Аутоиммунитет

Иммунный ответ против собственных здоровых клеток организма

Состояние здоровья

В иммунологии аутоиммунитет — это система иммунных реакций организма против собственных здоровых клеток , тканей и других нормальных компонентов организма. ^{[1] [2]} Любое заболевание, возникающее в результате этого типа иммунного ответа, называется « аутоиммунным заболеванием ». Prominent examples include celiac disease , diabetes mellitus type 1 , Henoch–Schönlein purpura (HSP), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjögren syndrome , eosinophilic granulomatosis with polyangiitis , Hashimoto's thyroiditis , Graves' disease , idiopathic thrombocytopenic purpura , Addison's disease , rheumatoid arthritis (РА), анкилозирующий спондилит , полимиозит (ПМ), дерматомиозит (СД) и рассеянный склероз (РС). Аутоиммунные заболевания очень часто лечат стероидами . ^[3]

Аутоиммунитет означает наличие антител или Т-клеток , которые реагируют с собственным белком и присутствуют у всех людей, даже при нормальном состоянии здоровья. Он вызывает аутоиммунные заболевания, если самореактивность может привести к повреждению тканей. ^[4]

История

В конце 19 века считалось, что иммунная система не способна реагировать на собственные ткани организма. Пауль Эрлих на рубеже 20-го века предложил концепцию автотоксического ужаса . Позже Эрлих скорректировал свою теорию, чтобы признать возможность аутоиммунных атак на ткани, но считал, что определенные врожденные защитные механизмы предотвратят превращение аутоиммунного ответа в патологический. ^{[ нужна цитата ]}

В 1904 году эта теория была поставлена ​​под сомнение открытием в сыворотке пациентов с пароксизмальной холодовой гемоглобинурией вещества, которое вступало в реакцию с эритроцитами. В течение следующих десятилетий ряд состояний мог быть связан с аутоиммунными реакциями. Однако авторитетный статус постулата Эрлиха препятствовал пониманию этих результатов. Иммунология стала биохимической, а не клинической дисциплиной. ^[5] К 1950-м годам современное понимание аутоантител и аутоиммунных заболеваний начало распространяться. ^{[ нужна цитата ]}

Совсем недавно стало общепринятым, что аутоиммунные реакции являются неотъемлемой частью иммунной системы позвоночных (иногда их называют «естественным аутоиммунитетом»). ^[6] Аутоиммунитет не следует путать с аллоиммунитетом .

Аутоиммунитет низкого уровня

Хотя высокий уровень аутоиммунитета вреден для здоровья, низкий уровень аутоиммунитета на самом деле может быть полезным. Продолжая опыт положительного фактора аутоиммунитета, можно было бы выдвинуть гипотезу с намерением доказать, что аутоиммунитет всегда является механизмом самозащиты системы млекопитающих, направленным на выживание. Система не теряет случайно способность различать свое и чужое; атака на клетки может быть следствием циклических метаболических процессов, необходимых для поддержания химического состава крови в гомеостазе. ^{[ нужна цитата ]}

Во-вторых, аутоиммунитет может способствовать быстрому иммунному ответу на ранних стадиях инфекции, когда наличие чужеродных антигенов ограничивает ответ (т. е. когда патогенов мало ). В своем исследовании Стефанова и соавт. (2002) вводили антитело против MHC класса II мышам, экспрессирующим один тип молекулы MHC класса II (H-2b ⁾ , чтобы временно предотвратить взаимодействие CD4+ Т-клеток и MHC. Наивные CD4+ Т-клетки (те, которые раньше не встречались с чужими антигенами), полученные от этих мышей через 36 часов после введения анти-MHC, показали снижение чувствительности к антигенному пептиду цитохрома c голубя , что определялось фосфорилированием ZAP70 , пролиферацией и интерлейкином 2. производство. Таким образом, Стефанова и др. (2002) продемонстрировали, что самораспознавание MHC (которое, если оно слишком сильное, может способствовать аутоиммунному заболеванию) поддерживает чувствительность CD4+ Т-клеток при отсутствии чужеродных антигенов. ^[7]

Иммунологическая толерантность

Новаторская работа Ноэля Роуза и Эрнста Витебски в Нью-Йорке, а также Ройта и Дониаха в Университетском колледже Лондона предоставила четкие доказательства того, что, по крайней мере, с точки зрения В-клеток, продуцирующих антитела (В-лимфоцитов), такие заболевания, как ревматоидный артрит и тиреотоксикоз, связаны с потеря иммунологической толерантности , которая представляет собой способность человека игнорировать «свое», реагируя при этом на «чужое». Это нарушение приводит к тому, что иммунная система вырабатывает эффективный и специфический иммунный ответ против аутоантигенов. Точный генезис иммунологической толерантности до сих пор неясен, но с середины двадцатого века было предложено несколько теорий, объясняющих ее происхождение. ^{[ нужна цитата ]}

Три гипотезы получили широкое внимание иммунологов:

• Теория клональной делеции , предложенная Бернетом , согласно которой аутореактивные лимфоидные клетки разрушаются в ходе развития иммунной системы у индивидуума. За свою работу Фрэнк М. Бернет и Питер Б. Медавар были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1960 года «за открытие приобретенной иммунологической толерантности».
• Теория клональной анергии , предложенная Носсалом , согласно которой аутореактивные Т- или В-клетки инактивируются у нормального человека и не могут усиливать иммунный ответ. ^[8]
• Теория сети идиотипов , предложенная Джерном , согласно которой в организме естественным образом существует сеть антител, способных нейтрализовать аутореактивные антитела. ^[9]

Кроме того, интенсивно исследуются еще две теории:

• Теория клонального незнания , согласно которой аутореактивные Т-клетки, не представленные в тимусе, созреют и мигрируют на периферию, где не встретят соответствующий антиген, поскольку он находится в недоступных тканях. Следовательно, аутореактивные В-клетки, избежавшие делеции, не могут найти антиген или специфические Т-хелперные клетки. ^[10]
• Популяция супрессоров или теория регуляторных Т-клеток , в которой регуляторные Т-лимфоциты (обычно клетки CD4 ⁺ FoxP3 ⁺ и другие) функционируют для предотвращения, подавления или ограничения аутоагрессивных иммунных ответов в иммунной системе.

Толерантность также можно дифференцировать на «центральную» и «периферическую» толерантность в зависимости от того, действуют ли вышеуказанные механизмы проверки в центральных лимфоидных органах (тимус и костный мозг) или в периферических лимфоидных органах (лимфатический узел, селезенка и др.). , где аутореактивные B-клетки могут быть уничтожены). Необходимо подчеркнуть, что эти теории не являются взаимоисключающими, и появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что все эти механизмы могут активно способствовать иммунологической толерантности позвоночных.

Загадочной особенностью документированной потери толерантности, наблюдаемой при спонтанном аутоиммунитете человека, является то, что она почти полностью ограничивается реакциями аутоантител, продуцируемыми В-лимфоцитами. Утрату толерантности Т-клеток чрезвычайно трудно продемонстрировать, и если есть доказательства аномального ответа Т-клеток, то обычно это не антиген, распознаваемый аутоантителами. Таким образом, при ревматоидном артрите имеются аутоантитела к IgG Fc, но, по-видимому, отсутствует соответствующий Т-клеточный ответ. При системной волчанке имеются аутоантитела к ДНК, которые не могут вызвать Т-клеточный ответ, а ограниченные данные о Т-клеточном ответе указывают на нуклеопротеиновые антигены. При целиакии наблюдаются аутоантитела к тканевой трансглутаминазе, но Т-клеточный ответ направлен на чужеродный белок глиадин. Это несоответствие привело к идее, что аутоиммунные заболевания человека в большинстве случаев (за возможными исключениями, включая диабет I типа) основаны на потере толерантности В-клеток, которая использует нормальные ответы Т-клеток на чужеродные антигены различными аберрантными способами. ^[11]

Иммунодефицит и аутоиммунитет

Существует большое количество синдромов иммунодефицита, которые представляют собой клинические и лабораторные характеристики аутоиммунитета. Снижение способности иммунной системы уничтожать инфекции у этих пациентов может быть причиной аутоиммунитета вследствие постоянной активации иммунной системы. ^[12]

Одним из примеров является общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН), при котором наблюдаются множественные аутоиммунные заболевания, например: воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунная тромбоцитопения и аутоиммунное заболевание щитовидной железы. ^{[ нужна цитата ]}

Другим примером является семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз , аутосомно-рецессивный первичный иммунодефицит. У таких людей обычно наблюдаются панцитопения , сыпь, увеличение лимфатических узлов и увеличение печени и селезенки . Считается, что причиной этого является наличие множественных невыясненных вирусных инфекций из-за отсутствия перфорина.

Помимо хронических и/или рецидивирующих инфекций, при Х-сцепленной агаммаглобулинемии (ХЛА) также наблюдаются многие аутоиммунные заболевания, включая артрит, аутоиммунную гемолитическую анемию, склеродермию и сахарный диабет 1 типа . Рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции и хроническое воспаление кишечника и легких также наблюдаются при хронической гранулематозной болезни (ХГБ). ХГД вызвана снижением продукции никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы нейтрофилами. Гипоморфные мутации RAG наблюдаются у пациентов с гранулематозной болезнью средней линии; аутоиммунное заболевание, которое обычно наблюдается у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и NK/T-клеточными лимфомами. У пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича (СВА) также наблюдаются экзема, аутоиммунные проявления, рецидивирующие бактериальные инфекции и лимфома. При аутоиммунной полиэндокринопатии-кандидозе-эктодермальной дистрофии сосуществуют также аутоиммунитет и инфекции: органоспецифические аутоиммунные проявления (например, гипопаратиреоз и адренокортикальная недостаточность) и хронический кожно-слизистый кандидоз. Наконец, дефицит IgA также иногда связан с развитием аутоиммунных и атопических явлений. ^{[ нужна цитата ]}

Генетические факторы

Некоторые люди генетически предрасположены к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта восприимчивость связана с множеством генов и другими факторами риска. У генетически предрасположенных людей не всегда развиваются аутоиммунные заболевания. Во многих аутоиммунных заболеваниях подозреваются три основных набора генов. Эти гены связаны с: ^{[ нужна ссылка ]}

• Иммуноглобулины
• Т-клеточные рецепторы
• Главные комплексы гистосовместимости (МНС).

Первые два, которые участвуют в распознавании антигенов, по своей природе вариабельны и подвержены рекомбинации. Эти вариации позволяют иммунной системе реагировать на очень широкий спектр захватчиков, но также могут привести к образованию лимфоцитов , способных к самореактивности.

• HLA DR2 сильно положительно коррелирует с системной красной волчанкой , нарколепсией ^[13] и рассеянным склерозом и отрицательно коррелирует с СД 1 типа.
• HLA DR3 тесно коррелирует с синдромом Шегрена , миастенией , СКВ и СД 1 типа.
• HLA DR4 коррелирует с генезом ревматоидного артрита , сахарного диабета 1 типа и обыкновенной пузырчатки .

С молекулами MHC класса I существует меньше корреляций. Наиболее заметной и последовательной является связь между HLA B27 и спондилоартропатиями, такими как анкилозирующий спондилит и реактивный артрит . Могут существовать корреляции между полиморфизмом промоторов MHC класса II и аутоиммунными заболеваниями.

Вклад генов вне комплекса MHC остается предметом исследований на моделях заболеваний на животных (обширные генетические исследования диабета у мышей NOD Линды Уикер) и на пациентах (анализ сцепления Брайана Котцина восприимчивости к СКВ ).

Недавно PTPN22 был связан с множеством аутоиммунных заболеваний, включая диабет I типа, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, миастению, витилиго, системный склероз, ювенильный идиопатический артрит и псориатический артрит. ^{[14] [ нужны разъяснения ]}

Секс

Большинство аутоиммунных заболеваний связаны с полом ; В целом женщины гораздо чаще заболевают аутоиммунными заболеваниями, чем мужчины. Женский пол является самым большим фактором риска развития аутоиммунных заболеваний, чем любой другой генетический или экологический фактор риска, обнаруженный на данный момент. ^[16] Аутоиммунные состояния, преобладающие у женщин, включают: волчанку , первичный билиарный холангит , болезнь Грейвса , тиреоидит Хашимото и рассеянный склероз , среди многих других. Некоторые аутоиммунные заболевания, которые у мужчин развиваются так же или с большей вероятностью, чем у женщин, включают: анкилозирующий спондилит , сахарный диабет 1 типа , гранулематоз с полиангиитом , первичный склерозирующий холангит и псориаз .

Причины роли пола в аутоиммунитете различаются. У женщин обычно возникают более сильные воспалительные реакции, чем у мужчин, когда активируется их иммунная система, что увеличивает риск аутоиммунитета. На участие половых стероидов указывает то, что многие аутоиммунные заболевания имеют тенденцию колебаться в соответствии с гормональными изменениями, например: во время беременности, в менструальном цикле или при использовании пероральной контрацепции. Беременность в анамнезе также, по-видимому, оставляет постоянный повышенный риск аутоиммунных заболеваний. Было высказано предположение, что небольшой прямой обмен клетками между матерями и их детьми во время беременности может вызвать аутоиммунитет. ^[17] Это изменит гендерный баланс в сторону женщин.

Другая теория предполагает, что высокая склонность женщин к развитию аутоиммунитета обусловлена ​​несбалансированной инактивацией Х-хромосомы . ^[18] Теория перекоса Х-инактивации, предложенная Джеффом Стюартом из Принстонского университета, недавно была подтверждена экспериментально при склеродермии и аутоиммунном тиреоидите . ^[19] Другие сложные механизмы генетической предрасположенности, сцепленные с Х-хромосомой, предложены и находятся в стадии изучения.

Факторы окружающей среды

Инфекционные болезни и паразиты

Между инфекционными и аутоиммунными заболеваниями существует интересная обратная связь. В районах, где множественные инфекционные заболевания являются эндемичными, аутоиммунные заболевания наблюдаются довольно редко. Обратное, в некоторой степени, кажется верным. Гигиеническая гипотеза связывает эти корреляции с иммуноманипулятивными стратегиями патогенов. Хотя такое наблюдение по-разному называют ложным и неэффективным, согласно некоторым исследованиям, паразитарная инфекция связана со снижением активности аутоиммунных заболеваний. ^{[20] [21] [22]}

Предполагаемый механизм заключается в том, что паразит ослабляет иммунный ответ хозяина, чтобы защитить себя. Это может принести по счастливой случайности пользу хозяину, у которого также есть аутоиммунное заболевание. Детали иммунной модуляции паразитов еще не известны, но могут включать секрецию противовоспалительных агентов или вмешательство в передачу иммунных сигналов хозяина.

Парадоксальным наблюдением стала сильная связь некоторых микробных организмов с аутоиммунными заболеваниями. Например, Klebsiella pneumoniae и вирус Коксаки B тесно связаны с анкилозирующим спондилитом и сахарным диабетом 1 типа соответственно. Это объясняется склонностью заражающего организма вырабатывать суперантигены , способные к поликлональной активации В-лимфоцитов , а также выработке большого количества антител различной специфичности, некоторые из которых могут быть самореактивными (см. ниже). .

Химические агенты и лекарства

Определенные химические агенты и лекарства также могут быть связаны с возникновением аутоиммунных состояний или состояний, имитирующих аутоиммунные заболевания. Наиболее поразительной из них является лекарственная красная волчанка . Обычно отмена препарата, вызывающего заболевание, излечивает симптомы у пациента.

В настоящее время курение сигарет признано основным фактором риска как заболеваемости, так и тяжести ревматоидного артрита . Это может быть связано с аномальным цитруллинированием белков, поскольку последствия курения коррелируют с наличием антител к цитруллинированным пептидам .

Патогенез аутоиммунитета

Считается, что в патогенезе аутоиммунных заболеваний действуют несколько механизмов на фоне генетической предрасположенности и модуляции окружающей среды. Подробное обсуждение каждого из этих механизмов выходит за рамки этой статьи, но было описано краткое изложение некоторых важных механизмов:

• Обход Т-клеток . Нормальная иммунная система требует активации В-клеток Т-клетками , прежде чем первые смогут дифференцироваться в В-клетки плазмы и впоследствии производить антитела в больших количествах. Это требование Т-клеток можно обойти в редких случаях, например, при инфицировании организмами, продуцирующими суперантигены , которые способны инициировать поликлональную активацию В-клеток или даже Т-клеток путем прямого связывания с β-субъединицей. рецепторов Т-клеток неспецифическим образом.
• Дискордантность Т-клеток и В-клеток . Предполагается, что нормальный иммунный ответ включает ответы В- и Т-клеток на один и тот же антиген, даже если мы знаем, что В-клетки и Т-клетки распознают очень разные вещи: конформации на поверхности молекулы для В-клетки и предварительно обработанные пептидные фрагменты белков для Т-клеток. Однако, насколько нам известно, нет ничего, что требовало бы этого. Все, что требуется, это чтобы В-клетка, распознающая антиген X, эндоцитировала и обрабатывала белок Y (обычно = X) и представляла его Т-клетке. Рооснек и Ланзавеккья показали, что В-клетки, распознающие IgGFc, могут получить помощь от любой Т-клетки, реагирующей на антиген, ко-эндоцитируемый с IgG В-клеткой как часть иммунного комплекса. При целиакии вполне вероятно, что В-клеткам, распознающим тканевый трансглютамин, помогают Т-клетки, распознающие глиадин.
• Аберрантная обратная связь, опосредованная рецептором В-клеток . Особенностью аутоиммунного заболевания человека является то, что оно в значительной степени ограничено небольшой группой антигенов, некоторые из которых играют известную сигнальную роль в иммунном ответе (ДНК, C1q, IgGFc, Ro, Con. A). рецептор, рецептор арахисового агглютинина (PNAR)). Этот факт породил идею о том, что спонтанный аутоиммунитет может возникнуть, когда связывание антитела с определенными антигенами приводит к передаче аберрантных сигналов обратно родительским В-клеткам через мембраносвязанные лиганды. Эти лиганды включают рецептор B-клеток (антиген), Fc-рецепторы IgG, CD21, который связывает C3d комплемента, Toll-подобные рецепторы 9 и 7 (которые могут связывать ДНК и нуклеопротеины) и PNAR. Более непрямую аберрантную активацию В-клеток можно также предвидеть с помощью аутоантител к рецептору ацетилхолина (на миоидных клетках тимуса) и гормонам и гормонсвязывающим белкам. Вместе с концепцией несоответствия Т-клеток и В-клеток эта идея составляет основу гипотезы самовоспроизводящихся аутореактивных В-клеток. ^[23] Аутореактивные В-клетки при спонтанном аутоиммунитете считаются выживающими благодаря нарушению как пути помощи Т-клеток, так и сигнала обратной связи через рецептор В-клеток, тем самым преодолевая негативные сигналы, ответственные за аутотолерантность В-клеток, без обязательной потери Аутотолерантность Т-клеток.
• Молекулярная мимикрия . Экзогенный антиген может иметь структурное сходство с определенными антигенами хозяина; таким образом, любое антитело, вырабатываемое против этого антигена (который имитирует аутоантигены), теоретически может также связываться с антигенами хозяина и усиливать иммунный ответ. Идея молекулярной мимикрии возникла в контексте ревматической лихорадки , которая возникает после заражения бета-гемолитическим стрептококком группы А. Хотя на протяжении полувека ревматическую лихорадку приписывали молекулярной мимикрии, ни один антиген официально не был идентифицирован (если их было предложено слишком много). Более того, сложное распространение заболевания в тканях (сердце, суставы, кожа, базальные ганглии) свидетельствует против специфического кардиального антигена. Вполне возможно, что заболевание вызвано, например, необычным взаимодействием между иммунными комплексами, компонентами комплемента и эндотелием.
• Идиотипическая перекрестная реакция . Идиотипы представляют собой антигенные эпитопы , обнаруженные в антигенсвязывающей части (Fab) молекулы иммуноглобулина. Плотц и Олдстоун представили доказательства того, что аутоиммунитет может возникнуть в результате перекрестной реакции между идиотипом противовирусного антитела и рецептором клетки-хозяина для рассматриваемого вируса. В этом случае рецептор клетки-хозяина рассматривается как внутренний образ вируса, и антиидиотипические антитела могут реагировать с клетками-хозяевами.
• Нарушение регуляции цитокинов . Цитокины недавно были разделены на две группы в зависимости от популяции клеток, функции которых они способствуют: Т-хелперы типа 1 или типа 2. Вторая категория цитокинов, которая включает IL-4, IL-10 и TGF- β (и это лишь некоторые из них), по-видимому, играет роль в предотвращении усиления провоспалительных иммунных реакций.
• Апоптоз дендритных клеток – клетки иммунной системы, называемые дендритными клетками, представляют антигены активным лимфоцитам . Дендритные клетки с дефектом апоптоза могут привести к неадекватной системной активации лимфоцитов и, как следствие, к снижению аутотолерантности. ^[24]
• Распространение эпитопа или дрейф эпитопа – когда иммунная реакция меняется с нацеливания на первичный эпитоп на воздействие на другие эпитопы. ^[25] В отличие от молекулярной мимикрии, другие эпитопы не обязательно должны быть структурно похожими на первичный.
• Модификация эпитопа или воздействие загадочного эпитопа – этот механизм аутоиммунного заболевания уникален тем, что не возникает в результате дефекта кроветворной системы. Вместо этого заболевание возникает в результате воздействия загадочных N-гликановых (полисахаридных) связей, общих для низших эукариот и прокариотов, на гликопротеины негематопоэтических клеток и органов млекопитающих ^[26]. Это воздействие филогенно примитивных гликанов активирует одну или несколько клеток врожденного иммунитета млекопитающих. рецепторы, вызывающие хроническое стерильное воспалительное состояние. При наличии хронического и воспалительного повреждения клеток задействуется адаптивная иммунная система, а аутотолерантность теряется с увеличением выработки аутоантител. При этой форме заболевания отсутствие лимфоцитов может ускорить повреждение органов, а внутривенное введение IgG может оказаться терапевтическим. Хотя этот путь к аутоиммунному заболеванию может лежать в основе различных дегенеративных заболеваний, в настоящее время не существует диагностики механизма этого заболевания, и поэтому его роль в аутоиммунитете человека в настоящее время неизвестна.

Роль специализированных типов иммунорегуляторных клеток, таких как регуляторные Т-клетки , NKT-клетки , γδ-Т-клетки, в патогенезе аутоиммунных заболеваний изучается.

Классификация

Аутоиммунные заболевания можно разделить на системные, органоспецифические или локализованные аутоиммунные нарушения, в зависимости от основных клинико-патологических особенностей каждого заболевания.

• К системным аутоиммунным заболеваниям относятся целиакия , красная волчанка , синдром Шегрена , склеродермия , ревматоидный артрит , криоглобулинемический васкулит и дерматомиозит . Эти состояния, как правило, связаны с появлением аутоантител к антигенам, которые не являются тканеспецифичными. Таким образом, хотя полимиозит более или менее тканеспецифичен по своей форме, его можно включить в эту группу, поскольку аутоантигены часто представляют собой повсеместно встречающиеся т-РНК-синтетазы.
• Локальные синдромы, поражающие конкретный орган или ткань:
  • Эндокринологические: сахарный диабет 1 типа , тиреоидит Хашимото , болезнь Аддисона.
  • Желудочно-кишечный тракт: пернициозная анемия.
  • Дерматологические: пузырчатка обыкновенная , витилиго.
  • Гематологические: аутоиммунная гемолитическая анемия , идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
  • Неврологические: рассеянный склероз , миастения , аутоиммунный энцефалит , атаксия глютена .

Используя традиционную схему классификации «органоспецифических» и «неорганоспецифичных», многие заболевания можно объединить под общим названием «аутоиммунные заболевания». Однако при многих хронических воспалительных заболеваниях человека отсутствуют явные ассоциации с иммунопатологией, обусловленной В- и Т-клетками. За последнее десятилетие ^{[ нужны разъяснения ]} было твердо установлено, что тканевое «воспаление против себя » не обязательно основано на аномальных реакциях Т- и В-клеток. ^[27]

Это привело к недавнему предложению о том, что спектр аутоиммунитета следует рассматривать как «континуум иммунологических заболеваний», с классическими аутоиммунными заболеваниями на одном полюсе и заболеваниями, вызванными врожденной иммунной системой, на другом полюсе. В эту схему можно включить весь спектр аутоиммунитета. Используя эту новую схему, можно увидеть, что многие распространенные аутоиммунные заболевания человека имеют значительную врожденную иммуноопосредованную иммунопатологию. Эта новая классификационная схема имеет значение ^{[ необходимы разъяснения ]} для понимания механизмов заболевания и разработки терапии. ^[27]

Диагностика

Диагностика аутоиммунных заболеваний во многом основывается на точном анамнезе и физическом осмотре пациента, а также на высоком индексе подозрительности ^{[ необходимо уточнение ]} на фоне определенных отклонений в рутинных лабораторных исследованиях (например, повышенный уровень С-реактивного белка ). ^{[ нужна цитата ]}

При некоторых системных заболеваниях можно использовать ^{[ необходимы разъяснения ]} серологические анализы, позволяющие выявить специфические аутоантитела . ^{[ нужна цитация ]} Локализованные нарушения лучше всего диагностируются с помощью иммунофлуоресценции образцов биопсии. ^{[ нужна цитата ]}

Аутоантитела используются для диагностики многих аутоиммунных заболеваний. ^{[ необходимы разъяснения ]} Уровни аутоантител измеряются для определения прогресса заболевания. ^{[ нужна цитата ]}

Лечение

Лечение аутоиммунных заболеваний традиционно было иммуносупрессивным , противовоспалительным или паллиативным . ^[10] Управление воспалением имеет решающее значение при аутоиммунных заболеваниях. ^[28] Неиммунологические методы лечения, такие как заместительная гормональная терапия при тиреоидите Хашимото или сахарном диабете 1 типа, лечат последствия аутоагрессивной реакции, поэтому это паллиативное лечение. Диетические манипуляции ограничивают тяжесть целиакии. Лечение стероидами или НПВП ограничивает воспалительные симптомы многих заболеваний. IVIG используется для CIDP и GBS . Было показано, что специфическая иммуномодулирующая терапия, такая как антагонисты TNFα (например, этанерцепт ), агент, истощающий B-клетки ритуксимаб , тоцилизумаб против рецептора IL-6 и блокатор костимуляции абатацепт, полезна при лечении РА. Некоторые из этих иммунотерапевтических методов могут быть связаны с повышенным риском побочных эффектов, таких как восприимчивость к инфекциям.

Гельминтотерапия – это экспериментальный подход, заключающийся в прививке больного специфическими паразитическими кишечными нематодами (гельминтами). В настоящее время доступны два тесно связанных метода лечения: инокуляция либо Necator americanus, широко известным как нематоды , либо Trichuris Suis Ova, широко известным как яйца свиного власоглава. ^{[29] [30] [31] [32] [33]}

Т-клеточная вакцинация также изучается как возможная будущая терапия аутоиммунных заболеваний. ^{[ нужна цитата ]}

Питание и аутоиммунитет

Витамин D/Солнечный свет

• Поскольку большинство клеток и тканей человека имеют рецепторы витамина D, включая Т- и В-клетки, адекватные уровни витамина D могут способствовать регуляции иммунной системы. ^[34] Витамин D играет роль в иммунной функции, воздействуя на  Т-клетки  и  естественные  клетки-киллеры. ^[35]   Исследования продемонстрировали связь между низким уровнем витамина D в сыворотке и аутоиммунными заболеваниями, включая  рассеянный склероз ,  диабет 1 типа и  системную красную волчанку  (обычно называемую просто волчанкой). ^{[35] [36] [37]}   Однако, поскольку  при волчанке возникает светочувствительность  , пациентам рекомендуется избегать солнечного света, который может быть причиной дефицита витамина D, наблюдаемого при этом заболевании. ^{[35] [36] [37]}  Полиморфизмы  в  гене рецептора витамина D  обычно обнаруживаются у людей с аутоиммунными заболеваниями, что дает один из потенциальных механизмов роли витамина D в аутоиммунитете. ^{[35] [36]}  Существуют неоднозначные данные о влиянии добавок витамина D на диабет 1 типа, волчанку и рассеянный склероз. ^{[35] [36] [37]} 

Омега-3 жирные кислоты

• Исследования показали, что адекватное потребление жирных кислот омега-3 нейтрализует действие арахидоновой кислоты, которая способствует развитию симптомов аутоиммунных заболеваний. Исследования на людях и животных показывают, что омега-3 являются эффективным методом лечения многих случаев ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, астмы и псориаза. ^[38]
• Хотя большая депрессия не обязательно является аутоиммунным заболеванием, некоторые из ее физиологических симптомов имеют воспалительную и аутоиммунную природу. Омега-3 могут ингибировать выработку гамма-интерферона и других цитокинов, которые вызывают физиологические симптомы депрессии. Это может быть связано с тем, что дисбаланс жирных кислот омега-3 и омега-6, которые имеют противоположные эффекты, играет важную роль в этиологии большой депрессии. ^[38]

Пробиотики/Микрофлора

• Было показано , что различные типы бактерий и микрофлоры, присутствующие в кисломолочных продуктах, особенно Lactobacillus casei , стимулируют иммунный ответ на опухоли у мышей и регулируют иммунную функцию, задерживая или предотвращая возникновение диабета без ожирения. Это особенно справедливо в отношении штамма Shirota L.casei (LcS). Штамм LcS в основном встречается в йогурте и аналогичных продуктах в Европе и Японии и редко где-либо еще. ^[39]

Антиоксиданты

• Было высказано предположение, что свободные радикалы способствуют возникновению диабета 1 типа у младенцев и детей младшего возраста, и, следовательно, риск можно снизить за счет высокого потребления антиоксидантных веществ во время беременности. Однако исследование, проведенное в больнице Финляндии в 1997-2002 годах, пришло к выводу, что не существует статистически значимой корреляции между потреблением антиоксидантов и риском развития диабета. ^[40] Это исследование включало мониторинг потребления пищи с помощью анкет и оценку потребления антиоксидантов на этой основе, а не путем точных измерений или использования добавок.

Смотрите также

• Аутоиммунное заболевание
• Защитный аутоиммунитет
• Психонейроиммунология

Рекомендации

1. Редакторы Британской энциклопедии (20 ноября 2018 г.). «Аутоиммунитет». Здоровье и медицина . Британская энциклопедия. Архивировано из оригинала 5 января 2021 года . Проверено 5 января 2020 г.
2. Делвес П.Дж., изд. (1 января 1998 г.). «Аутоиммунитет». Энциклопедия иммунологии (второе изд.). Оксфорд: Эльзевир. стр. 292–296. дои : 10.1006/rwei.1999.0075. ISBN 978-0-12-226765-9. Проверено 6 января 2021 г.
3. Патт Х, Бандгар Т, Лила А, Шах Н (декабрь 2013 г.). «Проблемы управления экзогенной стероидной терапией». Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 17 (Приложение 3): S612–S617. дои : 10.4103/2230-8210.123548 . ПМК 4046616 . ПМИД  24910822. 
4. Даймонд Б, Липский ЧП (2014). «Аутоиммунитет и аутоиммунные заболевания». Каспер Д., Фаучи А., Хаузер С., Лонго Д. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (19-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill Education. Архивировано из оригинала 5 января 2021 года . Проверено 05 января 2021 г.
5. Сильверштейн AM (2013). «Глава 2: Аутоиммунитет: история ранней борьбы за признание». В Mackay IR, Rose NR (ред.). Аутоиммунные заболевания. Академическая пресса. ISBN 978-0-12-384930-4.
6. Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., Строев Ю.И., Агапов М.М. (июнь 2012). «Иммунофизиология против иммунопатологии: естественный аутоиммунитет в здоровье и болезни человека». Патофизиология . 19 (3): 221–231. doi :10.1016/j.pathophys.2012.07.003. ПМИД  22884694.
7. Стефанова I, Дорфман-младший, Жермен Р.Н. (ноябрь 2002 г.). «Самораспознавание способствует чувствительности наивных Т-лимфоцитов к чужеродным антигенам». Природа . 420 (6914): 429–434. Бибкод : 2002Natur.420..429S. дои : 10.1038/nature01146. PMID  12459785. S2CID  993284.
8. Пайк Б.Л., Бойд А.В., Носсал Г.Дж. (март 1982 г.). «Клональная анергия: универсально анергичный B-лимфоцит». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (6): 2013–2017. Бибкод : 1982PNAS...79.2013P. дои : 10.1073/pnas.79.6.2013 . ПМК 346112 . ПМИД  6804951. 
9. Джерне НК (январь 1974 г.). «К сетевой теории иммунной системы». Анналы иммунологии . 125С (1–2): 373–389. ПМИД  4142565.
10. «Толерантность и аутоиммунитет». Архивировано из оригинала 1 января 2011 г. Проверено 19 марта 2007 г.
11. Эдвардс Дж.К., Кембридж Дж., Абрахамс В.М. (июнь 1999 г.). «Вызывают ли самовоспроизводящиеся В-лимфоциты аутоиммунные заболевания человека?». Иммунология . 97 (2): 188–196. дои : 10.1046/j.1365-2567.1999.00772.x. ПМК 2326840 . ПМИД  10447731. 
12. Грамматикос А.П., Цокос Г.К. (февраль 2012 г.). «Иммунодефицит и аутоиммунитет: уроки системной красной волчанки». Тенденции молекулярной медицины . 18 (2): 101–108. doi :10.1016/j.molmed.2011.10.005. ПМЦ 3278563 . ПМИД  22177735. 
13. Кляйн Дж., Сато А. (сентябрь 2000 г.). «Система HLA. Вторая из двух частей». Медицинский журнал Новой Англии . 343 (11): 782–786. дои : 10.1056/NEJM200009143431106. ПМИД  10984567.
14. Грегерсен П.К., Олссон Л.М. (1 января 2009 г.). «Последние достижения в генетике аутоиммунных заболеваний». Ежегодный обзор иммунологии . 27 : 363–391. doi :10.1146/annurev.immunol.021908.132653. ПМЦ 2992886 . ПМИД  19302045. 
15. McCoy K (2 декабря 2009 г.). Марселлин Л. (ред.). «Женщины и аутоиммунные заболевания».
16. Воскул Р. (январь 2011 г.). «Половые различия при аутоиммунных заболеваниях». Биология половых различий . 2 (1): 1. дои : 10.1186/2042-6410-2-1 . ПМК 3022636 . ПМИД  21208397. 
17. Эйнсворт С. (15 ноября 2003 г.). "Незнакомец внутри". Новый учёный . 180 (2421): 34. Архивировано из оригинала 22 октября 2008 г.(перепечатано здесь)
18. Крузельницкий КС (12 февраля 2004 г.). «Гибридные аутоиммунные женщины 3». www.abc.net.au. _ Проверено 3 января 2023 г.
19. Уз Э, Лубьер Л.С., Гади В.К., Озбалкан З., Стюарт Дж., Нельсон Дж.Л., Озчелик Т. (июнь 2008 г.). «Наклоненная инактивация Х-хромосомы при склеродермии». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 34 (3): 352–355. doi : 10.1007/s12016-007-8044-z. ПМЦ 2716291 . ПМИД  18157513. 
20. Сондерс К.А., Рейн Т., Кук А., Лоуренс CE (январь 2007 г.). «Ингибирование аутоиммунного диабета 1 типа желудочно-кишечными гельминтами». Инфекция и иммунитет . 75 (1): 397–407. дои : 10.1128/IAI.00664-06. ПМК 1828378 . ПМИД  17043101. 
21. «Паразитарная инфекция может принести пользу пациентам с рассеянным склерозом» . sciencedaily.com .
22. Уолберг М., Харрис Р.А. (июнь 2005 г.). «Коинфекция Trypanosoma brucei brucei предотвращает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей DBA/1 за счет индукции супрессорных APC». Международная иммунология . 17 (6): 721–728. дои : 10.1093/intimm/dxh253 . ПМИД  15899926.
23. Эдвардс JC, Кембридж G (май 2006 г.). «Нацеливание на B-клетки при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях». Обзоры природы. Иммунология . 6 (5): 394–403. дои : 10.1038/nri1838. PMID  16622478. S2CID  7235553.
24. Кубах Дж., Беккер С., Шмитт Э., Стейнбринк К., Хутер Э., Тюттенберг А., Йонулейт Х. (апрель 2005 г.). «Дендритные клетки: стражи иммунитета и толерантности». Международный журнал гематологии . 81 (3): 197–203. дои : 10.1532/IJH97.04165. PMID  15814330. S2CID  34998016.
25. Шринивасан Р., Хоутон А.Н., Волчок Дж.Д. (июль 2002 г.). «Индукция аутоантител против белков, связанных с тирозиназой, после вакцинации ДНК: неожиданная реакция на белок-паралог». Иммунитет к раку . 2 :8. ПМИД  12747753.
26. Грин Р.С., Стоун Э.Л., Тенно М., Лехтонен Э., Фаркухар М.Г., Март Дж.Д. (август 2007 г.). «Разветвление N-гликанов млекопитающих защищает от врожденного иммунного самораспознавания и воспаления в патогенезе аутоиммунных заболеваний». Иммунитет . 27 (2): 308–320. doi : 10.1016/j.immuni.2007.06.008 . ПМИД  17681821.
27. МакГонагл Д., МакДермотт М.Ф. (август 2006 г.). «Предлагаемая классификация иммунологических заболеваний». ПЛОС Медицина . 3 (8): е297. doi : 10.1371/journal.pmed.0030297 . ПМК 1564298 . ПМИД  16942393. 
28. Никупур Э., Шварц Дж. А., Сингх Б. (сентябрь 2008 г.). «Терапевтические преимущества регулирования воспаления при аутоиммунитете». Целевые препараты для лечения воспалений и аллергии . 7 (3): 203–210. дои : 10.2174/187152808785748155. ПМИД  18782028.
29. Закконе П., Фехервари З., Филлипс Дж.М., Данн Д.В., Кук А. (октябрь 2006 г.). «Паразитические черви и воспалительные заболевания». Иммунология паразитов . 28 (10): 515–523. дои : 10.1111/j.1365-3024.2006.00879.x. ПМЦ 1618732 . ПМИД  16965287. 
30. Данн Д.В., Кук А. (май 2005 г.). «Взгляд на иммунную систему глазами червяка: последствия для эволюции аутоиммунных заболеваний человека». Обзоры природы. Иммунология . 5 (5): 420–426. дои : 10.1038/nri1601. PMID  15864275. S2CID  24659866.
31. Диттрих А.М., Эрбахер А., Шпехт С., Диснер Ф., Кроковски М., Авагян А. и др. (февраль 2008 г.). «Инфекция гельминтами Litomosoides sigmodontis индуцирует регуляторные Т-клетки и подавляет аллергическую сенсибилизацию, воспаление дыхательных путей и гиперреактивность на мышиной модели астмы». Журнал иммунологии . 180 (3): 1792–1799. doi : 10.4049/jimmunol.180.3.1792 . ПМИД  18209076.
32. Воллебен Г., Трухильо С., Мюллер Дж., Ритце Ю., Грюневальд С., Тач У., Эрб К.Дж. (апрель 2004 г.). «Гельминтная инфекция модулирует развитие аллерген-индуцированного воспаления дыхательных путей». Международная иммунология . 16 (4): 585–596. дои : 10.1093/intimm/dxh062 . ПМИД  15039389.
33. Куиннелл Р.Дж., Бетони Дж., Притчард Д.И. (2004). «Иммуноэпидемиология анкилостомоза человека». Иммунология паразитов . 26 (11–12): 443–454. дои : 10.1111/j.0141-9838.2004.00727.x. PMID  15771680. S2CID  32598886.
34. Холик М.Ф. (декабрь 2004 г.). «Солнечный свет и витамин D для здоровья костей и профилактики аутоиммунных заболеваний, рака и сердечно-сосудистых заболеваний». Американский журнал клинического питания . 80 (6 Доп.): 1678S–1688S. дои : 10.1093/ajcn/80.6.1678S . ПМИД  15585788.
35. Ян С.И., Люнг П.С., Адамопулос И.Е., Гершвин М.Е. (октябрь 2013 г.). «Влияние витамина D и аутоиммунитета: всесторонний обзор». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 45 (2): 217–226. doi : 10.1007/s12016-013-8361-3. ПМК 6047889 . ПМИД  23359064. 
36. Данкерс В., Колин Э.М., ван Гамбург Дж.П., Люббертс Э. (2017). «Витамин D при аутоиммунитете: молекулярные механизмы и терапевтический потенциал». Границы в иммунологии . 7 : 697. дои : 10.3389/fimmu.2016.00697 . ПМК 5247472 . ПМИД  28163705. 
37. Агмон-Левин Н., Теодор Э., Сигал Р.М., Шенфельд Ю. (октябрь 2013 г.). «Витамин D при системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваниях». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 45 (2): 256–266. doi : 10.1007/s12016-012-8342-y. PMID  23238772. S2CID  13265245.
38. Симопулос AP (декабрь 2002 г.). «Омега-3 жирные кислоты при воспалениях и аутоиммунных заболеваниях». Журнал Американского колледжа питания . 21 (6): 495–505. дои : 10.1080/07315724.2002.10719248. PMID  12480795. S2CID  16733569.
39. Мацузаки Т., Такаги А., Икемура Х., Мацугути Т., Ёкокура Т. (март 2007 г.). «Кишечная микрофлора: пробиотики и аутоиммунитет». Журнал питания . 137 (3 Приложение 2): 798S–802S. дои : 10.1093/jn/137.3.798S . ПМИД  17311978.
40. Ууситало Л., Кенвард М.Г., Виртанен С.М., Ууситало Ю., Невалайнен Дж., Ниинистё С. и др. (август 2008 г.). «Прием антиоксидантных витаминов и микроэлементов во время беременности и риск развития бета-клеточного аутоиммунитета у ребенка». Американский журнал клинического питания . 88 (2): 458–464. дои : 10.1093/ajcn/88.2.458 . ПМИД  18689383.

Внешние ссылки

• Американская ассоциация аутоиммунных заболеваний: некоммерческая правозащитная организация
• Сеть иммунной толерантности: научно-ориентированный ресурс
• Нобелевская премия. Нобелевская премия по физиологии и медицине 1960 года была присуждена Фрэнку М. Бернету и Питеру Б. Медавару «за открытие приобретенной иммунологической толерантности».
• Портал базы данных и анализа иммунологии - ресурс базы данных, финансируемый NIAID, со справочными и экспериментальными данными, охватывающий всю область иммунологии.
• Понимание аутоиммунных заболеваний - Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний США