тропических странах. [144]
Для борьбы с комарами доступны и другие инсектициды , а также физические меры, такие как осушение мест размножения водно-болотных угодий и обеспечение лучшей санитарии . Пиретрум (из цветкового растения Chrysanthemum [или Tanacetum ] cinerariaefolium ) является экономически важным источником натурального инсектицида. Пиретрины поражают нервную систему всех насекомых. Через несколько минут после применения насекомое не может двигаться или летать, в то время как самки комаров не могут кусать. [145] Использование пиретрума в инсектицидных препаратах датируется примерно 400 годом до н. э . Пиретрины биоразлагаемы и легко разрушаются под воздействием света. Большая часть мировых поставок пиретрина и Chrysanthemum cinerariaefolium поступает из Кении . Цветок был впервые завезен в Кению и высокогорья Восточной Африки в конце 1920-х годов. Цветы растения собирают вскоре после цветения; их либо сушат и измельчают в порошок, либо масла из цветков извлекают с помощью растворителей .
До 1950-х годов скрининг противомалярийных препаратов проводился на основе птичьей малярии. Виды птичьей малярии отличаются от тех, которые заражают людей. Открытие в 1948 году Plasmodium berghei у диких грызунов в Конго [146] , а позднее и других видов грызунов, которые могли заражать лабораторных крыс, изменило разработку лекарств. Короткая печеночная фаза и жизненный цикл этих паразитов сделали их полезными в качестве животных моделей, и этот статус они сохраняют до сих пор. [71] Plasmodium cynomolgi у макак-резусов ( Macaca mulatta ) использовался в 1960-х годах для тестирования препаратов, активных против P. vivax .
Рост стадий печени в системах без животных был достигнут в 1980-х годах, когда преэритроцитарные стадии P. berghei были выращены в wI38, линии клеток человеческого эмбриона легких (клетки, культивированные из одного образца). [147] За этим последовал их рост в линии человеческой гепатомы HepG2. [148] Как P. falciparum , так и P. vivax были выращены в клетках печени человека; было достигнуто частичное развитие P. ovale в клетках печени человека; а P. malariae был выращен в клетках печени шимпанзе и обезьяны . [149]
Первая успешная непрерывная культура малярии была создана в 1976 году Уильямом Трейгером и Джеймсом Б. Дженсеном, что способствовало исследованиям молекулярной биологии паразита и разработке новых лекарств. Используя увеличивающиеся объемы питательной среды, P.falciparum был выращен до более высоких уровней паразитемии (выше 10%). [150]
Использование экспресс-тестов на малярию на основе антигенов (RDT) появилось в 1980-х годах. [151] В двадцать первом веке микроскопия Гимзы и RDT стали двумя предпочтительными диагностическими методами. RDT на малярию не требуют специального оборудования и предлагают потенциал для распространения точной диагностики малярии на районы, где отсутствуют услуги микроскопии. [152]
Plasmodium knowlesi был известен с 1930-х годов у азиатских макак и как экспериментально способный заражать людей. В 1965 году было зарегистрировано естественное заражение человека у американского солдата, вернувшегося из джунглей Паханг на Малайзийском полуострове. [153]
{{cite journal}}
: Цитировать журнал требует |journal=
( помощь ){{cite journal}}
: Цитировать журнал требует |journal=
( помощь )