stringtranslate.com

Цикл мочевины

Цикл мочевины ( также известный как орнитиновый цикл ) — это цикл биохимических реакций, в ходе которых образуется мочевина (NH 2 ) 2 CO из аммиака (NH 3 ). Животные, использующие этот цикл, главным образом земноводные и млекопитающие, называются уреотелическими .

Цикл мочевины преобразует высокотоксичный аммиак в мочевину для выведения. [1] Этот цикл был первым открытым метаболическим циклом ( Ганс Кребс и Курт Хензелейт , 1932), за пять лет до открытия цикла ТЦА . Более подробно этот цикл позже описали Ратнер и Коэн. Цикл мочевины протекает преимущественно в печени и, в меньшей степени, в почках .

Функция

Катаболизм аминокислот приводит к образованию отходов аммиака. Всем животным нужен способ выведения этого продукта. Большинство водных организмов , или аммонотелических организмов, выделяют аммиак, не преобразуя его. [1] Организмы, которые не могут легко и безопасно удалить азот в виде аммиака, преобразуют его в менее токсичное вещество, такое как мочевина , посредством цикла мочевины, который происходит в основном в печени. Мочевина, вырабатываемая печенью, затем попадает в кровоток , откуда попадает в почки и в конечном итоге выводится с мочой . Цикл мочевины важен для этих организмов, потому что, если азот или аммиак не выводятся из организма, это может быть очень вредным. [2] У видов, включая птиц и большинство насекомых , аммиак превращается в мочевую кислоту или ее уратную соль, которая выводится из организма в твердой форме . Кроме того, цикл мочевины потребляет углекислый газ кислых отходов путем объединения его с основным аммиаком, помогая поддерживать нейтральный pH.

Реакции

Весь процесс преобразует две аминогруппы, одну из NH.+
4и один от аспартата , и атом углерода от HCO−
3, к относительно нетоксичному продукту выделения мочевине . [3] Это происходит за счет четырех «высокоэнергетических» фосфатных связей (3 АТФ гидролизуются до 2 АДФ и одной АМФ ). Преобразование аммиака в мочевину происходит в пять основных этапов. Первый необходим для поступления аммиака в цикл, а следующие четыре являются частью самого цикла. Для входа в цикл аммиак преобразуется в карбамоилфосфат . Цикл мочевины состоит из четырех ферментативных реакций: одной митохондриальной и трех цитозольных . [1] [4] При этом используются 6 ферментов. [3] [4] [5]

Реакции цикла мочевины

1 L - орнитин
2 карбамоилфосфат
3 L - цитруллин
4 аргининосукцинат
5 фумарат
6 L - аргинин
7 мочевина
L -Asp L - аспартат
CPS-1 карбамоилфосфатсинтетаза I
OTC Орнитинтранскарбамоилаза
ASS аргининосукцинатсинтетаза
ASL аргининосукцинатлиаза
ARG1 аргиназа 1

Первая реакция: вступление в цикл мочевины

Перед началом цикла мочевины аммиак превращается в карбамоилфосфат. Реакция катализируется карбамоилфосфатсинтетазой I и требует участия двух молекул АТФ . [1] Затем карбамоилфосфат входит в цикл мочевины.

Этапы цикла мочевины

  1. Карбамоилфосфат превращается в цитруллин . При катализе орнитинтранскарбамилазой карбамоилфосфатная группа передается орнитину и высвобождает фосфатную группу. [1]
  2. Реакция конденсации происходит между аминогруппой аспартата и карбонильной группой цитруллина с образованием аргининосукцината . Эта реакция является АТФ-зависимой и катализируется аргининосукцинатсинтетазой . [1]
  3. Аргининосукцинат подвергается расщеплению аргининосукциназой с образованием аргинина и фумарата . [1]
  4. Аргинин расщепляется аргиназой с образованием мочевины и орнитина. Затем орнитин транспортируется обратно в митохондрии, чтобы снова начать цикл мочевины. [1] [4]

Общее уравнение реакции

В первой реакции NH+
4+ ОЗС−
3эквивалентно NH 3 + CO 2 + H 2 O .

Таким образом, общее уравнение цикла мочевины выглядит так:

Поскольку фумарат получают удалением NH 3 из аспартата (посредством реакций 3 и 4), а PP i + H 2 O → 2 Pi , уравнение можно упростить следующим образом:

Обратите внимание, что реакции, связанные с циклом мочевины, также вызывают образование 2 НАДН , поэтому в целом реакция выделяет немного больше энергии, чем потребляет. НАДН производится двумя способами:

Мы можем обобщить это, объединив реакции:

Два произведенных НАДН могут обеспечить энергию для образования 5 АТФ (цитозольный НАДН обеспечивает 2,5 АТФ с помощью малатно-аспартатного челнока в клетках печени человека), что является чистым производством двух высокоэнергетических фосфатных связей для цикла мочевины. Однако, если в цитозоле происходит глюконеогенез , последний восстанавливающий эквивалент используется для изменения стадии GAPDH вместо генерации АТФ.

Судьба оксалоацетата заключается либо в производстве аспартата посредством трансаминирования, либо в превращении в фосфоенолпируват , который является субстратом глюконеогенеза .

Продукты цикла мочевины

Как указано выше, многие позвоночные используют цикл мочевины для создания мочевины из аммония, чтобы аммоний не повреждал организм. Хотя это полезно, существуют и другие эффекты цикла мочевины. Например: потребление двух АТФ, производство мочевины, образование Н + , объединение НСО.−3и Нью-Хэмпшир+4в формы, где он может быть регенерирован, и, наконец, потребление NH+4. [6]

Регулирование

N -ацетилглутаминовая кислота

Синтез карбамоилфосфата и цикл мочевины зависят от присутствия N -ацетилглутаминовой кислоты (NAcGlu), которая аллостерически активирует CPS1 . NAcGlu является облигатным активатором карбамоилфосфатсинтетазы. [7] Синтез NAcGlu с помощью N -ацетилглутаматсинтазы (NAGS) стимулируется как Arg, аллостерическим стимулятором NAGS, так и Glu, продуктом реакций трансаминирования и одним из субстратов NAGS, уровень обоих из которых повышается при расщеплении свободных аминокислот . повышенный. Таким образом, Glu не только является субстратом для NAGS, но также служит активатором цикла мочевины.

Концентрации субстрата

Остальные ферменты цикла контролируются концентрациями их субстратов. Таким образом, унаследованный дефицит ферментов цикла, отличных от ARG1 , не приводит к значительному снижению выработки мочевины (если какой-либо фермент цикла полностью отсутствует, смерть наступает вскоре после рождения). Скорее, субстрат дефицитного фермента накапливается, увеличивая скорость реакции дефицита до нормальной.

Однако аномальное накопление субстрата не обходится без затрат. Концентрации субстрата повышаются на всем пути обратного цикла до NH.+
4, что приводит к гипераммониемии (повышение [ NH+
4] П ).

Хотя основная причина NH+
4токсичность до конца не выяснена, высокий [ NH+
4] создает огромную нагрузку на штат Нью-Гэмпшир+
4-система очистки, особенно в головном мозге (симптомы недостаточности ферментов цикла мочевины включают умственную отсталость и вялость ). Эта система очистки включает GLUD1 и GLUL , которые уменьшают пулы 2-оксоглутарата (2OG) и Glu. Мозг наиболее чувствителен к истощению этих пулов. Истощение 2OG снижает уровень TCAC , тогда как Glu является одновременно нейромедиатором и предшественником GABA , другого нейромедиатора. [1] (стр.734)

Связь с циклом лимонной кислоты

Цикл мочевины и цикл лимонной кислоты являются независимыми циклами, но связаны между собой. Один из атомов азота в цикле мочевины получается в результате переаминирования оксалоацетата в аспартат. [8] Фумарат, который производится на третьем этапе, также является промежуточным продуктом цикла лимонной кислоты и возвращается в этот цикл. [8]

Нарушения цикла мочевины

Нарушения цикла мочевины встречаются редко и затрагивают примерно одного из 35 000 человек в Соединенных Штатах . [9] Могут возникнуть генетические дефекты ферментов, участвующих в цикле, которые обычно проявляются в течение нескольких дней после рождения. [2] Недавно родившийся ребенок обычно испытывает различные приступы рвоты и периоды вялости . [2] В конечном итоге младенец может впасть в кому и получить повреждение головного мозга . [2] Новорожденные с UCD подвергаются гораздо более высокому риску осложнений или смерти из-за несвоевременных скрининговых тестов и неправильно диагностированных случаев. Наиболее частым ошибочным диагнозом является неонатальный сепсис . Признаки UCD могут присутствовать в течение первых 2–3 дней жизни, но нынешний метод получения подтверждения по результатам анализов может занять слишком много времени. [10] Это потенциально может вызвать такие осложнения, как кома или смерть. [10]

Нарушения цикла мочевины также могут быть диагностированы у взрослых, и симптомы могут включать эпизоды делирия , летаргию и симптомы, сходные с симптомами инсульта . [11] Помимо этих симптомов, если цикл мочевины в печени начинает нарушаться , у пациента может развиться цирроз печени . [12] Это также может привести к саркопении (потере мышечной массы). [12] Мутации приводят к дефициту различных ферментов и транспортеров, участвующих в цикле мочевины, и вызывают нарушения цикла мочевины. [1] Если люди с дефектом любого из шести ферментов, используемых в цикле, потребляют аминокислоты сверх того, что необходимо для минимальной суточной потребности, то вырабатываемый аммиак не сможет быть преобразован в мочевину. У этих людей может наблюдаться гипераммониемия или накопление промежуточного продукта цикла.

Индивидуальные расстройства

Все дефекты цикла мочевины, за исключением дефицита ОТС, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит ОТК наследуется как Х-сцепленное рецессивное заболевание, хотя у некоторых женщин могут проявляться симптомы. Большинство нарушений цикла мочевины связаны с гипераммониемией , однако аргининемия и некоторые формы аргининоянтарной ацидурии не сопровождаются повышенным содержанием аммиака.

Дополнительные изображения

Рекомендации

  1. ^ abcdefghi Кокс, Майкл (1 января 2013 г.). Ленингерские принципы биохимии . Фриман. ISBN 9781429234146. ОКЛК  901647690.
  2. ^ abcd Тимочко, Джон Л.; Берг, Джереми М.; Страйер, Люберт (2013). БИОХИМИЯ Краткий курс . WH Freeman and Company, Нью-Йорк. п. 529. ИСБН 978-1-4292-8360-1.
  3. ^ аб Мью, Николас Ах; Паппа, Мария Белен; Гропман, Андреа Л. (01 января 2015 г.), Розенберг, Роджер Н.; Паскуаль, Хуан М. (ред.), «Глава 57 - Нарушения цикла мочевины», Молекулярные и генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний Розенберга (пятое издание) , Бостон: Academic Press, стр. 633–647, номер документа : 10.1016/b978. -0-12-410529-4.00057-7, ISBN 978-0-12-410529-4, получено 10 ноября 2020 г.
  4. ^ abc Уокер, Валери (01 января 2014 г.), Маковски, Грегори С. (редактор), «Глава третья - Метаболизм аммиака и гипераммониемические расстройства», « Достижения в клинической химии» , Elsevier, 67 : 73–150, doi : 10.1016 /bs.acc.2014.09.002, PMID  25735860 , получено 10 ноября 2020 г.
  5. ^ ab Перл, Филипп Л. (01 января 2017 г.), Суэйман, Кеннет Ф.; Ашвал, Стивен; Ферриеро, Донна М.; Шор, Нина Ф. (ред.), «76 - Наследственные метаболические эпилепсии», Детская неврология Сваймана (шестое издание) , Elsevier, стр. 594–599, doi : 10.1016/b978-0-323-37101-8.00076-x, ISBN 978-0-323-37101-8, получено 10 ноября 2020 г.
  6. ↑ Аткинсон, Дэниел (20 сентября 1991 г.). «Функциональная роль мочевины у позвоночных». Физиологическая зоология (2-е изд.). Лос-Анджелес: Издательство Чикагского университета. 65 (2): 243–267. дои : 10.1086/physzool.65.2.30158252. JSTOR  30158252. S2CID  87121092.
  7. ^ Kaplan Medical USMLE, шаг 1, конспект лекций по биохимии и медицинской генетике, 2010 г., стр. 261
  8. ^ Аб Шамбо, GE (1 декабря 1977 г.). «Биосинтез мочевины I. Цикл мочевины и связь с циклом лимонной кислоты». Американский журнал клинического питания . 30 (12): 2083–2087. дои : 10.1093/ajcn/30.12.2083 . ISSN  0002-9165. ПМИД  337792.
  9. ^ Резюме, Маршалл Л.; Келькер, Стефан; Фриденберг, Дебра; Ле Монс, Синтия; Хаберле, Йоханнес; Ли, Хе Сын; Кирмсе, Брайан (2013). «Частота нарушений цикла мочевины». Молекулярная генетика и обмен веществ . 110 (1–2): 179–180. дои : 10.1016/j.ymgme.2013.07.008. ISSN  1096-7192. ПМЦ 4364413 . ПМИД  23972786. 
  10. ^ Аб Мерритт, JL; Броуди, LL; Пино, Г.; Ринальдо, П. (2018). «Скрининг новорожденных на нарушения проксимального цикла мочевины: современные данные, подтверждающие рекомендации по скринингу новорожденных». Молекулярная генетика и обмен веществ . 124 (2): 109–113. дои : 10.1016/j.ymgme.2018.04.006. PMID  29703588. S2CID  13858458.
  11. ^ Джадд, Сандра (2010). Справочник по генетическим расстройствам . Омниграфика. п. 225. ИСБН 978-0-7808-1076-1.
  12. ↑ Аб Цю, Цзя (9 июля 2013 г.). «Гипераммониемия при циррозе печени индуцирует транскрипционную регуляцию миостатина с помощью NF-κB-опосредованного механизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . Национальная академия наук. 110 (45): 18162–18167. Бибкод : 2013PNAS..11018162Q. дои : 10.1073/pnas.1317049110 . JSTOR  23754730. PMC 3831479 . ПМИД  24145431. 
  13. ^ Смит, Л.Д.; Гарг, У. (01 января 2017 г.), Гарг, Уттам; Смит, Лори Д. (ред.), «Глава 5: Цикл мочевины и другие нарушения гипераммониемии», Биомаркеры врожденных ошибок метаболизма , Сан-Диего: Elsevier, стр. 103–123, doi : 10.1016/b978-0-12 -802896-4.00004-3, ISBN 978-0-12-802896-4, получено 10 ноября 2020 г.

Внешние ссылки