stringtranslate.com

Эпигенетика нейродегенеративных заболеваний

Парасагиттальная МРТ головы у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией

Нейродегенеративные заболевания представляют собой гетерогенную группу сложных заболеваний, связанных с дегенерацией нейронов периферической или центральной нервной системы . Их основные причины чрезвычайно разнообразны и осложняются различными генетическими факторами и/или факторами окружающей среды. Эти заболевания вызывают прогрессирующее ухудшение состояния нейрона, что приводит к снижению передачи сигнала , а в некоторых случаях даже к гибели нейронов. Заболевания периферической нервной системы можно дополнительно классифицировать по типу нервных клеток ( моторные , сенсорные или оба), пораженных заболеванием. Эффективному лечению этих заболеваний часто препятствует отсутствие понимания лежащей в их основе молекулярной и генетической патологии. Эпигенетическая терапия исследуется как метод коррекции уровня экспрессии неправильно регулируемых генов при нейродегенеративных заболеваниях.

Нейродегенеративные заболевания мотонейронов могут вызывать дегенерацию мотонейронов, участвующих в произвольном мышечном контроле, таком как сокращение и расслабление мышц. В этой статье будут рассмотрены эпигенетика и лечение бокового амиотрофического склероза (БАС) и спинальной мышечной атрофии (СМА). Подробную информацию о других заболеваниях двигательных нейронов см. в информационном бюллетене по двигательным нейронам [1] . Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы могут поражать головной и спинной мозг . В этой статье будут рассмотрены эпигенетика и лечение болезни Альцгеймера (БА), болезни Хантингтона (БГ) и болезни Паркинсона (БП). Эти заболевания характеризуются хронической и прогрессирующей нейрональной дисфункцией, иногда приводящей к поведенческим отклонениям (как при БП) и, в конечном итоге, к гибели нейронов, приводящей к деменции .

Нейродегенеративные заболевания сенсорных нейронов могут вызывать дегенерацию сенсорных нейронов, участвующих в передаче сенсорной информации, например, в слухе и зрении . Основной группой заболеваний сенсорных нейронов являются наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), такие как HSAN I , HSAN II и тип 2B Шарко-Мари-Тута (CMT2B). [2] [3] Хотя некоторые заболевания сенсорных нейронов признаны нейродегенеративными, эпигенетические факторы в молекулярной патологии еще не выяснены.

Эпигенетика и эпигенетические препараты

Ядро человеческой клетки, показывающее расположение эухроматина

Термин эпигенетика относится к трем уровням регуляции генов: (1) метилированию ДНК , (2) модификациям гистонов и (3) функции некодирующей РНК (нкРНК). Коротко говоря, опосредованный гистонами контроль транскрипции происходит путем обертывания ДНК вокруг ядра гистона . Эта структура ДНК-гистонов называется нуклеосомой ; чем прочнее ДНК связана с нуклеосомой и чем сильнее сжата между собой цепочка нуклеосом, тем сильнее репрессивный эффект на транскрипцию генов в последовательностях ДНК, расположенных рядом с гистонами или обернутых вокруг них, и наоборот (т.е. более слабое связывание ДНК и расслабленное уплотнение приводят к сравнительно дерепрессированному состоянию, что приводит к факультативному гетерохроматину или, еще более дерепрессированному, эухроматину ). В наиболее репрессивном состоянии, включающем в себя множество складок и другие каркасные белки, ДНК-гистоновые структуры образуют конститутивный гетерохроматин. Эта структура хроматина опосредована этими тремя уровнями регуляции генов. Наиболее важными эпигенетическими модификациями для лечения нейродегенеративных заболеваний являются метилирование ДНК и модификации белков-гистонов посредством метилирования или ацетилирования. [4] [5]

Эпигенетические препараты нацелены на белки, ответственные за модификации ДНК или гистонов. Современные эпигенетические препараты включают, помимо прочего: ингибиторы HDAC (HDACi), модуляторы HAT, ингибиторы ДНК-метилтрансферазы и ингибиторы деметилазы гистонов. [7] [8] Большинство эпигенетических препаратов, протестированных для использования против нейродегенеративных заболеваний, являются ингибиторами HDAC; однако были протестированы и некоторые ингибиторы DNMT. Хотя большинство эпигенетических лекарственных препаратов проводилось на мышах, некоторые эксперименты проводились на человеческих клетках, а также в испытаниях лекарств на людях (см. таблицу ниже). Существуют неизбежные риски при использовании эпигенетических препаратов в качестве терапии нейродегенеративных расстройств, поскольку некоторые эпигенетические препараты (например, HDAC, такие как бутират натрия ) неспецифичны в своих мишенях, что оставляет возможность появления нецелевых эпигенетических меток, вызывающих нежелательные эпигенетические модификации.

Заболевания: боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Хантингтона (БГ), спинальная мышечная атрофия (СМА), болезнь Паркинсона (БП).
Тестировано на: мышах (М), только клетках мыши (MC), человеке (H), дрозофиле (D), крысе (R)
Успешное лечение: да (да), да, но с побочными эффектами (да), пока нет (нет), варьируется (в), нет улучшения (нет)
Ссылки: перечислены в столбцах (заболевания) и в порядке возрастания строк (препараты).
БАС : (1) [9] [10] (2) [11] (3) [12] (4) [13]
AD : (5) [14] (6) [15] (7) [16] (8) [15] (9) [17] (10) [18]
HD : (11) [19] (12) [20] (13) [21]
ПД : (14) [22] (15) [23] (16) [24] (17) [25] (18) [26]
SMA : (19) [27] (20) [28] (21) [29] (22) [30] (23) [31] (24) [32] (25) [33] (26) [34] (27) [35] (28) [36] (29) [37] (30) [38] (31) [39] (32) [40] (33) [41] (34) [42]

Нейродегенеративные заболевания двигательных нейронов

Боковой амиотрофический склероз (АЛС)

Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, представляет собой заболевание двигательных нейронов, которое включает нейрогенерацию. Все скелетные мышцы в организме контролируются мотонейронами, которые передают сигналы от мозга к мышцам через нервно-мышечные соединения . Когда мотонейроны деградируют, мышцы перестают получать сигналы от мозга и начинают угасать. БАС характеризуется жесткостью мышц, мышечными подергиваниями и прогрессирующей мышечной слабостью из-за мышечного истощения. Части тела, пораженные ранними симптомами БАС, зависят от того, какие мотонейроны в организме повреждаются первыми, обычно это конечности. По мере прогрессирования заболевания большинство пациентов не могут ходить или пользоваться руками, и со временем у них возникают трудности с речью, глотанием и дыханием. У большинства пациентов когнитивные функции сохраняются, а сенсорные нейроны обычно не поражаются. Пациентам часто ставят диагноз после 40 лет, а среднее время выживания от начала заболевания до смерти составляет около 3–4 лет. На последних стадиях больные могут потерять произвольный контроль над глазными мышцами и часто умирают от дыхательной недостаточности или пневмонии в результате дегенерации мотонейронов и мышц, необходимых для дыхания. В настоящее время не существует лекарства от БАС, есть только методы лечения, которые могут продлить жизнь.

Генетика и основные причины

На сегодняшний день в развитии БАС задействовано множество генов и белков. Одной из общих тем между многими из этих генов и вызывающими их мутациями является наличие белковых агрегатов в мотонейронах. [43] Другими общими молекулярными особенностями у пациентов с БАС являются измененный метаболизм РНК [44] и общее гипоацетилирование гистонов. [45]

Хромосома 21
СОД1
Ген SOD1 на 21 хромосоме , который кодирует белок супероксиддисмутазы, связан с 2% случаев и, как полагают, передается по аутосомно-доминантному типу. [46] У пациентов с БАС было зарегистрировано множество различных мутаций в SOD1 с различной степенью прогрессирования. Белок SOD1 отвечает за разрушение встречающихся в природе, но вредных супероксидных радикалов , вырабатываемых митохондриями . Большинство мутаций SOD1, связанных с БАС, представляют собой мутации усиления функции, при которых белок сохраняет свою ферментативную активность, но агрегируется в мотонейронах, вызывая токсичность. [47] [48] Нормальный белок СОД также участвует в других случаях БАС из-за потенциально клеточного стресса. [49] Была разработана модель БАС на мышах, основанная на мутациях усиления функции в SOD1. [50]
c9orf72
Было обнаружено, что ген c9orf72 имеет гексануклеотидный повтор в некодирующей области гена, связанного с БАС и БАС-ЛВД. [51] Эти гексануклеотидные повторы могут присутствовать в более чем 40% случаев семейного БАС и в 10% спорадических случаев. C9orf72, вероятно, действует как фактор обмена гуанина для небольшой ГТФазы , но это, вероятно, не связано с основной причиной БАС. [52] Гексануклеотидные повторы, вероятно, вызывают клеточную токсичность после того, как они отделяются от транскриптов мРНК c9orf72 и накапливаются в ядрах пораженных клеток. [51]
UBQLN2
Ген UBQLN2 кодирует белок убиквилин 2, который отвечает за контроль деградации убиквитинированных белков в клетке. Мутации в UBQLN2 препятствуют деградации белков, что приводит к нейродегенерации за счет аномальной агрегации белков. [53] Эта форма БАС связана с Х-хромосомой и доминантно наследуется, а также может быть связана с деменцией .

Эпигенетическое лечение ингибиторами HDAC

Пациенты с БАС и модели на мышах демонстрируют общее гипоацетилирование гистонов, которое в конечном итоге может вызвать апоптоз клеток. [54] В экспериментах на мышах ингибиторы HDAC противодействуют этому гипоацетилированию, реактивируют аберрантно подавленные гены и противодействуют инициации апоптоза. [13] [55] Кроме того, известно, что ингибиторы HDAC предотвращают образование агрегатов белка SOD1 in vitro. [56]

Фенилбутират натрия
Лечение фенилбутиратом натрия на мышиной модели БАС с SOD1 показало улучшение двигательных функций и координации, уменьшение нервной атрофии и потери нейронов, а также увеличение веса. [9] [10] Высвобождение проапоптотических факторов также было отменено, как и общее увеличение ацетилирования гистонов. [55] Исследование на людях с использованием фенилбутурата у пациентов с БАС показало некоторое увеличение ацетилирования гистонов, но в исследовании не сообщалось, улучшались ли симптомы БАС при лечении. [11]
Вальпроевый синдром
В исследованиях на мышах вальпроевая кислота восстанавливала уровни ацетилирования гистонов, повышала уровни факторов, способствующих выживанию, а у мышей наблюдалось улучшение двигательных качеств. [57] Однако, хотя препарат и отсрочил возникновение БАС, он не увеличил продолжительность жизни и не предотвратил денервацию . [58] Испытания вальпроевой кислоты на людях у пациентов с БАС не улучшили выживаемость и не замедлили прогрессирование. [12]
Трихостатин А
Испытания трихостатина А на моделях БАС на мышах восстановили ацетилирование гистонов в спинальных нейронах, уменьшили демиелинизацию аксонов и увеличили выживаемость мышей. [13]

Спинальная мышечная атрофия (СМА)

Альфа-мотонейроны происходят из базальной пластинки (базальной пластинки).

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание двигательных нейронов, вызванное мутациями гена SMN1 . [59] Симптомы сильно различаются в зависимости от подгруппы СМА и стадии заболевания. Общие симптомы включают общую мышечную слабость и плохой мышечный тонус, включая конечности и дыхательные мышцы, что приводит к трудностям при ходьбе, дыхании и кормлении. В зависимости от типа СМА заболевание может проявляться от младенчества до взрослого возраста. Поскольку белок SMN обычно способствует выживанию мотонейронов, мутации в SMN1 приводят к медленной дегенерации мотонейронов, что приводит к прогрессирующему общесистемному истощению мышц. В частности, со временем снижение уровня белка SMN приводит к постепенной гибели альфа-мотонейронов в передних рогах спинного и головного мозга. Мышцы зависят от связей с двигательными нейронами и центральной нервной системой, чтобы стимулировать поддержание мышц, и поэтому дегенерация двигательных нейронов и последующая денервация мышц приводят к потере мышечного контроля и мышечной атрофии. Часто в первую очередь поражаются мышцы нижних конечностей, затем – верхние конечности, а иногда и мышцы дыхания и жевания. В целом проксимальные мышцы всегда поражаются больше, чем дистальные.

Генетическая причина

Спинальная мышечная атрофия связана с генетическими мутациями в гене SMN1 (выживание двигательного нейрона 1). Белок SMN широко экспрессируется в нейронах и выполняет множество функций внутри нейронов, включая построение сплайсосом , транспорт аксонов мРНК, рост нейритов во время развития и формирование нервно-мышечных соединений . Потеря причинной функции при СМА в настоящее время неизвестна.

SMN1 расположен в теломерной области хромосомы 5 человека , а также содержит SMN2 в центромерной области. SMN1 и SMN2 почти идентичны, за исключением одного нуклеотидного изменения в SMN2, приводящего к появлению альтернативного сайта сплайсинга, где интрон 6 встречается с экзоном 8. Это изменение одной пары оснований приводит только к 10–20% транскриптов SMN2, что приводит к образованию полностью функционального белка SMN и 80 –90% транскриптов приводят к усеченному белку, который быстро разрушается. У большинства пациентов со СМА имеется 2 или более копий гена SMN2, причем большее количество копий приводит к снижению тяжести заболевания. [60] У большинства пациентов со СМА наблюдаются либо точечные мутации , либо делеция экзона 7, что часто приводит к образованию белкового продукта, подобного укороченной и деградированной версии белка SMN2. У пациентов со СМА это небольшое количество функционального белкового продукта SMN2 позволяет некоторым нейронам выжить.

Эпигенетическое лечение посредством активации гена SMN2

Хотя СМА не вызывается эпигенетическим механизмом, терапевтические препараты, воздействующие на эпигенетические метки, могут принести пациентам со СМА некоторое облегчение, остановив или даже обратив вспять прогрессирование заболевания. Поскольку пациенты со СМА с более высоким числом копий гена SMN2 имеют менее серьезные симптомы, исследователи предсказали, что эпигенетические препараты, которые увеличивают экспрессию мРНК SMN2, будут увеличивать количество функционального белка SMN в нейронах, что приведет к уменьшению симптомов СМА. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) являются основными соединениями, которые, как было протестировано, повышают экспрессию мРНК SMN2. Ингибирование HDAC может привести к гиперацетилированию локусов гена SMN2, что теоретически приведет к увеличению экспрессии SMN2. [41] Многие из этих ингибиторов HDAC (HDACi) сначала тестируются на мышиных моделях СМА, созданных в результате различных мутаций в мышином гене SMN1. Если на мышах будет наблюдаться улучшение и препарат не вызовет большого количества побочных эффектов или токсичности, его можно будет использовать в клинических испытаниях на людях. Испытания на людях всех перечисленных ниже ингибиторов HDAC чрезвычайно разнообразны и часто зависят от конкретного подтипа СМА у пациента.

Квизиностат (JNJ-26481585)
Квизиностат эффективен в низких дозах, что приводит к некоторому улучшению нервно-мышечной функции на мышиной модели СМА, но выживаемость не увеличивается. [61] Никаких испытаний на людях не проводилось.
Бутират натрия
Бутират натрия был первым ингибитором HDAC, протестированным на моделях мышей со СМА. Это продлило продолжительность жизни мышей со СМА на 35% и показало повышенный уровень белка SMN в тканях спинного мозга. [28] [29] Однако до сих пор бутират натрия не использовался в исследованиях на людях.
Фенилбутират натрия
Фенилбутират натрия увеличивает полноразмерные транскрипты мРНК SMN2 в клеточной культуре, но для сохранения результатов необходимо повторять применение препарата. [28] Испытания на людях показывают неоднозначные результаты: одно исследование показало повышение уровня транскриптов SMA в крови и улучшение двигательной функции, [30] но более крупное исследование не показало никакого влияния на прогрессирование заболевания или двигательную функцию. [29]
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота , добавленная к клеткам пациентов со СМА, повышала уровни мРНК и белка SMN2, а также то, что препарат напрямую активирует промотор SMN2. [31] [32] В модели на мышах со СМА вальпроевая кислота добавлялась в питьевую воду и восстанавливала плотность двигательных нейронов и увеличивала количество двигательных нейронов в течение 8 месяцев. [33] Испытания на людях чрезвычайно разнообразны, демонстрируя повышение уровня SMN2 и увеличение мышечной силы в некоторых исследованиях и абсолютное отсутствие эффектов в других исследованиях. [35] [34] [36] [37]
М344
M344 представляет собой бензамид, который показывает многообещающие результаты в культуре клеток фибробластов и повышает уровень факторов сплайсинга, которые, как известно, модулируют транскрипты SMN2, но препарат был признан токсичным, и исследования не дошли до испытаний in vivo. [27]
Трихостатин А
Лечение трихостатином А показывает многообещающие результаты на мышах. В одном исследовании трихостатин А в сочетании с дополнительным питанием на моделях СМА на мышах с ранним началом привел к улучшению двигательной функции и выживаемости, а также задержал прогрессирующую денервацию мышц. [38] Второе исследование на модели мышей со СМА показало увеличение транскриптов SMN2 при ежедневных инъекциях. [39] Никаких испытаний на людях не проводилось.
Вориностат (SAHA)
Вориностат представляет собой ингибитор второго поколения, который достаточно нетоксичен и оказался эффективным в культуре клеток в низких концентрациях [40] и увеличивает ацетилирование гистонов на промоторе SMN2. [41] На модели мышей со СМА лечение SAHA привело к увеличению веса, повышению уровня транскриптов SMN2 в мышцах и спинном мозге, а также к остановке потери двигательных нейронов и денервации. [42] Испытания на людях не проводились.

Миастения гравис

Миастения гравис — это аутоиммунное заболевание, поражающее синапсы нервно-мышечных соединений, при котором антитела, продуцируемые преимущественно в тимусе В-клетками, связываются с постсинаптическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором (AChR), а также с другими постсинаптическими рецепторами NMJ (MuSK-R и низкочастотными рецепторами ацетилхолина). рецептор липопротеина плотности). Эти антитела включают антитела к рецептору ацетилхолина, антитела MuSK и антитела к белку 4, родственному рецептору липопротеина низкой плотности (LRP4-Ab). [62] Связывание антител с соответствующими рецепторами вызывает разрушение этих рецепторов, что приводит к уменьшению количества постсинаптических ацетилхолинергических рецепторов и снижению общего транспорта ацетилхолина. Симптомы заболевания включают мышечную слабость, которая утомляется из-за чрезмерной нагрузки, но проходит после отдыха. Отличительные симптомы мышечной слабости включают птоз, двоение в глазах, дисфагию, а также аномальную речь. [63]

Миастения гравис — относительно редкое заболевание, встречающееся примерно у 3–30 человек на 100 000, но за последние пару десятилетий число случаев заболеваемости возросло. Существует два варианта миастении гравис в зависимости от возраста и пола: миастения с ранним началом, которая чаще встречается у женщин, и миастения с поздним началом, которая чаще встречается у мужчин. [63]

Эпигенетические факторы

Было проведено обширное исследование генетической основы миастении, однако данные не свидетельствуют о том, что это наследственное заболевание. [64] Также были проведены обширные исследования эпигенетического вклада в развитие миастении. [65] Метилирование ДНК и некодирующие РНК, такие как микроРНК (микроРНК) и длинные некодирующие РНК (днРНК), являются эпигенетическими факторами, которые играют значительную роль в повышении вероятности приобретения миастении гравис. Кроме того, тимус является ключевым органом иммунного ответа, на который часто негативно влияют аномальная экспрессия микроРНК и метилирование ДНК.

микроРНК

МикроРНК (миРНК) представляют собой одноцепочечные некодирующие РНК, которые связывают мРНК-мишени. Отсюда они могут регулировать экспрессию генов, ингибируя трансляцию или разрушая цепь мРНК, часто в В-клетках и Т-клетках иммунологического процесса. Что касается миастении гравис, аномальная функция микроРНК связана с иммунорегуляторным патогенезом, и каждая микроРНК имеет свои собственные уникальные последующие эффекты.

Тимус – важный эндокринный орган, участвующий в развитии миастении. При нормальном, здоровом развитии тимус со временем уменьшается в размерах. У пациентов с миастенией, связанной с тимусом, наблюдаются корреляции с тимомами при миастении с поздним началом, а также с гиперплазией тимуса с зародышевыми центрами при миастении с ранним началом, и каждое из этих состояний можно частично объяснить нерегулярной функцией микроРНК. [66] У субъектов с поздней миастенией было показано, что экспрессия микроРНК-12a-5p увеличивается при миастении, связанной с тимомой. МиРНК-12a-5p ингибирует экспрессию гена FoxP3, гена, который, как известно, связан с нормальным развитием тимуса и изменения которого связывают с тимомами. [67] Кроме того, была обнаружена связь между миастенией, ассоциированной с тимомой, и снижением экспрессии миР-376a/миР-376c. Известно, что аутоиммунная регуляция снижается при миастении, связанной с тимомой, а в клетках тимуса с пониженной аутоиммунной регуляцией наблюдается одновременное снижение экспрессии миР-376a, миР-376c и миРНК-12a-5p. [67] У пациентов с миастенией gravis с ранним началом было обнаружено, что уровень 61 микроРНК либо значительно снижен, либо повышен. Было обнаружено, что наиболее подавленной миРНК оказалась миР-7-5p, геном-мишенью которой является CCL21. Известно, что CCL21 аберрантно рекрутирует B-клетки в тимусе у пациентов с миастенией с ранним началом, и было обнаружено, что он высоко экспрессируется у пациентов с миастенией с ранним началом, что потенциально объясняет аномально большое количество B-клеток, обнаруживаемых при гиперплазии тимуса. [68]

Помимо микроРНК, соответствующих измененной функции тимуса, существует несколько других ключевых микроРНК, которые коррелируют с миастенией гравис. Было показано, что кластер МиР-15 (миР-15а, миР-15b и миР-15c) связан с аутоиммунитетом, поскольку его подавление увеличивает экспрессию CXCL10, гена-мишени, участвующего в передаче сигналов Т-клеток. Также было показано, что экспрессия CXCL10 увеличивается в тимусе пациентов с миастенией гравис. [69] Кроме того, было обнаружено, что уровень миР-146 повышается у пациентов с миастенией гравис. У этих пациентов с повышенным уровнем экспрессии миР-146 наблюдалось одновременное увеличение количества белков, которые соответствуют широкому спектру иммунных ответов, в частности TLR4, CD40 и CD80. [70]

Метилирование ДНК

Метилирование ДНК — это эпигенетический процесс, при котором метильные группы добавляются либо к адениновым, либо к цитозиновым основаниям, что приводит к репрессии этой последовательности при метилировании цитозина. [71] Было обнаружено, что метилирование ДНК является фактором увеличения вероятности приобретения миастении, хотя эта тема не была широко исследована. Исследования в Китае выявили, что ген CTLA-4 (антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов) сильно метилирован у пациентов с миастенией по сравнению с контрольными группами на протяжении всего периода заболевания. Ген CTLA-4 продуцирует одноименный антиген, который представлен на Т-клетках-киллерах и позволяет подавлять иммунный ответ. Метилирование этого гена подавляет выработку антигена CTLA-4 — закономерность, наблюдаемая у значительного большинства пациентов с миастенией — и может объяснить повышенный иммунный ответ, наблюдаемый при миастении. [72] Кроме того, у пациентов с миастенией с аномалиями тимуса (примерно 10–20% всех пациентов с миастенией) [73] наблюдался даже более высокий уровень метилирования CTLA-4, чем у других пациентов с миастенией. Причины гиперметилирования определенных генов в этих случаях не изучены, но информация о миастении в основном указывает на усиление регуляции генов ДНК-метилтрансферазы DNMT1, DNMT3A и DNMT3B у пациентов с миастенией gravis. [74]

Помимо метилирования CTLA-4, у пациентов с миастенией с поздним началом, ассоциированной с тимомой, наблюдалось гиперметилирование гена рецептора, усиливающего секрецию гормона роста. [75] Гиперметилирование рецепторов, стимулирующих секрецию гормона роста, обнаруживается при широком спектре видов рака, однако только недавно оно было коррелировано с развитием миастении, связанной с тимомой. Хотя он наблюдается примерно у 1/4 пациентов с тимомой, связанной с миастенией гравис, он не является надежным биомаркером заболевания, и его влияние на прогрессирование заболевания недостаточно изучено.

Длинная нкРНК

Длинные нкРНК (днРНК) представляют собой второй тип некодирующих РНК, которые являются ключевыми посттранскрипционными модификаторами экспрессии генов, кодирующих белок. Они также играют значительную роль при миастении. Их аберрантная регуляция может вызывать дифференциальную экспрессию в нижестоящих генах. Например, дифференциальная экспрессия антисмысловой РНК днРНК интерферона гамма отрицательно регулирует экспрессию HLA-DRB и HLA-DOB, [75] двух генов, участвующих в аутоиммунном ответе организма путем дифференциации эндогенных и чужеродных белков. [76] Как наблюдалось у пациентов с миастенией gravis со сниженной регуляцией летальной днРНК (let)-7, также было обнаружено, что уровень днРНК let-7 отрицательно коррелировал с уровнями интерлейкина (IL)-10, гена, ответственного за ингибирование цитокина. секреция/активация, презентация антигена и активность макрофагов [77] , но также и для проявления противоопухолевых эффектов. [78] Таким образом, отрицательная корреляция между уровнями lncRNA let-7 и IL-10 и его специфическим влиянием на развитие миастении неоднозначна.

Помимо аберрантной регуляции нижестоящих генов-мишеней, днРНК также влияет на экспрессию, действуя как конкурирующая эндогенная РНК (цРНК). Теория конкурирующих эндогенных РНК утверждает, что транскрипты, имеющие общие сайты связывания микроРНК, могут конкурировать за связывание этих идентичных микроРНК, и таким образом днРНК могут связывать микроРНК, регулируя их нижестоящую связывающую активность и влияя на их функцию. В случае миастении ген хозяина днРНК малой ядрышковой РНК (SNHG) 16 регулирует экспрессию IL-10 путем адсорбции let-7c-5p, микроРНК, которая обычно связывается с IL-10, в качестве конкурирующей эндогенной РНК.

Эпигенетические методы лечения

Диагностика миастении гравис, индивидуальный прогноз и уровень необходимого лечения могут быть определены путем определения количества циркулирующей микроРНК.

Иммунодепрессанты представляют собой большую категорию в клинических исследованиях лечения миастении гравис, поскольку они уменьшают гиперактивный иммунологический ответ в Т-клетках, презентирующих антигены, связывающие рецептор ацетилхолина. [66] Исследования показывают, что благодаря сверхэкспрессии миР-146 пациенты с ранней миастенией гравис могут оказывать антигенспецифическое супрессивное действие. Это имеет значение для снижения иммунного ответа у пациентов с миастенией и улучшения прогноза. Аналогично, доказано, что миР-155 коррелирует с воспалением тимуса, связанным с миастенией гравис, и иммунным ответом. Проводятся исследования, в которых репрессия миР-155 может уменьшить эти аберрантные эффекты. [66] Наконец, показано, что уровень миР-150-5p и миР-21-5p в составе микроРНК повышен у пациентов с миастенией гравис с антителами к ацетилхолинергическим рецепторам (в отличие от MuSK-связывающего варианта миастении гравис), поэтому эти две микроРНК являются надежными биомаркерами при выявлении этого варианта миастении. [79]

Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы

Болезнь Альцгеймера (БА)

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции среди пожилых людей. Заболевание характеризуется поведенчески хроническим и прогрессирующим снижением когнитивных функций, начиная с кратковременной потери памяти, а неврологически – накоплением неправильно свернутого тау-белка и связанными с ним нейрофибриллярными клубками , а также бета -амилоидными сенильными бляшками . Было идентифицировано несколько генетических факторов, способствующих развитию БА, включая мутации белка-предшественника амилоида ( АРР ) и генов пресенилинов 1 и 2 , а также семейное наследование аллели аполипопротеина Е эпсилон 4. В дополнение к этим общим факторам существует ряд другие гены, экспрессия которых изменена при болезни Альцгеймера, некоторые из которых связаны с эпигенетическими факторами.

Эпигенетические факторы

Нейротрофический фактор головного мозга
нкРНК
нкРНК, которая кодируется антисмысловой интроном гена фермента, расщепляющего бета-амилоид, BACE1, участвует в развитии болезни Альцгеймера. [6] Эта нкРНК, BACE1-AS (антисмысловая), которая перекрывает экзон 6 BACE1 , участвует в повышении стабильности транскрипта мРНК BACE1 . Как следует из названия этого гена, BACE1 представляет собой ферментативный белок, который расщепляет белок-предшественник амилоида до нерастворимой бета-формы амилоида, которая затем агрегируется в старческие бляшки. Благодаря повышенной стабильности мРНК BACE1 в результате BACE1-AS больше мРНК BACE1 доступно для трансляции в белок BACE1.
микроРНК
Не было доказано, что факторы играют роль в прогрессировании БА. микроРНК участвуют в посттранскрипционном молчании генов посредством ингибирования трансляции или участия в путях РНКи . Некоторые исследования показали усиление экспрессии микроРНК-146a, которая по-разному регулирует нейроиммунную экспрессию киназ IRAK1 и IRAK2, связанных с нейроиммунным интерлейкином-1R, в мозге человека с AD, в то время как другие исследования показали повышение или понижение уровня экспрессии микроРНК-9 в головном мозге. [80]
Метилирование ДНК
В случаях болезни Альцгеймера наблюдалось глобальное гипометилирование ДНК и геноспецифическое гиперметилирование, хотя результаты в разных исследованиях различались, особенно в исследованиях человеческого мозга. Гипотетически, глобальное гипометилирование должно быть связано с глобальным увеличением транскрипции, поскольку CpG-островки наиболее распространены в промоторах генов; однако ген-специфическое гиперметилирование может указывать на то, что эти гиперметилированные гены подавляются метками метилирования. Обычно репрессивное гиперметилирование генов, связанных с обучением и памятью, наблюдается в сочетании с дерепрессивным гипометилированием нейровоспалительных генов и генов, связанных с патологическим проявлением болезни Альцгеймера. Снижение метилирования было обнаружено в нейронах височной коры головного мозга, связанных с долговременной памятью, у монозиготных близнецов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми близнецами. [81] Глобальное гипометилирование динуклеотидов CpG также наблюдалось в гиппокампе [82] и во втором слое энторинальной коры [83] у людей, больных AD, оба из которых восприимчивы к патологии AD. Эти результаты, полученные с помощью иммуноанализа, были оспорены исследованиями, которые исследовали последовательность ДНК с помощью бисульфитного секвенирования , метода трансформации CpG, который чувствителен к статусу метилирования CpG, в котором наблюдалось глобальное гипометилирование. [84] [85]
ЦОГ-2
На уровне отдельных генов происходит гипометилирование и, следовательно, дерепрессия ЦОГ-2 , ингибирование которого уменьшает воспаление и боль, а также гиперметилирование BDNF — нейротрофического фактора, важного для долговременной памяти. [85] Также было показано , что экспрессия CREB , зависимого от активности фактора транскрипции, участвующего в регуляции BDNF среди многих других генов, также гиперметилирована и, таким образом, подавляется в мозге с болезнью Альцгеймера, что еще больше снижает транскрипцию BDNF . [85] Кроме того, было показано, что синаптофизин ( SYP ) , основной ген, кодирующий белок синаптических пузырьков, гиперметилирован и, следовательно, репрессирован, а фактор транскрипции NF-κB , который участвует в передаче иммунных сигналов, гипометилирован и таким образом, депрессивный. [85] В совокупности эти результаты пролили свет на роль нарушения регуляции генов, участвующих в обучении, памяти и синаптической передаче, а также в иммунном ответе.
Гипометилирование
наблюдался в промоторах пресенилина 1 , [86] GSK3beta , который фосфорилирует тау-белок, [87] и BACE1 , [88] фермента, который расщепляет АРР в форму бета-амилоида, которая, в свою очередь, агрегирует в нерастворимые сенильные бляшки. Репрессивное гиперметилирование, вызванное бета-амилоидом, наблюдалось в промоторе NEP , гена неприлизина, который является основным ферментом, очищающим бета-амилоид в мозге. [89] Это подавление НЭП может привести к накоплению старческих бляшек; в сочетании с наблюдаемым увеличением BACE1-AS в мозге при AD и соответствующим увеличением белка BACE1 и бета-амилоида [6] множественные уровни эпигенетической регуляции могут быть вовлечены в контроль образования, клиренса или агрегации бета-амилоида, а также отложения старческих бляшек. Возраст может иметь некоторое влияние на уровни метилирования ДНК на определенных промоторах генов, поскольку одно исследование обнаружило более высокие уровни метилирования промоторов APP у пациентов с AD до 70 лет, но более низкие уровни метилирования у пациентов старше 70 лет. [90] Исследования дифференциального метилирования ДНК в мозге человека с болезнью Альцгеймера остаются в значительной степени безрезультатными, возможно, из-за высокой степени изменчивости между людьми и многочисленных комбинаций факторов, которые могут привести к болезни Альцгеймера.
Гистоновые метки
Ацетилирование остатков лизина на хвостах гистонов обычно связано с активацией транскрипции, тогда как деацетилирование связано с репрессией транскрипции. Существует мало исследований, исследующих специфические метки гистонов при БА. Эти исследования выявили снижение ацетилирования лизинов 18 и 23 на N-концевых хвостах гистона 3 (H3K18 и H3K23 соответственно) [91] и увеличение HDAC2 в мозге с болезнью Альцгеймера [92] - оба признака связаны с репрессией транскрипции. Возрастное снижение когнитивных функций было связано с нарушением регуляции ацетилирования H4K12 — когнитивного эффекта, который был восстановлен у мышей путем индукции этой метки. [93]

Лечение

Лечение для профилактики или лечения болезни Альцгеймера оказалось проблематичным, поскольку болезнь является хронической и прогрессирующей, а многие эпигенетические препараты действуют глобально, а не генно-специфическим образом. Как и другие потенциальные методы лечения для предотвращения или облегчения симптомов БА, эти методы лечения не излечивают, а лишь временно облегчают симптомы заболевания, подчеркивая хронический, прогрессирующий характер АД и изменчивость метилирования в мозге при БА.

Фолиевая кислота и другие витамины группы B.
Витамины группы B участвуют в метаболическом пути, который приводит к выработке SAM. SAM является донором метильной группы, используемой ДНК-метилтрансферазами (DNMT) для метилирования CpG. Используя модели животных, Fuso et al. продемонстрировали восстановление метилирования ранее гипометилированных промоторов пресенилина 1 , BACE1 и APP [94] – гипотетически стабильной эпигенетической модификации, которая должна подавлять эти гены и замедлять прогрессирование AD. Также было показано, что диетические добавки SAM уменьшают окислительный стресс и задерживают накопление неврологических признаков AD, таких как бета-амилоид и фосфорилированный тау-белок, у трансгенных мышей с AD.
АЗА
Хан и его коллеги продемонстрировали потенциальную роль нейроглобинина в ослаблении нейротоксичности, связанной с амилоидом . [95] 5-аза-2'-дезоксицитидин (АЗА или децитабин), ингибитор DNMT, продемонстрировал некоторые доказательства регуляции экспрессии нейроглобина, хотя это открытие не было проверено на моделях AD. [96]
Гистон-направленное лечение
Хотя исследований меток гистонов в головном мозге с болезнью Альцгеймера немного, в нескольких исследованиях изучалось влияние HDACis на лечение болезни Альцгеймера. Ингибиторы HDAC I и II классов, такие как трихостатин А, вориностат и бутират натрия, а также HDAC класса III, такие как никотинамид, оказались эффективными при лечении симптомов на животных моделях AD. Несмотря на многообещающие терапевтические свойства HDACis на животных моделях, исследования долгосрочной эффективности HDACis и испытания на людях еще не проводились.
Бутират натрия
Бутират натрия относится к HDACi класса I и II и, как было показано, восстанавливает обучение и память через 4 недели, [14] снижает фосфорилированный тау-белок и восстанавливает плотность дендритных шипов в гиппокампе трансгенных мышей с AD. [15] Ацетилирование гистонов в результате диффузного применения бутирата натрия особенно распространено в гиппокампе, а гены, участвующие в обучении и памяти, показали повышенное ацетилирование у мышей с болезнью Альцгеймера, получавших этот препарат. [16]
Трихостатин А
Трихостатин А также представляет собой HDACi класса I и II, который спасает обучение страху в парадигме обусловливания страха у трансгенных мышей с AD до уровней дикого типа посредством ацетилирования лизиновых хвостов гистона 4. [18]
Вориностат
Вориностат представляет собой HDACi класса I и II, который, как было показано, особенно эффективен для ингибирования HDAC2 и восстановления функций памяти в моделях дефицита обучения, не связанных с AD. [97] Одно исследование показало, что вориностат эффективен в устранении дефицита контекстуальной памяти у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. [17]

Хантингтон (HD)

This is a transverse section of the striatum from a structural MR image. The striatum includes the caudate nucleus and putamen. The image also includes the globus pallidus, which is sometimes included when using the term corpus striatum.
Это поперечный срез полосатого тела на структурном МР-изображении . Полосатое тело, выделенное красным, включает хвостатое ядро ​​( вверху ), скорлупу ( справа ) и, если включить термин «полосатое тело», бледный шар ( внизу слева ).

Болезнь Хантингтона (БГ) — наследственное заболевание, которое вызывает прогрессирующую дегенерацию нейронов коры головного мозга и полосатого тела головного мозга [98], что приводит к потере двигательных функций (непроизвольным сокращениям мышц), снижению когнитивных способностей (что в конечном итоге приводит к деменции), и изменения в поведении. [7]

Генетика и основные причины

Болезнь Хантингтона вызвана аутосомно-доминантной мутацией, увеличивающей количество повторов кодона глутамина (CAG) в гене Хантингтина (Htt). [98] Ген Htt кодирует белок хантингтин, который играет роль в нормальном развитии, но его точная функция остается неизвестной. [99] Длина этого повтора CAG коррелирует с возрастом начала заболевания. У среднестатистического человека без болезни Хантингтона в гене Htt присутствует менее 36 CAG-повторов. Когда эта длина повтора превышает 36, начало деградации нейронов и физические симптомы болезни Хантингтона могут варьироваться от 5 лет (повтор CAG > 70) до 80 лет (повтор CAG < 39). [100]

Это расширение CAG приводит к подавлению мРНК определенных генов, снижению ацетилирования гистонов и увеличению метилирования гистонов. [101] [102] Точный механизм того, как этот повтор вызывает нарушение регуляции генов, неизвестен, но модификация эпигенома может играть определенную роль. При болезни Хантингтона с ранним началом (в возрасте 5–15 лет) как у трансгенных мышей, так и у мышей в полосатых клеточных линиях наблюдается специфическое для мозга гипоацетилирование гистона H3 и снижение ассоциации гистонов со специфическими подавленными генами в полосатом теле (а именно, Bdnf, Cnr1, Drd2 – рецептор дофамина 2 и Penk1 – препроэнкефалин). [103] Как при позднем, так и при раннем начале болезни Хантингтона коровые гистоны H3 и H4, связанные с этими генами с пониженной регуляцией у мутантов Htt, имеют гипоацетилирование (снижение ацетилирования) по сравнению с Htt дикого типа. [102] [103] Этого гипоацетилирования достаточно, чтобы вызвать более плотную упаковку хроматина и подавление мРНК. [102]

Наряду с гипоацетилированием H3, как у людей, так и у мышей с мутантным Htt наблюдаются повышенные уровни триметилирования лизина-9 гистона H3. [101] Это увеличение триметилирования H3-K9 связано с повышенной экспрессией метилтрансферазы ESET/SETDB1 (ERG-ассоциированного белка с доменом SET (ESET)), которая нацеливается и триметилирует остатки H3-K9. [101] Предполагается, что это гиперметилирование может быть причиной возникновения специфической репрессии генов у Htt-мутантов. [101]

Ингибиторы HDAC

У пациентов Хантингтона, а также на моделях мышей и дрозофилы наблюдается гипоацетилирование гистонов H3 и H4. В настоящее время не существует методов лечения этого заболевания, но были протестированы многочисленные ингибиторы HDAC, и было показано, что они обращают вспять определенные симптомы, вызванные мутацией Htt.

Лечение бутиратом натрия замедляло дегенерацию нейронов на моделях дрозофилы. [19] Обработка бутиратом натрия также увеличивала ацетилирование гистона H3 и нормализовала уровни мРНК для мутантных генов с пониженной регуляцией Htt. [103]
Обработка вальпроевой кислотой повышала уровни ацетилирования мутантных Htt H3 и H4, сравнимые с Htt дикого типа на моделях дрозофилы. [19]
Испытания II фазы фенилбутирата натрия на людях с приемом от 12 до 15 г/день показали восстановление уровней мРНК репрессированных мутантных генов Htt, но также имели неблагоприятные побочные эффекты, такие как тошнота, головные боли и нестабильность роста. [104] Также было показано, что фенилбутират увеличивает ацетилирование гистонов, снижает метилирование гистонов, увеличивает выживаемость и снижает скорость деградации нейронов на моделях мышей с мутацией Htt. [20]
Обработка трихостатином А (TSA) повышала уровни ацетилирования мутантных Htt H3 и H4, сравнимые с Htt дикого типа на моделях дрозофилы. [19] Также было показано, что лечение TSA увеличивает ацетилирование лизина 40 альфа-тубулина в клетках полосатого тела мышей и увеличивает внутриклеточный транспорт BDNF, нейротрофического фактора головного мозга, который участвует в росте и поддержании нервов в мозге. [105] [21]
Лечение вориностатом замедляло дегенерацию фоторецепторов и увеличивало продолжительность жизни взрослых дрозофил, мутантных по Htt. [19] Как и TSA, обработка SAHA увеличивала ацетилирование лизина 40 альфа-тубулина в клетках полосатого тела мышей, а также увеличивала внутриклеточный транспорт BDNF.

Болезнь Паркинсона (БП)

Тела Леви

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции по неизвестным причинам. Некоторые гены и факторы окружающей среды (например, воздействие пестицидов) могут играть роль в возникновении БП. Отличительными признаками являются мутации гена альфа-синуклеина, SNCA , а также генов PARK2 , PINK1 , UCHL1 , DJ1 и LRRK2 , а также фибриллярное накопление телец Леви из неправильно свернутого альфа-синуклеина. Симптомы наиболее заметно проявляются в нарушениях движений, включая тряску, ригидность, нарушение контролируемых движений, медленную и затрудненную ходьбу. Поздние стадии заболевания приводят к слабоумию и депрессии. Леводопа и дофаминергическая терапия могут облегчить симптомы, хотя лечения, способного остановить прогрессирование заболевания, не существует.

Эпигенетические факторы

нкРНК
Снижение уровня миР-133b коррелировало с уменьшением количества дофаминергических нейронов в среднем мозге пациентов с БП. [106] Между тем, миР-132 отрицательно коррелирует с дифференцировкой дофаминергических нейронов в среднем мозге. [107] миР-7 и миР-153 снижают уровни альфа-синуклеина (характерный признак БП), но их уровень снижается при БП в головном мозге. [108]
Метилирование ДНК
В нейронах больных БП наблюдается гипометилирование последовательности, кодирующей фактор некроза опухоли (TNF-альфа) , сверхэкспрессия которой приводит к апоптозу нейронов. [109] В спинномозговой жидкости пациентов с БП также наблюдается повышенный уровень ФНО-альфа. [110] Исследования показывают, что может существовать связь между метилированием ДНК и экспрессией SNCA. [111] [112] Кроме того, модели на людях и мышах показали снижение уровней ядерного DNMT1 у субъектов с БП, что приводит к гипометилированным состояниям, связанным с репрессией транскрипции. [113]
Гистоновые метки
альфа-синуклеин, белок, кодируемый SNCA , может связываться с гистонами и предотвращать их ацетилирование совместно с HDAC HDAC1 и Sirt2. [26] [114] Кроме того, было продемонстрировано, что альфа-синуклеин связывает гистон 3 и ингибирует его ацетилирование у дрозофилы . [26] Истощение дофамина при болезни Паркинсона связано с репрессивными модификациями гистонов, включая снижение H3K4me3 и более низкие уровни ацетилирования лизина H3 и H4 после терапии леводопой (распространенное лечение БП).

Лечение

Эпигенетических методов лечения, протестированных на моделях БП, немного, хотя были проведены некоторые многообещающие исследования. Большинство исследованных на данный момент методов лечения направлены на модификации гистонов и анализ их роли в обеспечении экспрессии и активности альфа-синуклеина. Пестициды и паракват усиливают ацетилирование гистонов, вызывая нейротоксические эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при БП, такие как апоптоз дофаминергических клеток. [115] Несмотря на это, лечение HDACis [116], по-видимому, оказывает нейропротекторный эффект.

Бутират натрия
Несколько исследований с использованием различных моделей животных показали, что бутират натрия может быть эффективен в снижении нейротоксичности, связанной с альфа-синуклеином. [22] [23] У дрозофилы бутират натрия улучшил двигательные нарушения и снизил уровень ранней смертности. [24]
Вальпроевая кислота
В индуцибельной крысиной модели БП вальпроевая кислота оказывала нейропротекторное действие, предотвращая транслокацию альфа-синуклеина в ядра клеток. [25]
Вориностат
В модели БП у дрозофилы со сверхэкспрессией альфа-синуклеина вориностат (а также бутират натрия) снижал нейротоксичность, опосредованную альфа-синуклеином. [26]
ингибирование siRNA SIRT2
Лечение SIRT2, ингибирующим миРНК, приводит к снижению нейротоксичности альфа-синуклеина AK-1 или AGK-2. [114]

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) — демиелинизирующее нейродегенеративное заболевание, причина которого не имеет подтвержденной причины, но широко считается по своей природе аутоиммунным заболеванием. [117] На это указывает демиелинизация нервов головного и спинного мозга. Его симптомы уникальны по своей природе и различаются, но включают те, которые имеют дегенеративные последствия в глазах и конечностях. Они могут проявляться в виде онемения или атрофии, ощущений шока, паралича, а также отсутствия координации или тремора в конечностях. Внутри глаза рассеянный склероз может вызвать нечеткость зрения, двоение в глазах, боль или потерю зрения. Эффекты рассеянного склероза могут проявляться и в других сферах организма, но в основном характеризуются этими основными симптомами. Некоторые из них могут включать потерю сексуальной или выделительной функции и эпилепсию. Хотя существует несколько подкатегорий рассеянного склероза, в большинстве случаев заболевание имеет рецидивирующий характер, когда рецидивы симптомов могут не возникать в течение длительных периодов времени, что еще больше увеличивает неопределенность заболевания. Не существует известного лечения рассеянного склероза, но после рецидива можно принять меры для восстановления потери функций, а симптомы можно смягчить с помощью терапевтических или медицинских средств. [118]

Эпигенетические факторы

Из-за внешних факторов, которые предшествуют рассеянному склерозу, и наследственности, обычно возникающей у матери, считается, что заболевание имеет эпигенетическую причину. Некоторыми факторами, которые могут увеличить заболеваемость рассеянным склерозом, являются курение, дефицит витаминов и некоторые вирусные инфекции в анамнезе, которые могут вызывать эпигенетические изменения. [119]

Аллель человеческого лейкоцитарного антигена DRB1*15

Гаплотип человеческого лейкоцитарного антигена-DRB1*15 является потенциальным фактором риска развития рассеянного склероза. Из-за повышенной вероятности передачи аллеля человеческого лейкоцитарного антигена-DRB1*15 матери их детям, это способствует более распространенному распространению рассеянного склероза у матери. Считается, что HLA-DRB1 регулируется эпигенетическими средствами. Предполагается, что корреляция MS и этого аллеля обусловлена ​​наличием гипометилирования в CpG-островке HLA-DRB1, и те, кто несет этот аллель, имеют тенденцию проявлять это гипометилирование. Экзон 2 HLA-DRB1 представляет собой особую область, где данные показали, что метилирование играет важную роль в регуляции. Исследования предоставили доказательства того, что изменение HLA-DRB1 DMR, который представляет собой механизм, регулируемый метилированием, который, в свою очередь, регулирует повышенную экспрессию HLA-DRB1, демонстрирует повышенный риск развития рассеянного склероза и проявления заболевания. [119] [120]

микроРНК

Более высокие уровни экспрессии определенных типов микроРНК часто наблюдаются в мозгу больных, что указывает на связь этих типов микроРНК и рассеянного склероза. Более высокая экспрессия миР-155 и миР-326 часто связана с дифференцировкой CD4+Т-клеток, и при этой дифференцировке возникают случаи аутоиммунного энцефалита, что является связью, с которой считается, что курение может вызывать эпигенетические изменения, повышающие восприимчивость к РС. Более высокие уровни экспрессии миР-18b, миР-493, миР-599 и миР-96 часто наблюдаются у пациентов с диагнозом РС. Обнаружение миР-145, по-видимому, является многообещающим будущим диагностическим инструментом благодаря его высокой специфичности 90% и чувствительности 89,5% при анализе цельной крови из-за его способности отличать здоровых пациентов от пациентов с рассеянным склерозом. Симптомом, связанным с пациентами с рассеянным склерозом, являются поражения белого вещества головного мозга, и эти поражения при биопсии показали более высокую экспрессию миР-155, миР-326 и миР-34а. Это особенно примечательно в связи с тем, что сверхэкспрессия этих микроРНК вызывает подавление CD47, что приводит к фагоцитозу миелина из-за роли CD47 в ингибировании активности макрофагов. [121]

Метилирование ДНК

Пациентов с рассеянным склерозом можно идентифицировать путем наблюдения за аномальными паттернами метилирования ДНК в генах, ответственных за воспаление и экспрессию факторов миелинизации. Метилирование происходит в геномной области, CpG-островке, и необходимо для регуляции транскрипции. Метилированная область CpG обычно является механизмом, который подавляет ген, тогда как гипометилированная область способна индуцировать транскрипцию. Было показано, что с использованием ингибиторов метилирования можно добиться более высокой пролиферации Т-клеток за счет предотвращения молчания. Нарушения в паттерне метилирования увеличивают выработку аутореактивных CD4+T. Гипометилирование областей CpG гена PAD2, регулятора MBP, который, в свою очередь, регулирует миелин, также связано с более частыми случаями рассеянного склероза. Это гипометилирование приводит к сверхэкспрессии гена PAD2. Эти закономерности наблюдались в белом веществе пациентов с рассеянным склерозом. Хотя метилирование является индикатором рассеянного склероза, его эффекты более специфичны для локализации, например, при рассеянном склерозе, где эти закономерности наблюдаются в белом веществе. [121]

Модификации гистонов

Ассоциацию аномальной модификации гистонов у пациентов с рассеянным склерозом можно обнаружить при поражениях, расположенных в головном мозге, причем большинство случаев этого наблюдается у пациентов с течением времени и при поражениях, расположенных в лобной доле. Более высокий уровень ацетилирования гистонов можно наблюдать у пациентов, страдающих с течением времени, но этому противодействуют более низкие случаи ацетилирования гистонов в поражениях, обнаруженных в мозге на ранних стадиях заболевания. Механизмы, с помощью которых модификации гистонов влияют на прогрессирование рассеянного склероза, не подтверждены, но изменения ацетилирования часто связаны с заболеванием.

Лечение

Ингибиторы HDAC

Трихостатин

Положительные реакции наблюдались в исследованиях на животных с использованием этого ингибитора HDAC, что связано с опосредованием воспалительных путей и, таким образом, приводит к снижению случаев воспалительных реакций в головном мозге. Также было показано, что он эффективен в снижении уровня инвалидности, когда мыши находились на стадии рецидива рассеянного склероза. Влияние трихостатина на симптомы недостаточно хорошо известно, но считается, что он способствует увеличению ацетилирования гистонов H3 и H4 в CD4+T-клетках, где у пациентов с рассеянным склерозом часто наблюдаются различия в уровнях ацетилирования этих гистонов, чего у контрольных пациентов нет.

Вориностат

Испытания на животных проводились наряду с тестированием миелоидных дендритных клеток человека. О механизмах действия вориностата известно немного; однако наблюдалась регуляция экспрессии цитокинов Th1/Th17, которые отвечают за индуцирование воспаления, тем самым уменьшая случаи воспаления и демиелинизации. Также наблюдалось снижение пролиферации Т-клеток, аналогично тому, как трихостатин опосредует симптомы заболевания. [122]

Вальпроповая кислота

В испытаниях на животных было показано, что вальпроповая кислота дает положительные результаты в смягчении заболевания путем регулирования тяжести и продолжительности рассеянного склероза. Его механизм заключается в уменьшении презентации микроРНК. Его механизм наблюдался у крыс путем смещения Th1 и Th17 на Th2 (ответственный за индуцирование воспаления), тем самым подавляя экспрессию микроРНК в воспалительных цитокинах, механизмах, опосредующих опухоль, и позвоночнике. Это еще один случай, когда присутствует регуляция экспрессии Т-клеток путем предотвращения пролиферации за счет вмешательства в ее путь, аналогично трихостатину и вориностату. Другим эффектом VPA является предотвращение пролиферации макрофагов и лимфоцитов в спинном мозге крыс с рассеянным склерозом. В настоящее время ингибиторы HDAC не используются для облегчения симптомов у пациентов с рассеянным склерозом; однако некоторые из них в настоящее время проходят доклинические испытания. [121]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Информационный бюллетень о заболеваниях двигательных нейронов: Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS)» . Архивировано из оригинала 13 апреля 2014 г. Проверено 9 августа 2019 г.
  2. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 600882 Болезнь Шарко-Мари-Тута, аксональная, тип 2B; СМТ2Б - 600882
  3. ^ Сгирланзони А, Парейсон Д, Лаурия Г (июнь 2005 г.). «Заболевания сенсорных нейронов». обзор. «Ланцет». Неврология . 4 (6): 349–61. doi : 10.1016/S1474-4422(05)70096-X. PMID  15907739. S2CID  35053543.
  4. ^ Голл М.Г., Бестор Т.Х. (2005). «Эукариотические цитозинметилтрансферазы». Ежегодный обзор биохимии . 74 : 481–514. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.010904.153721. ПМИД  15952895.
  5. ^ abcd Бернштейн Б.Е., Мейснер А., Ландер Э.С. (февраль 2007 г.). «Эпигеном млекопитающих». обзор. Клетка . 128 (4): 669–81. дои : 10.1016/j.cell.2007.01.033 . PMID  17320505. S2CID  2722988.
  6. ^ abc Фагихи М.А., Модарреси Ф., Халил А.М., Вуд Д.Е., Сааган Б.Г., Морган Т.Е., Финч CE, Сен-Лоран Дж., Кенни П.Дж., Валестедт C (июль 2008 г.). «Экспрессия некодирующей РНК повышается при болезни Альцгеймера и приводит к быстрой прямой регуляции бета-секретазы». начальный. Природная медицина . 14 (7): 723–30. дои : 10.1038/nm1784. ПМЦ 2826895 . ПМИД  18587408. 
  7. ^ ab Urdinguio RG, Санчес-Мут СП, Эстеллер М (ноябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы неврологических заболеваний: гены, синдромы и методы лечения». «Ланцет». Неврология . 8 (11): 1056–72. дои : 10.1016/S1474-4422(09)70262-5. PMID  19833297. S2CID  25946604.
  8. ^ Peedicayil J (апрель 2013 г.). «Эпигенетические препараты от болезни Альцгеймера». Британский журнал клинической фармакологии . 75 (4): 1152–3. дои : 10.1111/j.1365-2125.2012.04444.x. ПМЦ 3612735 . ПМИД  22905989. 
  9. ^ ab Del Signore SJ, Amante DJ, Kim J, Stack EC, Goodrich S, Cormier K, Smith K, Cudkowicz ME, Ferrante RJ (апрель 2009 г.). «Комбинированная терапия рилузолом и фенилбутиратом натрия у трансгенных мышей с боковым амиотрофическим склерозом». начальный. Боковой амиотрофический склероз . 10 (2): 85–94. дои : 10.1080/17482960802226148. PMID  18618304. S2CID  24124109.
  10. ^ аб Петри С., Киаи М., Кипиани К., Чен Дж., Калингасан, штат Нью-Йорк, Кроу Дж. П., Бил М. Ф. (апрель 2006 г.). «Аддитивные нейропротекторные эффекты ингибитора деацетилазы гистонов и каталитического антиоксиданта на модели бокового амиотрофического склероза на трансгенных мышах». Нейробиология болезней . 22 (1): 40–9. дои : 10.1016/j.nbd.2005.09.013. PMID  16289867. S2CID  22794616.
  11. ^ ab Кудкович М.Э., Андрес П.Л., Макдональд С.А., Бедлак Р.С., Чоудри Р., Браун Р.Х., Чжан Х., Шенфельд Д.А., Шефнер Дж., Мэтсон С., Мэтсон В.Р., Ферранте Р.Дж. (апрель 2009 г.). «Фаза 2 исследования фенилбутирата натрия при БАС». начальный. Боковой амиотрофический склероз . 10 (2): 99–106. дои : 10.1080/17482960802320487. PMID  18688762. S2CID  12390136.
  12. ^ ab Пиперс С., Велдинк Дж. Х., де Йонг С.В., ван дер Твил I, ван дер Пол В.Л., Уйтендал Э.В., Шелхаас Х.Дж., Шеффер Х., де Виссер М., де Йонг Дж.М., Вокке Дж.Х., Гроенвельд Г.Дж., ван ден Берг Л.Х. ( август 2009 г.). «Рандомизированное последовательное исследование вальпроевой кислоты при боковом амиотрофическом склерозе». начальный. Анналы неврологии . 66 (2): 227–34. дои : 10.1002/ana.21620. PMID  19743466. S2CID  44949619.
  13. ^ abc Ю Й.Е., Ко CP (сентябрь 2011 г.). «Лечение трихостатином А, начатое после начала заболевания, задерживает прогрессирование заболевания и увеличивает выживаемость на мышиной модели бокового амиотрофического склероза». начальный. Экспериментальная неврология . 231 (1): 147–59. doi :10.1016/j.expneurol.2011.06.003. PMID  21712032. S2CID  42608157.
  14. ^ аб Фишер А., Сананбенези Ф., Ван Х, Доббин М., Цай Л.Х. (май 2007 г.). «Восстановление обучения и памяти связано с ремоделированием хроматина». начальный. Природа . 447 (7141): 178–82. Бибкод : 2007Natur.447..178F. дои : 10.1038/nature05772. PMID  17468743. S2CID  36395789.
  15. ^ abc Рикобараса А, Куадрадо-Техедор М, Марко С, Перес-Отаньо I, Гарсиа-Оста А (май 2012 г.). «Фенилбутират спасает дендритную потерю позвоночника, связанную с дефицитом памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера». начальный. Гиппокамп . 22 (5): 1040–50. дои : 10.1002/hipo.20883. PMID  21069780. S2CID  20052391.
  16. ^ аб Говиндараджан Н., Агис-Бальбоа Р.К., Уолтер Дж., Сананбенеси Ф., Фишер А. (2011). «Бутират натрия улучшает функцию памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера при введении на поздней стадии прогрессирования заболевания». начальный. Журнал болезни Альцгеймера . 26 (1): 187–97. дои : 10.3233/JAD-2011-110080. ПМИД  21593570.
  17. ^ ab Килгор М., Миллер Калифорния, Фасс Д.М., Хенниг К.М., Хаггарти С.Дж., Суэтт Дж.Д., Рамбо Дж. (март 2010 г.). «Ингибиторы деацетилаз гистонов класса 1 устраняют дефицит контекстуальной памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера». начальный. Нейропсихофармакология . 35 (4): 870–80. дои : 10.1038/npp.2009.197. ПМК 3055373 . ПМИД  20010553. 
  18. ^ ab Фрэнсис Й.И., Фа М., Ашраф Х., Чжан Х., Станишевский А., Латчман Д.С., Арансио О (2009). «Нарушение регуляции ацетилирования гистонов в мышиной модели болезни Альцгеймера APP/PS1». Журнал болезни Альцгеймера . 18 (1): 131–9. дои : 10.3233/JAD-2009-1134. ПМЦ 8962655 . ПМИД  19625751. 
  19. ^ abcde Стеффан Дж.С., Бодай Л., Паллос Дж., Поелман М., МакКэмпбелл А., Апостол Б.Л., Казанцев А., Шмидт Е., Чжу Ю.З., Гринвальд М., Курокава Р., Хаусман Д.Э., Джексон Г.Р., Марш Дж.Л., Томпсон Л.М. (октябрь 2001 г.) . «Ингибиторы гистондеацетилазы останавливают полиглутамин-зависимую нейродегенерацию у дрозофилы». начальный. Природа . 413 (6857): 739–43. Бибкод : 2001Natur.413..739S. дои : 10.1038/35099568. PMID  11607033. S2CID  4419980.
  20. ^ ab Гардиан Г., Браун С.Э., Чой Д.К., Кливени П., Грегорио Дж., Кубилус Дж.К., Рю Х., Лэнгли Б., Ратан Р.Р., Ферранте Р.Дж., Бил М.Ф. (январь 2005 г.). «Нейропротекторное действие фенилбутирата на модели болезни Хантингтона на трансгенных мышах N171-82Q». начальный. Журнал биологической химии . 280 (1): 556–63. дои : 10.1074/jbc.M410210200 . ПМИД  15494404.
  21. ^ ab Dompierre JP, Godin JD, Charrin BC, Cordelières FP, King SJ, Умберт С., Сауду Ф (март 2007 г.). «Ингибирование гистонов деацетилазы 6 компенсирует дефицит транспорта при болезни Хантингтона за счет увеличения ацетилирования тубулина». начальный. Журнал неврологии . 27 (13): 3571–83. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0037-07.2007. ПМК 6672116 . ПМИД  17392473. 
  22. ^ Аб Чжоу В., Беркури К., Каммиски Дж., Луонг Н., Лебин Дж., Фрид CR (апрель 2011 г.). «Фенилбутират повышает регуляцию белка DJ-1 и защищает нейроны в клеточной культуре и на животных моделях болезни Паркинсона». начальный. Журнал биологической химии . 286 (17): 14941–51. дои : 10.1074/jbc.M110.211029 . ПМК 3083206 . ПМИД  21372141. 
  23. ^ аб Ране П., Шилдс Дж., Хеффернан М., Го Ю., Акбарян С., Кинг Дж. А. (июнь 2012 г.). «Ингибитор деацетилазы гистонов, бутират натрия, облегчает когнитивный дефицит на премоторной стадии БП». начальный. Нейрофармакология . 62 (7): 2409–12. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.01.026. PMID  22353286. S2CID  23078279.
  24. ^ ab Сен-Лоран Р., О'Брайен Л.М., Ахмад С.Т. (август 2013 г.). «Бутират натрия улучшает двигательные нарушения и раннюю смертность в модели болезни Паркинсона, вызванной ротеноном». начальный. Нейронаука . 246 : 382–90. doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.04.037. ПМК 3721507 . ПМИД  23623990. 
  25. ^ аб Монти Б, Гатта В, Пиретти Ф, Рафаэлли СС, Виргили М, Контестабиле А (февраль 2010 г.). «Вальпроевая кислота оказывает нейропротекторное действие на ротеноновой крысиной модели болезни Паркинсона: участие альфа-синуклеина». начальный. Исследования нейротоксичности . 17 (2): 130–41. дои : 10.1007/s12640-009-9090-5. PMID  19626387. S2CID  40159513.
  26. ^ abcd Контопулос Э, Парвин Дж.Д., Фиани М.Б. (октябрь 2006 г.). «Альфа-синуклеин действует в ядре, ингибируя ацетилирование гистонов и способствуя нейротоксичности». начальный. Молекулярная генетика человека . 15 (20): 3012–23. дои : 10.1093/hmg/ddl243 . ПМИД  16959795.
  27. ^ ab Риссланд М., Брихта Л., Ханен Э., Вирт Б. (август 2006 г.). «Бензамид M344, новый ингибитор гистондеацетилазы, значительно увеличивает уровни РНК/белка SMN2 в клетках спинальной мышечной атрофии». начальный. Генетика человека . 120 (1): 101–10. дои : 10.1007/s00439-006-0186-1. PMID  16724231. S2CID  24804136.
  28. ^ abc Андреасси С, Анжелоцци С, Тициано Ф.Д., Витали Т, Де Винченци Е, Бонинсенья А, Вилланова М, Бертини Е, Пини А, Нери Г, Браге С (январь 2004 г.). «Фенилбутират увеличивает экспрессию SMN in vitro: актуальность для лечения спинальной мышечной атрофии». Европейский журнал генетики человека . 12 (1): 59–65. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201102 . ПМИД  14560316.
  29. ^ abc Меркури Е, Бертини Е, Мессина С, Солари А, Д'Амико А, Анжелоцци С, Баттини Р, Берардинелли А, Боффи П, Бруно С, Чини С, Колитто Ф, Кинали М, Минетти С, Монджини Т, Моранди Л, Нери Дж., Орчези С., Пане М., Пелличчони М., Пини А., Тициано Ф.Д., Вилланова М., Вита Г., Браге С. (январь 2007 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фенилбутирата при спинальной мышечной атрофии». начальный. Неврология . 68 (1): 51–5. дои : 10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6. PMID  17082463. S2CID  30429093.
  30. ^ аб Браге С, Витали Т, Тициано Ф.Д., Анжелоцци С, Пинто А.М., Борго Ф, Москато У, Бертини Э, Меркури Э, Нери Г (февраль 2005 г.). «Фенилбутират увеличивает экспрессию гена SMN у пациентов со спинальной мышечной атрофией». начальный. Европейский журнал генетики человека . 13 (2): 256–9. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201320 . ПМИД  15523494.
  31. ^ ab Самнер CJ, Huynh TN, Markowitz JA, Perhac JS, Hill B, Coovert DD, Schussler K, Chen X, Jarecki J, Burghes AH, Taylor JP, Fischbeck KH (ноябрь 2003 г.). «Вальпроевая кислота повышает уровень SMN в клетках пациентов со спинальной мышечной атрофией». начальный. Анналы неврологии . 54 (5): 647–54. дои : 10.1002/ana.10743. PMID  14595654. S2CID  7983521.
  32. ^ ab Брихта Л., Хофманн Ю., Ханен Э., Зибзенрубль Ф.А., Рашке Х., Блюмке И., Эйюпоглу И.Ю., Вирт Б. (октябрь 2003 г.). «Вальпроевая кислота повышает уровень белка SMN2: хорошо известный препарат как потенциальное средство лечения спинальной мышечной атрофии». начальный. Молекулярная генетика человека . 12 (19): 2481–9. дои : 10.1093/hmg/ddg256 . ПМИД  12915451.
  33. ^ Аб Цай Л.К., Цай М.С., Линь ТБ, Хву В.Л., Ли Х (ноябрь 2006 г.). «Создание стандартизированного протокола терапевтического тестирования спинальной мышечной атрофии». начальный. Нейробиология болезней . 24 (2): 286–95. дои : 10.1016/j.nbd.2006.07.004. PMID  16952456. S2CID  31974628.
  34. ^ аб Вейль CC, Коннолли AM, Пестронк А (август 2006 г.). «Вальпроат может улучшить силу и функциональность у пациентов со спинальной мышечной атрофией III/IV типа». начальный. Неврология . 67 (3): 500–1. doi : 10.1212/01.wnl.0000231139.26253.d0. PMID  16775228. S2CID  13138072.
  35. ^ ab Пиперс С., Коббен Дж.М., Содаар П., Янсен М.Д., Вадман Р.И., Мистер-Делвер А., Poll-The BT, Лемминк Х.Х., Вокке Дж.Х., ван дер Пол В.Л., ван ден Берг Л.Х. (август 2011 г.). «Количественное определение белка SMN в лейкоцитах пациентов со спинальной мышечной атрофией: эффекты лечения вальпроевой кислотой». начальный. Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 82 (8): 850–2. дои : 10.1136/jnnp.2009.200253. PMID  20551479. S2CID  27844635.
  36. ^ ab Свобода К.Дж., Скотт CB, Кроуфорд Т.О., Симард Л.Р., Рейна С.П., Кросселл К.Дж., Асади Г., Эльшейк Б., Шрот М.К., Д'Анжу Г., ЛаСалль Б., Приор Т.В., Соренсон С.Л., Мачульски Дж.А., Бромберг М.Б., Чан ГМ, Кисель Ю.Т. (август 2010 г.). «Исследование SMA CARNI-VAL, часть I: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование L-карнитина и вальпроевой кислоты при спинальной мышечной атрофии». начальный. ПЛОС ОДИН . 5 (8): е12140. Бибкод : 2010PLoSO...512140S. дои : 10.1371/journal.pone.0012140 . ПМЦ 2924376 . ПМИД  20808854. 
  37. ^ аб Дарбар И.А., Плаггерт П.Г., Ресенде М.Б., Занотели Э., Рид Калифорнийский университет (март 2011 г.). «Оценка мышечной силы и двигательных способностей у детей со спинальной мышечной атрофией II и III типов, получавших вальпроевую кислоту». начальный. БМК Неврология . 11:36 . дои : 10.1186/1471-2377-11-36 . ПМК 3078847 . ПМИД  21435220. 
  38. ^ ab Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marce M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ (октябрь 2008 г.). «Устойчивое улучшение состояния мышей со спинальной мышечной атрофией, получавших трихостатин А плюс питание». начальный. Анналы неврологии . 64 (4): 465–70. дои : 10.1002/ana.21449. ПМЦ 10103738 . PMID  18661558. S2CID  5595968. 
  39. ^ ab Авила А.М., Бернетт Б.Г., Тэй А.А., Габанелла Ф., Найт М.А., Хартенштейн П., Чизман З., Ди Просперо Н.А., Пеллиццони Л., Фишбек К.Х., Самнер С.Дж. (март 2007 г.). «Трихостатин А увеличивает экспрессию SMN и выживаемость на мышиной модели спинальной мышечной атрофии». начальный. Журнал клинических исследований . 117 (3): 659–71. дои : 10.1172/JCI29562. ПМК 1797603 . ПМИД  17318264. 
  40. ^ аб Ханен Э, Эйюпоглу И.Ю., Брихта Л., Хаастерт К., Транкле С., Зибзенрубль Ф.А., Риссланд М., Хёлькер И., Клаус П., Ромстёк Дж., Буслей Р., Вирт Б., Блюмке I (июль 2006 г.). «Оценка in vitro и ex vivo ингибиторов гистондеацетилазы второго поколения для лечения спинальной мышечной атрофии». начальный. Журнал нейрохимии . 98 (1): 193–202. дои : 10.1111/j.1471-4159.2006.03868.x . ПМИД  16805808.
  41. ^ abc Керночан Л.Е., Руссо М.Л., Вудлинг Н.С., Хьюн Т.Н., Авила А.М., Фишбек К.Х., Самнер С.Дж. (май 2005 г.). «Роль ацетилирования гистонов в экспрессии гена SMN». начальный. Молекулярная генетика человека . 14 (9): 1171–82. дои : 10.1093/hmg/ddi130 . ПМИД  15772088.
  42. ^ ab Риссланд М, Акерманн Б, Фёрстер А, Якубик М, Хауке Дж, Гарбес Л, Фриче I, Менде Ю, Блюмке I, Ханен Э, Вирт Б (апрель 2010 г.). «SAHA улучшает фенотип СМА в двух моделях спинальной мышечной атрофии на мышах». начальный. Молекулярная генетика человека . 19 (8): 1492–506. дои : 10.1093/hmg/ddq023 . ПМИД  20097677.
  43. ^ Дьюи CM, Ченик Б, Сефтон CF, Джонсон BA, Герц Дж, Ю Г (июнь 2012 г.). «Агрегация TDP-43 при нейродегенерации: являются ли стрессовые гранулы ключом?». обзор. Исследования мозга . 1462 : 16–25. doi : 10.1016/j.brainres.2012.02.032. ПМЦ 3372581 . ПМИД  22405725. 
  44. ^ Полимениду М., Лажье-Туренн К., Хатт КР, Беннетт К.Ф., Кливленд Д.В., Йео Г.В. (июнь 2012 г.). «Неправильная обработка РНК при боковом амиотрофическом склерозе». обзор. Исследования мозга . 1462 : 3–15. doi : 10.1016/j.brainres.2012.02.059. ПМК 3707312 . ПМИД  22444279. 
  45. ^ Руо С., Йокич Н., Мбеби С., Бутилье С., Леффлер Дж. П., Бутилье А. Л. (декабрь 2003 г.). «Критическая потеря активности ацетилазы гистонов CBP/p300 каспазой-6 во время нейродегенерации». начальный. Журнал ЭМБО . 22 (24): 6537–49. doi : 10.1093/emboj/cdg615. ПМК 291810 . ПМИД  14657026. 
  46. ^ Баттистини С., Риччи С., Лотти Э.М., Бениньи М., Гальярди С., Зукко Р., Бондавалли М., Марчелло Н., Черони М., Середа С. (июнь 2010 г.). «Тяжелый семейный БАС с новой мутацией экзона 4 (L106F) в гене SOD1». начальный. Журнал неврологических наук . 293 (1–2): 112–5. дои : 10.1016/j.jns.2010.03.009. PMID  20385392. S2CID  24895265.
  47. ^ Брюйн Л.И., Houseweart MK, Като С., Андерсон К.Л., Андерсон С.Д., Охама Э., Реоме А.Г., Скотт Р.В., Кливленд Д.В. (сентябрь 1998 г.). «Агрегация и токсичность двигательных нейронов мутанта SOD1, связанного с ALS, независимого от SOD1 дикого типа». начальный. Наука . 281 (5384): 1851–4. Бибкод : 1998Sci...281.1851B. дои : 10.1126/science.281.5384.1851. ПМИД  9743498.
  48. ^ Фурукава Ю, Фу Р, Дэн ХХ, Сиддик Т, О'Халлоран ТВ (май 2006 г.). «Дисульфидный сшитый белок представляет собой значительную долю агрегатов Cu, Zn-супероксиддисмутазы, связанных с БАС, в спинном мозге модельных мышей». начальный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (18): 7148–53. Бибкод : 2006PNAS..103.7148F. дои : 10.1073/pnas.0602048103 . ПМЦ 1447524 . ПМИД  16636274. 
  49. ^ Бойле С., Ванде Вельде С., Кливленд Д.В. (октябрь 2006 г.). «БАС: заболевание двигательных нейронов и их ненейрональных соседей». обзор. Нейрон . 52 (1): 39–59. дои : 10.1016/j.neuron.2006.09.018 . PMID  17015226. S2CID  12968143.
  50. ^ Кудкович М.Э., Маккенна-Ясек Д., Сапп П.Е., Чин В., Геллер Б., Хайден Д.Л., Шенфельд Д.А., Хослер Б.А., Хорвиц Х.Р., Браун Р.Х. (февраль 1997 г.). «Эпидемиология мутаций супероксиддисмутазы при боковом амиотрофическом склерозе». начальный. Анналы неврологии . 41 (2): 210–21. дои : 10.1002/ana.410410212 . PMID  9029070. S2CID  25595595.
  51. ^ аб Тодд Т.В., Петручелли Л. (август 2016 г.). «Понимание патогенетических механизмов расширения повторов открытой рамки считывания 72 (C9orf72) хромосомы 9». обзор. Журнал нейрохимии . 138 (Приложение 1): 145–62. дои : 10.1111/jnc.13623 . ПМИД  27016280.
  52. ^ Йошимура С., Герондопулос А., Линфорд А., Ригден DJ, Барр Ф.А. (октябрь 2010 г.). «Общесемейная характеристика коэффициентов обмена Rab GDP-GTP в домене DENN». начальный. Журнал клеточной биологии . 191 (2): 367–81. дои : 10.1083/jcb.201008051. ПМЦ 2958468 . ПМИД  20937701. 
  53. ^ Дэн Х.Х., Чен В., Хонг С.Т., Бойкот К.М., Горри Г.Х., Сиддик Н. и др. (август 2011 г.). «Мутации в UBQLN2 вызывают доминантный Х-сцепленный БАС у юношей и взрослых, а также БАС/деменцию». начальный. Природа . 477 (7363): 211–5. Бибкод : 2011Natur.477..211D. дои : 10.1038/nature10353. ПМК 3169705 . ПМИД  21857683. 
  54. ^ Руо С., Леффлер Дж.П., Бутилье А.Л. (сентябрь 2004 г.). «Нацеливание на потерю функции CREB-связывающего белка (CBP) как терапевтическая стратегия при неврологических расстройствах». обзор. Биохимическая фармакология . 68 (6): 1157–64. дои : 10.1016/j.bcp.2004.05.035. ПМИД  15313413.
  55. ^ ab Рю Х., Смит К., Камело С.И., Каррерас I, Ли Дж., Иглесиас А.Х., Дангонд Ф., Кормье К.А., Кудкович М.Е., Браун Р.Х., Ферранте Р.Дж. (июнь 2005 г.). «Фенилбутират натрия продлевает выживаемость и регулирует экспрессию антиапоптотических генов у трансгенных мышей с боковым амиотрофическим склерозом». начальный. Журнал нейрохимии . 93 (5): 1087–98. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03077.x . ПМИД  15934930.
  56. ^ Коркоран Л.Дж., Митчисон Т.Дж., Лю Кью (март 2004 г.). «Новое действие ингибиторов гистондеацетилазы на модели белково-агресомного заболевания». начальный. Современная биология . 14 (6): 488–92. Бибкод : 2004CBio...14..488C. дои : 10.1016/j.cub.2004.03.003 . PMID  15043813. S2CID  6465499.
  57. ^ Крочемор С, Виргили М, Бонамасса Б, Канистро Д, Пена-Альтамира Е, Паолини М, Контестабиле А (апрель 2009 г.). «Длительное диетическое введение вальпроевой кислоты не влияет, в то время как ретиноевая кислота уменьшает продолжительность жизни мышей G93A, модели бокового амиотрофического склероза». начальный. Мышцы и нервы . 39 (4): 548–52. дои : 10.1002/mus.21260. PMID  19296491. S2CID  26101773.
  58. ^ Руо С., Пантелеева И., Рене Ф., Гонсалес де Агилар Х.Л., Эчанис-Лагуна А., Дюпюи Л., Менгер Ю., Бутилье А.Л., Леффлер Дж.П. (май 2007 г.). «Вальпроат натрия оказывает нейропротекторное действие in vivo посредством механизмов, зависящих от белка-связывания CREB, но не улучшает выживаемость на мышиной модели бокового амиотрофического склероза». начальный. Журнал неврологии . 27 (21): 5535–45. doi :10.1523/JNEUROSCI.1139-07.2007. ПМК 6672753 . ПМИД  17522299. 
  59. ^ Бжустович Л.М., Ленер Т., Кастилья Л.Х., Пенчасзаде Г.К., Вильгельмсен К.К., Дэниелс Р., Дэвис К.Э., Лепперт М., Цитер Ф., Вуд Д. (апрель 1990 г.). «Генетическое картирование хронической спинальной мышечной атрофии, возникшей в детстве, хромосомы 5q11.2–13.3». начальный. Природа . 344 (6266): 540–1. Бибкод : 1990Natur.344..540B. дои : 10.1038/344540a0. PMID  2320125. S2CID  4259327.
  60. ^ Прайор Т.В., Крайнер А.Р., Хуа Ю., Свобода К.Дж., Снайдер ПК, Бриджмен С.Дж., Бергес А.Х., Киссель Дж.Т. (сентябрь 2009 г.). «Положительный модификатор спинальной мышечной атрофии в гене SMN2». начальный. Американский журнал генетики человека . 85 (3): 408–13. дои : 10.1016/j.ajhg.2009.08.002. ПМЦ 2771537 . ПМИД  19716110. 
  61. ^ Шремл Дж., Риссланд М., Патерно М., Гарбес Л., Россбах К., Акерманн Б., Кремер Дж., Сомерс Э., Парсон Ш., Хеллер Р., Беркессель А., Штернер-Кок А., Вирт Б. (июнь 2013 г.). «У мышей с тяжелой формой СМА наблюдается поражение органов, которое не может быть устранено терапией HDACi JNJ-26481585». начальный. Европейский журнал генетики человека . 21 (6): 643–52. дои : 10.1038/ejhg.2012.222. ПМЦ 3658191 . ПМИД  23073311. 
  62. ^ Лазаридис К., Цартос С.Дж. (2020). «Специфичность аутоантител при миастении гравис: значение для улучшения диагностики и терапии». Границы в иммунологии . 11 : 212. дои : 10.3389/fimmu.2020.00212 . ISSN  1664-3224. ПМК 7033452 . ПМИД  32117321. 
  63. ^ аб Авидан Н., Ле Панс Р., Берри-Акнин С., Миллер А. (01.08.2014). «Генетическая основа миастении. Всесторонний обзор». Журнал аутоиммунитета . Миастения Гравис: всесторонний обзор. 52 : 146–153. дои :10.1016/j.jaut.2013.12.001. ISSN  0896-8411. ПМИД  24361103.
  64. ^ "Миастения Гравис". www.hopkinsmedicine.org . 08.08.2021 . Проверено 18 мая 2022 г.
  65. ^ Гольфинопулу Р., Папагеоргиу Л., Эфтимиаду А., Бакопулу Ф., Хрусос Г.П., Элиопулос Э., Влачакис Д. (01.07.2021). «Клиническая геномика, фенотип и эпигенетические данные о патологии, аутоиммунитете и контроле веса пациентов с миастенией гравис (обзор)». Отчеты о молекулярной медицине . 24 (1): 1–9. дои : 10.3892/ммр.2021.12151 . ISSN  1791-2997. PMID  34225443. S2CID  235744938.
  66. ^ abc Ван Л, Чжан Л (2020). «Новая роль дисрегуляции микроРНК при миастении гравис». Границы в неврологии . 14 : 507. дои : 10.3389/fnins.2020.00507 . ISSN  1662-453X. ПМЦ 7253668 . ПМИД  32508584. 
  67. ^ ab Штробель П., Розенвальд А., Бейерсдорф Н., Керкау Т., Элерт О., Мурумяги А., Силланпяя Н., Петерсон П., Хуммель В., Рикманн П., Бурек С. (2004). «Селективная потеря регуляторных Т-клеток в тимомах». Анналы неврологии . 56 (6): 901–904. дои : 10.1002/ana.20340. ISSN  0364-5134. PMID  15562414. S2CID  43398892.
  68. ^ Крон М.А., Майяр С., Делиль Ф., Самсон Н., Трюффо Ф., Фоти М., Фадель Э., Гихайр Дж., Берри-Акнин С., Ле Панс Р. (2018). «Анализ экспрессии микроРНК в тимусе пациентов с миастенией гравис открывает новые возможности для исследований». Обзоры аутоиммунитета . 17 (6): 588–600. doi :10.1016/j.autrev.2018.01.008. ISSN  1873-0183. PMID  29655674. S2CID  4882702.
  69. ^ Лю XF, Ван RQ, Ху Б, Луо MC, Цзэн QM, Чжоу Х, Хуан К, Донг XH, Луо YB, Луо ZH, Ян Х (01 марта 2016 г.). «МиР-15а способствует аномальному иммунному ответу при миастении, нацеливаясь на CXCL10». Клиническая иммунология . 164 : 106–113. дои : 10.1016/j.clim.2015.12.009. ISSN  1521-6616. ПМИД  26845678.
  70. ^ Лу Дж, Ян М, Ван Ю, Чжан Дж, Ян Х, Тянь Фф, Чжоу В, Чжан Н, Ли Дж (25 октября 2013 г.). «Измененная экспрессия миР-146a при миастении». Письма по неврологии . 555 : 85–90. doi :10.1016/j.neulet.2013.09.014. ISSN  0304-3940. PMID  24036458. S2CID  5317928.
  71. ^ Ванюшин Б. Ф. (2004). «Ферментативное метилирование ДНК является эпигенетическим контролем генетических функций клетки». Биохимия (Москва) . 70 (5): 488–499. дои : 10.1007/s10541-005-0143-y. PMID  15948703. S2CID  25973184.
  72. ^ Фанг ТК, Ян CJ, Ду Дж (2018). «Метилирование CTLA-4 регулирует патогенез миастении и экспрессию родственных цитокинов». Лекарство . 97 (18): e0620. дои : 10.1097/MD.0000000000010620. ISSN  0025-7974. ПМК 6393147 . ПМИД  29718870. 
  73. ^ Крон М.А., Гильошон Э, Куснер Л., Ле Панс Р. (10 июня 2020 г.). «Роль микроРНК в нормальном состоянии и миастении гравис тимуса». Границы в иммунологии . 11 : 1074. дои : 10.3389/fimmu.2020.01074 . ISSN  1664-3224. ПМЦ 7297979 . ПМИД  32587589. 
  74. ^ Фанг ТК, Ян CJ, Ду Дж (2018). «Метилирование CTLA-4 регулирует патогенез миастении и экспрессию родственных цитокинов». Лекарство . 97 (18): e0620. дои : 10.1097/MD.0000000000010620. ISSN  1536-5964. ПМК 6393147 . ПМИД  29718870. 
  75. ^ ab Сюй С, Ван Т, Лу X, Чжан Х, Лю Л, Конг X, Ли С, Ван X, Гао Х, Ван J, Ван L (2021). «Идентификация LINC00173 при миастении гравис путем интеграционного анализа аберрантно метилированных и дифференциально экспрессируемых генов и сетей ceRNA». Границы генетики . 12 : 726751. doi : 10.3389/fgene.2021.726751 . ISSN  1664-8021. ПМЦ 8481885 . ПМИД  34603387. 
  76. ^ «Ген HLA-DRB1: MedlinePlus Genetics». medlineplus.gov . Проверено 12 апреля 2022 г.
  77. ^ Де Ваал Малефит Р., Абрамс Дж., Беннетт Б., Фигдор К.Г., Де Врис Дж.Э. (1991-11-01). «Интерлейкин 10 (IL-10) ингибирует синтез цитокинов моноцитами человека: ауторегуляторная роль IL-10, продуцируемого моноцитами». Журнал экспериментальной медицины . 174 (5): 1209–1220. дои : 10.1084/jem.174.5.1209. ISSN  0022-1007. ПМК 2119001 . ПМИД  1940799. 
  78. ^ Фуджи Си, Симидзу К., Симидзу Т., Лотце М.Т. (01.10.2001). «Интерлейкин-10 способствует поддержанию эффекторной функции противоопухолевых CD8+ Т-клеток in situ». Кровь . 98 (7): 2143–2151. дои : 10.1182/blood.V98.7.2143. ISSN  0006-4971. ПМИД  11568001.
  79. ^ Пунга А.Р., Андерссон М., Алимохаммади М., Пунга Т. (15 сентября 2015 г.). «Специфические для заболевания признаки циркулирующих миР-150-5p и миР-21-5p у пациентов с миастенией». Журнал неврологических наук . 356 (1): 90–96. дои : 10.1016/j.jns.2015.06.019 . ISSN  0022-510X. PMID  26095457. S2CID  9099858.
  80. ^ Беннетт Д.А., Ю Л., Ян Дж., Шривастава Г.П., Обин С., Де Джагер П.Л. (январь 2015 г.). «Эпигеномика болезни Альцгеймера». обзор. Трансляционные исследования . 165 (1): 200–20. doi :10.1016/j.trsl.2014.05.006. ПМЦ 4233194 . ПМИД  24905038. 
  81. ^ Мастроени Д., Макки А., Гровер А., Роджерс Дж., Коулман П.Д. (август 2009 г.). «Эпигенетические различия в корковых нейронах от пары монозиготных близнецов, дискордантных по болезни Альцгеймера». начальный. ПЛОС ОДИН . 4 (8): е6617. Бибкод : 2009PLoSO...4.6617M. дои : 10.1371/journal.pone.0006617 . ПМК 2719870 . ПМИД  19672297. 
  82. ^ Chouliaras L, Mastroeni D, Delvaux E, Grover A, Kenis G, Hof PR, Steinbusch HW, Coleman PD, Rutten BP, van den Hove DL (September 2013). "Consistent decrease in global DNA methylation and hydroxymethylation in the hippocampus of Alzheimer's disease patients". primary. Neurobiology of Aging. 34 (9): 2091–9. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.02.021. PMC 3955118. PMID 23582657.
  83. ^ Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J (December 2010). "Epigenetic changes in Alzheimer's disease: decrements in DNA methylation". primary. Neurobiology of Aging. 31 (12): 2025–37. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2008.12.005. PMC 2962691. PMID 19117641.
  84. ^ Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS (2012). "Genome-wide DNA methylation differences between late-onset Alzheimer's disease and cognitively normal controls in human frontal cortex". Journal of Alzheimer's Disease. 29 (3): 571–88. doi:10.3233/JAD-2012-111223. PMC 3652332. PMID 22451312.
  85. ^ a b c d Rao JS, Keleshian VL, Klein S, Rapoport SI (July 2012). "Epigenetic modifications in frontal cortex from Alzheimer's disease and bipolar disorder patients". primary. Translational Psychiatry. 2 (7): e132. doi:10.1038/tp.2012.55. PMC 3410632. PMID 22760556.
  86. ^ Wang Y, Zhang JX, Du XX, Zhao L, Tian Q, Zhu LQ, Wang SH, Wang JZ (September 2008). "Temporal correlation of the memory deficit with Alzheimer-like lesions induced by activation of glycogen synthase kinase-3". Journal of Neurochemistry. 106 (6): 2364–74. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05578.x. PMID 18643871.
  87. ^ Nicolia V, Fuso A, Cavallaro RA, Di Luzio A, Scarpa S (2010). "B vitamin deficiency promotes tau phosphorylation through regulation of GSK3beta and PP2A". primary. Journal of Alzheimer's Disease. 19 (3): 895–907. doi:10.3233/JAD-2010-1284. PMID 20157245.
  88. ^ Byun CJ, Seo J, Jo SA, Park YJ, Klug M, Rehli M, Park MH, Jo I (January 2012). "DNA methylation of the 5'-untranslated region at +298 and +351 represses BACE1 expression in mouse BV-2 microglial cells". primary. Biochemical and Biophysical Research Communications. 417 (1): 387–92. doi:10.1016/j.bbrc.2011.11.123. PMID 22166205.
  89. ^ Chen KL, Wang SS, Yang YY, Yuan RY, Chen RM, Hu CJ (January 2009). "The epigenetic effects of amyloid-beta(1–40) on global DNA and neprilysin genes in murine cerebral endothelial cells". primary. Biochemical and Biophysical Research Communications. 378 (1): 57–61. doi:10.1016/j.bbrc.2008.10.173. PMID 19007750.
  90. ^ Tohgi H, Abe T, Yamazaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C (July 1999). "Alterations of 3-nitrotyrosine concentration in the cerebrospinal fluid during aging and in patients with Alzheimer's disease". primary. Neuroscience Letters. 269 (1): 52–4. doi:10.1016/S0304-3940(99)00406-1. PMID 10821643. S2CID 20536297.
  91. ^ Zhang K, Schrag M, Crofton A, Trivedi R, Vinters H, Kirsch W (April 2012). "Targeted proteomics for quantification of histone acetylation in Alzheimer's disease". primary. Proteomics. 12 (8): 1261–8. doi:10.1002/pmic.201200010. PMC 6812507. PMID 22577027.
  92. ^ Gräff J, Rei D, Guan JS, Wang WY, Seo J, Hennig KM, Nieland TJ, Fass DM, Kao PF, Kahn M, Su SC, Samiei A, Joseph N, Haggarty SJ, Delalle I, Tsai LH (February 2012). "An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain". primary. Nature. 483 (7388): 222–6. Bibcode:2012Natur.483..222G. doi:10.1038/nature10849. PMC 3498952. PMID 22388814.
  93. ^ Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis A, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Agis-Balboa RC, Cota P, Wittnam JL, Gogol-Doering A, Opitz L, Salinas-Riester G, Dettenhofer M, Kang H, Farinelli L, Chen W, Fischer A (May 2010). "Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice". primary. Science. 328 (5979): 753–6. Bibcode:2010Sci...328..753P. doi:10.1126/science.1186088. PMID 20448184. S2CID 7370920.
  94. ^ Fuso A (March 2013). "The 'golden age' of DNA methylation in neurodegenerative diseases". review. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 51 (3): 523–34. doi:10.1515/cclm-2012-0618. PMID 23183753. S2CID 36486849.
  95. ^ Khan AA, Mao XO, Banwait S, Jin K, Greenberg DA (November 2007). "Neuroglobin attenuates beta-amyloid neurotoxicity in vitro and transgenic Alzheimer phenotype in vivo". primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (48): 19114–9. Bibcode:2007PNAS..10419114K. doi:10.1073/pnas.0706167104. PMC 2141917. PMID 18025470.
  96. ^ Zhang W, Tian Z, Sha S, Cheng LY, Philipsen S, Tan-Un KC (2011). "Functional and sequence analysis of human neuroglobin gene promoter region". primary. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 1809 (4–6): 236–44. doi:10.1016/j.bbagrm.2011.02.003. PMID 21362510.
  97. ^ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (May 2009). "HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity". primary. Nature. 459 (7243): 55–60. Bibcode:2009Natur.459...55G. doi:10.1038/nature07925. PMC 3498958. PMID 19424149.
  98. ^ a b Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Huntington Disease - 143100
  99. ^ Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (June 1995). "Targeted disruption of the Huntington's disease gene results in embryonic lethality and behavioral and morphological changes in heterozygotes". primary. Cell. 81 (5): 811–23. doi:10.1016/0092-8674(95)90542-1. PMID 7774020. S2CID 16835259.
  100. ^ Chen S, Ferrone FA, Wetzel R (September 2002). "Huntington's disease age-of-onset linked to polyglutamine aggregation nucleation". primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (18): 11884–9. Bibcode:2002PNAS...9911884C. doi:10.1073/pnas.182276099. PMC 129363. PMID 12186976.
  101. ^ a b c d Ryu H, Lee J, Hagerty SW, Soh BY, McAlpin SE, Cormier KA, Smith KM, Ferrante RJ (December 2006). "ESET/SETDB1 gene expression and histone H3 (K9) trimethylation in Huntington's disease". primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (50): 19176–81. Bibcode:2006PNAS..10319176R. doi:10.1073/pnas.0606373103. PMC 1748195. PMID 17142323.
  102. ^ a b c Hazeki N, Tsukamoto T, Yazawa I, Koyama M, Hattori S, Someki I, Iwatsubo T, Nakamura K, Goto J, Kanazawa I (June 2002). "Ultrastructure of nuclear aggregates formed by expressing an expanded polyglutamine". primary. Biochemical and Biophysical Research Communications. 294 (2): 429–40. doi:10.1016/S0006-291X(02)00498-9. PMID 12051730.
  103. ^ a b c Sadri-Vakili G, Bouzou B, Benn CL, Kim MO, Chawla P, Overland RP, Glajch KE, Xia E, Qiu Z, Hersch SM, Clark TW, Yohrling GJ, Cha JH (June 2007). "Histones associated with downregulated genes are hypo-acetylated in Huntington's disease models". primary. Human Molecular Genetics. 16 (11): 1293–306. doi:10.1093/hmg/ddm078. PMID 17409194.
  104. ^ Hogarth P, Lovrecic L, Krainc D (October 2007). "Sodium phenylbutyrate in Huntington's disease: a dose-finding study". primary. Movement Disorders. 22 (13): 1962–4. doi:10.1002/mds.21632. PMID 17702032. S2CID 10846780.
  105. ^ Entrez Gene. "BDNF". United States National Center for Biotechnology Information.
  106. ^ Kim J, Inoue K, Ishii J, Vanti WB, Voronov SV, Murchison E, Hannon G, Abeliovich A (August 2007). "A MicroRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons". primary. Science. 317 (5842): 1220–4. Bibcode:2007Sci...317.1220K. doi:10.1126/science.1140481. PMC 2782470. PMID 17761882.
  107. ^ Jankovic J, Chen S, Le WD (2005). "The role of Nurr1 in the development of dopaminergic neurons and Parkinson's disease". review. Progress in Neurobiology. 77 (1–2): 128–38. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.09.001. PMID 16243425. S2CID 22764367.
  108. ^ Doxakis E (April 2010). "Post-transcriptional regulation of alpha-synuclein expression by mir-7 and mir-153". primary. The Journal of Biological Chemistry. 285 (17): 12726–34. doi:10.1074/jbc.M109.086827. PMC 2857101. PMID 20106983.
  109. ^ Pieper HC, Evert BO, Kaut O, Riederer PF, Waha A, Wüllner U (December 2008). "Different methylation of the TNF-alpha promoter in cortex and substantia nigra: Implications for selective neuronal vulnerability". primary. Neurobiology of Disease. 32 (3): 521–7. doi:10.1016/j.nbd.2008.09.010. PMID 18930140. S2CID 8673158.
  110. ^ Mogi M, Harada M, Narabayashi H, Inagaki H, Minami M, Nagatsu T (June 1996). "Interleukin (IL)-1 beta, IL-2, IL-4, IL-6 and transforming growth factor-alpha levels are elevated in ventricular cerebrospinal fluid in juvenile parkinsonism and Parkinson's disease". primary. Neuroscience Letters. 211 (1): 13–6. doi:10.1016/0304-3940(96)12706-3. PMID 8809836. S2CID 54279479.
  111. ^ Bönsch D, Lenz B, Kornhuber J, Bleich S (February 2005). "DNA hypermethylation of the alpha synuclein promoter in patients with alcoholism". primary. NeuroReport. 16 (2): 167–70. doi:10.1097/00001756-200502080-00020. PMID 15671870. S2CID 43289612.
  112. ^ Jowaed A, Schmitt I, Kaut O, Wüllner U (May 2010). "Methylation regulates alpha-synuclein expression and is decreased in Parkinson's disease patients' brains". primary. The Journal of Neuroscience. 30 (18): 6355–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.6119-09.2010. PMC 6632710. PMID 20445061.
  113. ^ Desplats P, Spencer B, Coffee E, Patel P, Michael S, Patrick C, Adame A, Rockenstein E, Masliah E (March 2011). "Alpha-synuclein sequesters Dnmt1 from the nucleus: a novel mechanism for epigenetic alterations in Lewy body diseases". primary. The Journal of Biological Chemistry. 286 (11): 9031–7. doi:10.1074/jbc.C110.212589. PMC 3059002. PMID 21296890.
  114. ^ a b Outeiro TF, Kontopoulos E, Altmann SM, Kufareva I, Strathearn KE, Amore AM, Volk CB, Maxwell MM, Rochet JC, McLean PJ, Young AB, Abagyan R, Feany MB, Hyman BT, Kazantsev AG (July 2007). "Sirtuin 2 inhibitors rescue alpha-synuclein-mediated toxicity in models of Parkinson's disease". primary. Science. 317 (5837): 516–9. Bibcode:2007Sci...317..516O. doi:10.1126/science.1143780. PMID 17588900. S2CID 84493360.
  115. ^ Song C, Kanthasamy A, Jin H, Anantharam V, Kanthasamy AG (October 2011). "Paraquat induces epigenetic changes by promoting histone acetylation in cell culture models of dopaminergic degeneration". primary. Neurotoxicology. 32 (5): 586–95. doi:10.1016/j.neuro.2011.05.018. PMC 3407036. PMID 21777615.
  116. ^ Harrison IF, Dexter DT (October 2013). "Epigenetic targeting of histone deacetylase: therapeutic potential in Parkinson's disease?". review. Pharmacology & Therapeutics. 140 (1): 34–52. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.05.010. PMID 23711791.
  117. ^ "Multiple Sclerosis". medlineplus.gov. Retrieved 2022-03-28.
  118. ^ "Multiple sclerosis – Symptoms and causes". Mayo Clinic. Retrieved 2022-03-28.
  119. ^ a b Graves MC, Benton M, Lea RA, Boyle M, Tajouri L, Macartney-Coxson D, Scott RJ, Lechner-Scott J (2013-12-12). "Methylation differences at the HLA-DRB1 locus in CD4+ T-Cells are associated with multiple sclerosis". Multiple Sclerosis Journal. 20 (8): 1033–1041. doi:10.1177/1352458513516529. ISSN 1352-4585. PMID 24336351. S2CID 45718656.
  120. ^ Kular L, Liu Y, Ruhrmann S, Zheleznyakova G, Marabita F, Gomez-Cabrero D, James T, Ewing E, Lindén M, Górnikiewicz B, Aeinehband S (2018-06-19). "DNA methylation as a mediator of HLA-DRB1*15:01 and a protective variant in multiple sclerosis". Nature Communications. 9 (1): 2397. Bibcode:2018NatCo...9.2397K. doi:10.1038/s41467-018-04732-5. ISSN 2041-1723. PMC 6008330. PMID 29921915.
  121. ^ a b c Küçükali Cİ, Kürtüncü M, Çoban A, Çebi M, Tüzün E (2015). "Epigenetics of multiple sclerosis: an updated review". Neuromolecular Medicine. 17 (2): 83–96. doi:10.1007/s12017-014-8298-6. ISSN 1559-1174. PMID 24652042. S2CID 9147572.
  122. ^ Peedicayil J (2016). "Epigenetic Drugs for Multiple Sclerosis". Current Neuropharmacology. 14 (1): 3–9. doi:10.2174/1570159X13666150211001600. ISSN 1570-159X. PMC 4787283. PMID 26813117.