stringtranslate.com

Транспортер моноаминов плазматической мембраны

Транспортер моноаминов плазматической мембраны ( PMAT ) — это низкоаффинный белок -транспортер моноаминов , который у людей кодируется геном SLC29A4 . [1] Он также известен как человеческий эквибрационный транспортер нуклеозидов-4 (hENT4). Он был открыт в 2004 году [2] и был идентифицирован как потенциальная альтернативная цель для лечения различных состояний. [3] [4]

Структура и функции

Транспортер моноаминов плазматической мембраны является интегральным мембранным белком, который транспортирует моноаминные нейротрансмиттеры ( серотонин , дофамин , норадреналин ) , а также аденозин [9] из синаптических пространств в пресинаптические нейроны или соседние глиальные клетки . [10] Он в большом количестве экспрессируется в человеческом мозге, [11] сердечной ткани и скелетных мышцах, а также в почках, печени и тонком кишечнике. [12] Он относительно нечувствителен к высокоаффинным ингибиторам (таким как СИОЗС) транспортеров моноаминов SLC6A (SERT, DAT, NET), а также слабо чувствителен к ингибитору транспорта аденозина, дипиридамолу .

PMAT особенно распространен в дендритах с плотным моноаминергическим входом [13] и оказывает значительное влияние на синаптический клиренс моноаминов, особенно в не гомеостатических условиях. [10] [14] Транспорт PMAT является электрогенным, использующим естественно отрицательную внутреннюю часть клеток для привлечения катионных моноаминов, тем самым увеличивая его V max (без изменения сродства) с возрастающими отрицательными мембранными потенциалами. [12] [15]

PMAT предпочтительно транспортирует 5-HT и DA, [14] с эффективностью транспорта, сравнимой с SERT и DAT, но с более низким K m . [3] PMAT и подобные транспортеры, такие как OCT3, обычно называют транспортерами поглощения 2. Транспорт поглощения 2 относится к транспорту биогенных аминов через низкоаффинные, высокопроизводительные транспортеры. [3] При низком pH (диапазон 5,5-6,5, как это происходит в ишемических условиях) его эффективность транспорта увеличивается для всех субстратов, тогда как при высоком pH (> 8) транспорт блокируется. [12] [15] В отличие от других членов семейства ENT , он непроницаем для большинства нуклеозидов , за исключением ингибирующего нейротрансмиттера и рибонуклеозида аденозина , для которого он проницаем в высокой степени зависимым от pH образом. [16] Помимо транспортировки нейротрансмиттеров в синапсах, PMAT играет ключевую роль в удалении нейротоксинов и лекарственных препаратов из спинномозговой жидкости . [15] Он также, вероятно, играет ключевую роль в выведении гистамина из синапсов, в частности через астроциты. [10]

Предлагаемая структура PMAT.

PMAT имеет 530 аминокислотных остатков с прогнозируемой молекулярной массой 58 кДа, 11 трансмембранных сегментов, внеклеточный C-конец и внутриклеточный N-конец. [15] [12] [17] Он имеет несколько участков фосфорилирования и потенциальный участок гликозилирования, и его первые 6 трансмембранных доменов, как предполагается, важны для распознавания субстрата. [15] Он не гомологичен другим известным транспортерам моноаминов, таким как высокоаффинные SERT, DAT и NET, или низкоаффинное семейство SLC22A OCT . [3] Первоначально он был идентифицирован путем поиска в базе данных проекта генома человека по его гомологии последовательностей с ENT (равновесными транспортерами нуклеозидов). [17]

Клиническое значение

Было показано, что обычные СИОЗС ингибируют поглощение PMAT, но в гораздо больших концентрациях, чем SERT. Остаточное поглощение из-за неполного ингибирования PMAT может способствовать резистентности к лечению СИОЗС. [3] [14] Модели мышей со специфическими конститутивными генетическими недостатками PMAT продемонстрировали поведенческие изменения по сравнению с WT, в том числе при назначении антидепрессантов. [14] Было показано, что PMAT по-разному экспрессируется у молодых и взрослых мышей. Эта дифференциальная экспрессия совпадала со сниженной эффективностью СИОЗС и антидепрессантоподобным эффектом ингибитора PMAT Дециниума-22 , что предполагает предварительный механизм резистентной к лечению депрессии у подростков и детей. [18]

Болезнь Паркинсона может быть связана с активностью PMAT в синапсе из-за ее более высокого сродства к дофамину. [4] При попытках лечения болезни Паркинсона путем повышения синаптической концентрации дофамина, возможно, что PMAT вместе со стандартным ингибированием DAT может привести к лучшим результатам лечения с более полной блокадой захвата. [4]

PMAT экспрессируется в апикальных мембранах энтероцитов в тонком кишечнике. Было показано, что варианты генов, влияющие на экспрессию PMAT, увеличивают частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме метформина , наиболее распространенного лекарства от диабета II типа. [19] [12]

Ингибиторы

Пока не существует высокоселективных ингибиторов PMAT, но было обнаружено, что ряд существующих соединений действуют как слабые ингибиторы этого транспортера, за исключением дециния-22 , который более эффективен. К этим соединениям относятся: [2]

Лопинавир [10] демонстрирует многообещающие результаты как недавно обнаруженный селективный ингибитор PMAT, который не оказывает влияния. [21]

Субстраты

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Baldwin SA, Beal PR, Yao SY, King AE, Cass CE, Young JD (февраль 2004 г.). «Семейство транспортеров равновесных нуклеозидов, SLC29». Pflügers Archiv . 447 (5): 735–743. doi :10.1007/s00424-003-1103-2. PMID  12838422. S2CID  8817821.
  2. ^ ab Engel K, Wang J (ноябрь 2005 г.). «Взаимодействие органических катионов с недавно идентифицированным переносчиком моноаминов плазматической мембраны». Молекулярная фармакология . 68 (5): 1397–1407. doi :10.1124/mol.105.016832. PMID  16099839. S2CID  26542965.
  3. ^ abcdefghij Daws LC (январь 2009 г.). «Неверные транспортеры нейротрансмиттеров: фокус на поглощении серотонина и последствиях для эффективности антидепрессантов». Фармакология и терапия . 121 (1): 89–99. doi :10.1016/j.pharmthera.2008.10.004. PMC 2739988. PMID  19022290 . 
  4. ^ abc Нисидзима Х, Томияма М (2016). «Какие механизмы отвечают за обратный захват дофамина, полученного из леводопы, в полосатом теле при паркинсонизме?». Frontiers in Neuroscience . 10 : 575. doi : 10.3389/fnins.2016.00575 . PMC 5156842. PMID  28018168 . 
  5. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164638 – Ensembl , май 2017 г.
  6. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000050822 – Ensembl , май 2017 г.
  7. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  8. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  9. ^ Xia L, Zhou M, Kalhorn TF, Ho HT, Wang J (июнь 2009 г.). «Подоцит-специфическая экспрессия органического катионного транспортера PMAT: влияние на нефротоксичность аминонуклеозида пуромицина». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 296 (6): F1307–F1313. doi :10.1152/ajprenal.00046.2009. PMC 2692440 . PMID  19357181. 
  10. ^ abcdefghij Furihata T, Anzai N (2017). «Функциональная экспрессия переносчиков органических ионов в астроцитах и ​​их потенциал в качестве лекарственной мишени при лечении заболеваний центральной нервной системы». Biological & Pharmaceutical Bulletin . 40 (8): 1153–1160. doi : 10.1248/bpb.b17-00076 . PMID  28768996.
  11. ^ Dahlin A, Xia L, Kong W, Hevner R, Wang J (май 2007 г.). «Экспрессия и иммунолокализация транспортера моноаминов плазматической мембраны в мозге». Neuroscience . 146 (3): 1193–1211. doi :10.1016/j.neuroscience.2007.01.072. PMC 2683847 . PMID  17408864. 
  12. ^ abcdef Wagner DJ, Hu T, Wang J (сентябрь 2016 г.). «Полиспецифические органические катионные транспортеры и их влияние на внутриклеточные уровни лекарств и фармакодинамику». Pharmacological Research . 111 : 237–246. doi :10.1016/j.phrs.2016.06.002. PMC 5293005. PMID  27317943 . 
  13. ^ Muma NA, Mi Z (июль 2015 г.). «Серотонилирование и трансамидирование других моноаминов». ACS Chemical Neuroscience . 6 (7): 961–969. doi :10.1021/cn500329r. PMID  25615632.
  14. ^ abcd Weber BL, Beaver JN, Gilman TL (ноябрь 2023 г.). «Обобщение исследований с использованием конститутивного генетического дефицита для изучения поведенческих влияний переносчиков моноаминов захвата 2». Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 133 (5): 439–458. doi :10.1111/bcpt.13810. PMC 10657738. PMID  36316031 . 
  15. ^ abcde Wang J (ноябрь 2016 г.). «Плазматический мембранный моноаминовый транспортер (PMAT): структура, функция и роль в распределении органических катионов». Клиническая фармакология и терапия . 100 (5): 489–499. doi :10.1002/cpt.442. PMC 5305120. PMID 27506881  . 
  16. ^ Zhou M, Duan H, Engel K, Xia L, Wang J (октябрь 2010 г.). «Транспорт аденозина моноаминовым транспортером плазматической мембраны: повторное исследование и сравнение с органическими катионами». Drug Metabolism and Disposition . 38 (10): 1798–1805. doi :10.1124/dmd.110.032987. PMC 2957165. PMID  20592246 . 
  17. ^ ab Engel K, Zhou M, Wang J (ноябрь 2004 г.). «Идентификация и характеристика нового переносчика моноаминов в человеческом мозге». Журнал биологической химии . 279 (48): 50042–50049. doi : 10.1074/jbc.M407913200 . PMID  15448143.
  18. ^ Bowman MA, Gomez JA, Mitchell NC, Wells AM, Vitela M, Clarke KM и др. (август 2022 г.). «Быстрый клиренс серотонина в области CA3 гиппокампа и антидепрессантоподобный эффект дециниума-22 у молодых мышей предположительно связаны с повышенной функцией переносчика моноаминов плазматической мембраны: последствия для эффективности антидепрессантов у молодых мышей». Cells . 11 (15): 2454. doi : 10.3390/cells11152454 . PMC 9368098 . PMID  35954298. 
  19. ^ Baye AM, Fanta TG, Siddiqui MK, Dawed AY (2021-06-14). «Генетика неблагоприятных исходов приема лекарств при диабете 2 типа: систематический обзор». Frontiers in Genetics . 12 : 675053. doi : 10.3389/fgene.2021.675053 . PMC 8236944. PMID  34194474 . 
  20. ^ Zhu S, Lei S, Zhou S, Jin L, Zeng S, Jiang H, Zhou H (март 2019). «Лютеолин проявляет антидепрессантоподобный эффект, ингибируя и снижая регуляцию переносчика моноаминов плазматической мембраны (PMAT, Slc29a4)». Журнал функциональных продуктов питания . 54 : 440–448. doi : 10.1016/j.jff.2019.01.048. S2CID  91600074.
  21. ^ Duan H, Hu T, Foti RS, Pan Y, Swaan PW, Wang J (ноябрь 2015 г.). «Мощное и селективное ингибирование переносчика моноаминов плазматической мембраны ингибиторами протеазы ВИЧ». Метаболизм и распределение лекарств . 43 (11): 1773–1780. doi :10.1124/dmd.115.064824. PMC 4613949. PMID 26285765.  S2CID 1268101  . 


  • в
  • т
  • е