Семейство УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1, полипептид А1

Фермент, обнаруженный у человека

УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1-1, также известная как UGT-1A, представляет собой фермент , который у человека кодируется геном UGT1A1 . ^{[5] [6]}

UGT-1A — это уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UDP-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент пути глюкуронидации, который превращает небольшие липофильные (жирорастворимые) молекулы, такие как стероиды , билирубин , гормоны и лекарства , в водорастворимые, выводимые из организма вещества. метаболиты . ^[7]

Ген

Ген UGT1A1 является частью сложного локуса , кодирующего несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов , за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре из альтернативных первых экзонов считаются псевдогенами . Каждый из оставшихся девяти 5'- экзонов может быть сращен с четырьмя общими экзонами, в результате чего образуются девять белков с разными N-концами и идентичными С-концами. Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промотором . ^[7] Описано более 100 генетических вариантов гена UGT1A1, некоторые из которых придают повышенную, пониженную или неактивную ферментативную активность. Номенклатурный комитет UGT составил список этих вариантов, назвав каждый символом *, за которым следует номер.

Клиническое значение

Мутации в этом гене вызывают серьезные проблемы с метаболизмом билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому их дифференцируют в основном по симптомам, а не по конкретным мутациям: ^[8]

• Синдром Жильбера (GS) может быть вызван различными генетическими изменениями, но в популяциях европейского и африканского происхождения он чаще всего связан с аллелем UGT1A1 *28 (rs8175347), гомозиготной инсерционной мутацией длиной 2 п.н. ( TA ) . области промотора TATA-бокса гена UGT1A1 . ^{[8] [9] [10]} Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1 , что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1 примерно на 70%; Результирующее снижение активности фермента приводит к гипербилирубинемии, характерной для ГС. ^{[8] [9] [11]} Полиморфизм *28 встречается с частотой 26-31% у белых и 42-56% афроамериканцев. ^[12] Около 10-15% этих популяций гомозиготны по аллелю *28, но только у 5% фактически развивается UGT1A1-ассоциированная гипербилирубинемия , поэтому кажется, что эта мутация сама по себе может быть необходимым, но недостаточным фактором при СГ, возможно, действующим в сочетании с другими мутациями UGT1A1 для увеличения шансов развития ГС. ^{[8] [9]} В популяциях жителей азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1 *28 встречается гораздо реже, встречаясь с частотой примерно 9-16% у азиатских популяций и у 4% жителей тихоокеанских островов. ^{[12] [13]} В этих популяциях синдром Жильбера чаще возникает из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, таких как UGT1A1 *6 ( замена глицина на аргинин в положении 71 (G71R); rs4148323) ^{[8] [ 9]} Специальная область NR3 модуля энхансера , реагирующего на фенобарбитал (gtPBREM NR3), помогает увеличить выработку фермента UDPGT, что сделало бы концептуально возможным медицинский контроль уровня билирубина, хотя это необходимо редко, особенно у взрослых (обычно уровень общего билирубина). сывороточный билирубин у пациентов с синдромом Жильбера варьируется от 1 до 6 мг/дл). ^{[8] [9]}
• Синдром Криглера-Найяра I типа связан с мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнем общего сывороточного билирубина от 20 до 45 мг/дл. Лечение фенобарбиталом не способствует снижению уровня билирубина, поскольку оно лишь увеличивает количество мутировавшего фермента UGT1A1, который еще не способен катализировать глюкуронидацию билирубина , что, с другой стороны, делает лечение фенобарбиталом диагностически значимым. ^{[8] [14]}
• Синдром Криглера-Найяра типа II связан с другими мутациями, которые приводят к снижению активности мутированного фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнем общего сывороточного билирубина от 6 до 20 мг/дл. В этом случае лечение фенобарбиталом способствует снижению уровня билирубина более чем на 30%. ^{[8] [15]}
• Гипербилирубинемия , семейная преходящая неонатальная (также называемая желтухой грудного вскармливания ) связана с мутациями, которые сами по себе не приводят к повышению уровня билирубина у пациенток женского пола, но у их детей при грудном вскармливании развивается гипербилирубинемия от легкой до тяжелой степени при приеме стероидных веществ (с молоком). ингибирование глюкуронидации неконъюгированного билирубина, что может привести к желтухе и даже ядерной желтухе . ^{[8] [16]}

Фармакогенетика

Генетические вариации гена UGT1A1 также связаны с развитием токсичности некоторых лекарств . Вариант UGT1A1 *28 , тот же аллель, который лежит в основе многих случаев синдрома Жильбера . UGT1A1 *28 был связан с повышенным риском нейтропении и диареи у пациентов, получающих химиотерапевтический препарат иринотекан ^{[17] [18]} из-за недостаточного выведения активного метаболита SN-38, который в первую очередь подвергается глюкуронидации в печени. ^[19] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует на этикетке препарата иринотекан, чтобы пациенты с генотипом *28/*28 получали более низкую начальную дозу препарата. ^{[19] [20]} Аллель *28 также продемонстрировал связь с повышенным риском развития диареи у пациентов, получающих иринотекан . ^{[17] [18]} Вариант UGT1A1 *6 , более распространенный в азиатских популяциях, чем вариант *28 , также продемонстрировал связь с развитием токсичности иринотекана . Пациенты, гетерозиготные или гомозиготные по аллелю *6, могут иметь более высокий риск развития нейтропении и диареи по сравнению с пациентами с генотипом UGT1A1 *1/*1 . ^{[17] [18]}

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. ^{[§ 1]}

1. Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «IrinotecanPathway_WP229».

Смотрите также

• Глюкуронозилтрансфераза
• Синдром Люси-Дрисколла
• Неонатальная желтуха
• Фармакогеномика рака

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000241635 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000089960 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Маккензи П.И., Оуэнс И.С., Берчелл Б., Бок К.В., Байрох А., Беланжер А., Фурнель-Жигле С., Грин М., Хум Д.В., Иянаги Т., Ланцет Д., Луисо П., Магдалу Дж., Чоудхури Дж.Р., Риттер Дж.К., Шахтер Х. , Тефли Т.Р., Типтон К.Ф., Неберт Д.В. (август 1997 г.). «Суперсемейство генов UDP-гликозилтрансфераз: рекомендуемое обновление номенклатуры на основе эволюционного расхождения». Фармакогенетика . 7 (4): 255–69. дои : 10.1097/00008571-199708000-00001. ПМИД  9295054.
6. Страсбургский КП, депутат Маннса, Тьюки Р.Х. (апрель 1998 г.). «Экспрессия локуса UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А в толстой кишке человека. Идентификация и характеристика нового внепеченочного UGT1A8». Ж. Биол. Хим . 273 (15): 8719–26. дои : 10.1074/jbc.273.15.8719 . ПМИД  9535849.
7. «Ген Энтреза: семейство UGT1A1 UDP-глюкуронозилтрансферазы 1, полипептид A1» .
8. Online Менделевское наследование у человека (OMIM): семейство UDP-гликозилтрансферазы 1, полипептид A1; УГТ1А1 - 191740
9. Online Менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Гилберта - 143500
10. Бойтлер Э., Гелбарт Т., Демина А. (июль 1998 г.). «Расовая изменчивость промотора UDP-глюкуронозилтрансферазы 1 (UGT1A1): сбалансированный полиморфизм для регуляции метаболизма билирубина?». Proc Natl Acad Sci США . 95 (14): 8170–4. Бибкод : 1998PNAS...95.8170B. дои : 10.1073/pnas.95.14.8170 . ЧВК 20948 . ПМИД  9653159. 
11. Тьюки Р.Х., Страсбург КП, Маккензи ПИ (сентябрь 2002 г.). «Фармакогеномика УДФ-глюкуронозилтрансфераз человека и токсичность иринотекана». Мол Фармакол . 62 (3): 446–50. дои : 10.1124/моль.62.3.446. PMID  12181419. S2CID  19666863.
12. Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Е., Альтман Р.Б. (март 2014 г.). «Резюме ФармГКБ: очень важная информация о фармакогене UGT1A1». Фармакогенет Геномика . 24 (3): 177–83. doi :10.1097/FPC.0000000000000024. ПМК 4091838 . ПМИД  24492252. 
13. Аль-Фадли С., Аль-Джафер Х., Хади М., Аль-Мутаири М., Низам Р. (октябрь 2013 г.). «Влияние полиморфизма промотора UGT1A1 на развитие гипербилирубинемии и желчнокаменной болезни у больных гемоглобинопатией». ПЛОС ОДИН . 8 (10): е77681. Бибкод : 2013PLoSO...877681A. дои : 10.1371/journal.pone.0077681 . ПМЦ 3813713 . ПМИД  24204915. 
14. Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Криглера-Найяра, тип I - 218800
15. Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Криглера-Найяра, тип II - 606785
16. Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): гипербилирубинемия, преходящая семейная неонатальная - 237900
17. Марш С., Хоскинс Дж. М. (июль 2010 г.). «Иринотекан Фармакогеномика». Фармакогеномика . 11 (7): 1003–10. дои : 10.2217/стр.10.95. ПМЦ 2927346 . ПМИД  20602618. 
18. Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Е., Альтман Р.Б. (март 2014 г.). «Резюме ФармГКБ: очень важная информация о фармакогене UGT1A1». Фармакогенетика и геномика . 24 (3): 177–83. doi :10.1097/fpc.0000000000000024. ПМК 4091838 . ПМИД  24492252. 
19. Яу, Тунг Он (октябрь 2019 г.). «Точное лечение колоректального рака: настоящее и будущее». JGH Открыть . 3 (5): 361–369. дои : 10.1002/jgh3.12153. ISSN  2397-9070. ПМЦ 6788378 . ПМИД  31633039. 
20. «Этикетка препарата КАМПТОСАР (иринотекана гидрохлорид для инъекций, раствор)» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 5 января 2015 г.

дальнейшее чтение

• Тьюки Р.Х., Страсбургский КП (2000). «Человеческие УДФ-глюкуронозилтрансферазы: метаболизм, экспрессия и болезни». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 40 : 581–616. doi :10.1146/annurev.pharmtox.40.1.581. ПМИД  10836148.
• Кадакол А., Гош С.С., Саппал Б.С., Шарма Г., Чоудхури Дж.Р., Чоудхури Н.Р. (2000). «Генетические поражения билирубин-уридин-дифосфоглюкуронат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), вызывающие синдромы Криглера-Найяра и Гилберта: корреляция генотипа с фенотипом». Хм. Мутат . 16 (4): 297–306. doi :10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z. PMID  11013440. S2CID  24275067.
• Кинг К.Д., Риос Г.Р., Грин М.Д., Тефли Т.Р. (2001). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Курс. Препарат Метаб . 1 (2): 143–61. дои : 10.2174/1389200003339171. ПМИД  11465080.
• Босма П.Дж. (2003). «Наследственные нарушения обмена билирубина». Дж. Гепатол . 38 (1): 107–17. дои : 10.1016/S0168-8278(02)00359-8. ПМИД  12480568.
• Инноченти Ф., Ратен М.Дж. (2003). «Лечение иринотеканом у онкологических больных с полиморфизмом UGT1A1». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк) . 17 (5 Приложение 5): 52–5. ПМИД  12800608.
• Ли В., Локхарт А.С., Ким Р.Б., Ротенберг М.Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты химиотерапии рака и разработки лекарств». Онколог . 10 (2): 104–11. doi :10.1634/теонколог.10-2-104. ПМИД  15709212.
• Наварро С.Л., Петерсон С., Чен С., Макар К.В., Шварц Ю., Кинг И.Б., Ли СС, Ли Л., Кестин М., Лампе Дж.В. (2009). «Кормление крестоцветными овощами изменяет активность UGT1A1: диета и генотип-зависимые изменения сывороточного билирубина в контролируемом исследовании». Рак Пред. Рез . 2 (4): 345–52. дои : 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0178. ПМК  2666928 . ПМИД  19336732.
• Барбарино Дж.М., Хайдар К.Э., Кляйн Т.Е., Альтман Р.Б. (март 2014 г.). «Резюме ФармГКБ: очень важная информация о фармакогене UGT1A1». Фармакогенет Геномика . 24 (3): 177–83. doi :10.1097/FPC.0000000000000024. ПМК  4091838 . ПМИД  24492252.

Внешние ссылки

• UGT1A1+белок+человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Домашняя страница номенклатуры UGT
• Страница ФармГКБ для УГТ1А1