Анергия в сфере иммунологии характеризует отсутствие реакции защитных механизмов организма при столкновении с чужеродными веществами . Это явление включает прямую индукцию толерантности периферических лимфоцитов . Когда человек находится в состоянии анергии, это означает, что его иммунная система не способна выработать типичный ответ против определенного антигена , обычно аутоантигена. Термин «анергия» конкретно относится к лимфоцитам , которые проявляют неспособность реагировать на назначенный им антиген. Примечательно, что анергия представляет собой один из важнейших процессов, способствующих толерантности иммунной системы, наряду с делецией клонов и иммунорегуляцией . [1] Эти процессы в совокупности модифицируют иммунный ответ, предотвращая непреднамеренное самоуничтожение, которое может возникнуть в результате сверхактивной иммунной системы.
Это явление было впервые описано Густавом Носсалем на В-лимфоцитах и названо « клональной анергией ». Клоны В-лимфоцитов в этом случае все еще можно обнаружить в кровотоке, но они неэффективны для усиления иммунного ответа. Позже Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, происходящий в Т-лимфоцитах. Многие вирусы ( самый крайний пример – ВИЧ ), по-видимому, используют способность иммунной системы вызывать толерантность, чтобы уклониться от иммунной системы, хотя подавление специфических антигенов осуществляется меньшим количеством патогенов (особенно Mycobacterium leprae ). [2]
На клеточном уровне «анергия» — это неспособность иммунной клетки дать полный ответ на свою цель. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют первичную армию, которая защищает организм от патогенных вирусов , бактерий и паразитов . Существует два основных типа лимфоцитов – Т-лимфоциты и В-лимфоциты . Среди миллионов лимфоцитов в организме человека лишь немногие действительно специфичны для какого-либо конкретного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток необходимо задействовать и дать им возможность быстро размножаться. Этот процесс, называемый «клональной экспансией», позволяет организму быстро мобилизовать армию клонов, когда это необходимо. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые размножаются в ответ на специфический антиген (процесс, называемый « клональной селекцией »). Эта специфическая клональная армия затем борется с патогеном до тех пор, пока организм не освободится от инфекции. После устранения инфекции клоны, которые больше не нужны, отмирают естественным путем.
Однако небольшое количество лимфоцитов организма способно реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональная экспансия этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям , при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов к расширению, если триггером расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей совместной стимуляции при наличии специфического распознавания антигена. [2] Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто сопровождается снижением экспрессии поверхностного IgM и частичной блокадой внутриклеточных сигнальных путей. [2]
Понимание молекулярного механизма индукции анергии в Т-лимфоцитах открывает сложное взаимодействие сигнальных путей, управляющих иммунными ответами. При стимуляции рецептор Т-клеток (TCR) в сочетании с костимулирующими рецепторами организует комплексную активацию всех сигнальных путей Т-клеток , что в совокупности называется полной стимуляцией Т-клеток. Среди этих путей особенно важное значение имеет кальций-зависимая часть передачи сигналов лимфоцитов, запускаемая вовлечением TCR . Это инициирует каскад, кульминацией которого является повышение внутриклеточной концентрации Ca +II , [3] критическое событие активации Т-клеток. В таких условиях кальций-зависимая фосфатаза кальциневрин действует на фактор транскрипции NFAT , способствуя его транслокации в ядро, где он регулирует экспрессию генов.
В дополнение к этой сложности, во время полной стимуляции Т-клеток костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K и другие пути, увеличивая ядерные уровни ключевых факторов транскрипции, таких как rel , NF-κB и AP-1 , по сравнению с уровнями, индуцируемыми только активацией TCR. [3] Образование гетеродимера AP-1 , fos / jun , дальнейших комплексов с NFAT , создавая транскрипционный комплекс, имеющий решающее значение для экспрессии генов [4] , связанных с продуктивными ответами Т-клеток , включая IL-2 и его рецептор . [4]
Напротив, передача сигналов TCR в отсутствие костимулирующих рецепторов преимущественно активирует кальциевое плечо сигнального пути, что приводит к активации только NFAT . Однако без одновременной индукции AP-1 другими путями NFAT не может сформировать транскрипционный комплекс, необходимый для продуктивного Т-клеточного ответа. Вместо этого NFAT гомодимеризуется, действуя как транскрипционный фактор, вызывающий анергию в лимфоцитах. [5]
Гомодимеры NFAT играют непосредственную роль в экспрессии генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL и протеаза каспаза 3 . [5] Кроме того, в анергизированных клетках наблюдаются сниженные уровни экспрессии IL-2 , TNFα и IFNγ , что характерно для продуктивного ответа, в то же время благоприятствуя выработке противовоспалительного цитокина IL-10 . [3] Хотя три белка NFAT - NFAT1, NFAT2 и NFAT4 - предустановлены в Т-клетках, они в некоторой степени демонстрируют избыточность. [5]
В контексте презентации антигена антигенпрезентирующими клетками (APC) Т-лимфоциты подвергаются продуктивной реакции, когда антиген представлен соответствующим образом, активируя костимулирующие рецепторы Т-клеток. Однако встреча с антигенами, не представленными АПК , или со слабопредставленными антигенами, индуцирует анергические реакции в Т-клетках. [5] Примечательно, что сильная стимуляция через IL-2 или TCR /костимулирующие рецепторы может преодолеть анергию, подчеркивая динамическую природу иммунной регуляции. [3] [4]
Более того, недавние исследования пролили свет на роль регуляторных Т-клеток (Tregs) в модуляции Т-клеточных ответов и поддержании иммунной толерантности. Трег, характеризующиеся экспрессией транскрипционного фактора Foxp3, оказывают иммуносупрессивное действие, ингибируя активацию и функцию эффекторных Т-клеток. [5] Важно отметить, что Tregs могут напрямую взаимодействовать с анергическими Т-клетками, еще больше усиливая их невосприимчивость и способствуя периферической толерантности. Это взаимодействие включает в себя различные механизмы, включая секрецию ингибирующих цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, а также зависимое от клеточного контакта подавление, опосредованное такими молекулами, как CTLA-4. [3] Понимание сложных взаимодействий между Treg и анергическими Т-клетками дает ценную информацию о поддержании иммунного гомеостаза и имеет значение для терапевтических стратегий, направленных на модуляцию иммунных ответов при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации. [4] [5]
Анергию можно использовать в терапевтических целях. Иммунный ответ на пересадку трансплантированных органов и тканей можно свести к минимуму без ослабления всей иммунной системы — побочный эффект иммунодепрессантов, таких как циклоспорин . Анергию можно также использовать для того, чтобы заставить активированные лимфоциты перестать реагировать на аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет , рассеянный склероз и ревматоидный артрит . [1] Аналогично, предотвращение анергии в ответ на рост опухоли может помочь в противоопухолевых реакциях. [6] Его также можно использовать для иммунотерапевтического лечения аллергии. [7]
Доминантная и рецессивная толерантность являются формами периферической толерантности (другая толерантность, помимо периферической, представляет собой центральную толерантность ). Там, где так называемая рецессивная толерантность связана с активизированными лимфоцитами, как описано выше, при доминантной форме толерантности из наивных Т-лимфоцитов развиваются специализированные Т-reg-клетки , которые активно подавляют иммунный ответ . Подобно рецессивной толерантности, беспрепятственная передача сигналов NFAT также важна для индукции T-reg . В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции – FOXP3 [8] , который является маркером Т-рег и участвует в их генетической программе. [4] [9]
В качестве общего теста уровня клеточного иммунитета использовалась система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) . Это внутрикожная проба реактивности кожи (аналог туберкулиновой пробы ), при которой используется контроль ( глицерин ) с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения ( столбнячный анатоксин , туберкулин , дифтерийный , стрептококковый , кандидозный , трихофитоновый и протейный ). В этом тесте реакции классифицируются в зависимости от количества антигенов, вызывающих ответ, и суммарной степени реакции кожи на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область реактивности кожи размером 0–1 мм, гипоэргия – как реакция 2–9 мм в ответ на менее чем три антигена, нормергия – как реакция 10–39 мм или на три и более антигенов и гиперергия при реакции 40 мм и более. [10] [11] [12]
Для изучения анергии можно использовать различные химические вещества, индуцирующие/ингибирующие описанные сигнальные пути Т-клеток. Анергия Т-клеток может быть вызвана иономицином , ионофором, способным искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов кальция . [ нужна цитата ]
И наоборот, хелаторы Ca +II , такие как EGTA, могут связывать ионы кальция , делая их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, также может быть осуществлено циклоспорином А , который способен ингибировать кальциневрин – фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT , запуская его активацию.
PMA , форбол-12-миристат-13-ацетат, вместе с иономицином используется для индукции полной активации Т-клеток путем имитации сигналов, естественным образом обеспечиваемых активацией TCR /костимулирующих рецепторов. [3]