stringtranslate.com

Протеолипид

Протеолипид — это белок, ковалентно связанный с липидными молекулами, которые могут быть жирными кислотами , изопреноидами или стеролами . Процесс такой связи известен как липидизация белка и относится к более широкой категории ацилирования и посттрансляционной модификации . Протеолипиды в изобилии присутствуют в мозговой ткани, а также во многих других тканях животных и растений. К ним относится грелин , пептидный гормон, связанный с питанием. Многие протеолипиды имеют связанные цепи жирных кислот, [1] которые часто обеспечивают интерфейс для взаимодействия с биологическими мембранами [2] и действуют как липидоны, направляющие белки в определенные зоны. [3]

Протеолипиды были случайно обнаружены в 1951 году Джорди Фолчем Пи и Марджори Лиз при извлечении сульфатидов из липидов мозга. [4]

Их не следует путать с липопротеинами — сферическими образованиями, состоящими из множества молекул липидов и некоторых аполипопротеинов .

Структура

В зависимости от типа жирной кислоты, присоединенной к белку, протеолипид часто может содержать миристоиловые , пальмитоиловые или прениловые группы . Каждая из этих групп выполняет разные функции и имеет разные предпочтения относительно того, к какому аминокислотному остатку они присоединяются. Процессы соответственно называются миристоилированием (обычно на N-конце Gly ), пальмитоилированием (до цистеина ) и пренилированием (также до цистеина). Несмотря на, казалось бы, специфические названия, N-миристоилирование и S-пальмитоилирование могут также включать некоторые другие жирные кислоты, чаще всего в растениях и вирусных протеолипидах. [2] [5] В статье о липидно-закрепленных белках содержится дополнительная информация об этих канонических классах.

Липидированные пептиды представляют собой тип пептидных амфифилов, которые включают одну или несколько алкильных/липидных цепей, прикрепленных к головной группе пептида. Как и пептидные амфифилы , они самоорганизуются в зависимости от гидрофильно-гидрофобного баланса, а также взаимодействий между пептидными единицами, которые зависят от заряда аминокислотных остатков. [6] Липидированные пептиды объединяют структурные особенности амфифильных поверхностно-активных веществ с функциями биоактивных пептидов, и известно, что они собираются в различные наноструктуры. [7] [8]

Функция и применение

Благодаря желательным свойствам пептидов, таким как высокая аффинность к рецепторам и биоактивность , а также низкая токсичность, использование пептидов в терапии (т. е. в качестве пептидной терапии ) имеет большой потенциал; это подтверждается быстрорастущим рынком с более чем 100 одобренными препаратами на основе пептидов. [9] Недостатками являются то, что пептиды имеют низкую пероральную биодоступность и стабильность. Липидирование как инструмент химической модификации при разработке терапевтических агентов оказалось полезным для преодоления этих проблем, при этом четыре липидизированных пептидных препарата в настоящее время одобрены для использования у людей, а различные другие проходят клинические испытания. [10] Два из одобренных препаратов — это длительно действующие антидиабетические аналоги GLP-1 лираглутид (Victoza®) и инсулин детемир (Levemir®). Два других — антибиотики даптомицин и полимиксин B.

Липидированные пептиды также имеют применение в других областях, например, в косметической промышленности. [6] Коммерчески доступный липидированный пептид, Матриксил , используется в кремах против морщин. Матриксил представляет собой пентапептид и имеет последовательность KTTKS с присоединенной пальмитоиловой липидной цепью , которая способна стимулировать выработку коллагена и фибронектина в фибробластах. [11] Несколько исследований показали многообещающие результаты пальмитоил-KTTKS, и было обнаружено, что местные составы значительно уменьшают тонкие линии и морщины, помогая замедлить процесс старения кожи. [12] Группа Хэмли также провела исследования пальмитоил-KTTKS и обнаружила, что он самоорганизуется в наноленты в диапазоне pH 3-7, в дополнение к стимуляции человеческих дермальных и роговичных фибробластов в зависимости от концентрации, что предполагает, что стимуляция происходит выше критической концентрации агрегации. [13]

Существуют некоторые более редкие формы ацилирования белков, которые могут не иметь мембранной функции. Они включают сериновое O-октаноилирование в грелине , сериновое O -пальмитолилирование в белках Wnt и O-пальмитоилирование в гистоне H4 с LPCAT1 . Белки Hedgehog дважды модифицированы (N-)пальмитатом и холестерином. Некоторые церамиды кожи являются протеолипидами. [2] Аминогруппа на лизине также может быть миристоилирована через плохо изученный механизм. [14]

У бактерий

Все бактерии используют протеолипиды, иногда ошибочно называемые бактериальными липопротеинами, в своей клеточной мембране. Распространенная модификация состоит из N-ацил- и S-диацилглицерина, присоединенного к N-концевому остатку цистина. Липопротеин Брауна , обнаруженный у грамотрицательных бактерий , является представителем этой группы. Кроме того, Mycobacterium O- миколируют белки, предназначенные для внешней мембраны. [15] Растительный хлоропласт способен ко многим из тех же модификаций, которые бактерии выполняют с протеолипидами. [16] Одной из баз данных для таких N-ацилдиацилглицерилированных протеолипидов клеточной стенки является DOLOP. [17]

Патогенные спирохеты, включая B. burgdorferi и T. pallidum , используют свои протеолипидные адгезины для прилипания к клеткам жертвы. [18] Эти белки также являются мощными антигенами и фактически являются основными иммуногенами этих двух видов. [19]

Протеолипиды включают бактериальные антибиотики, которые не синтезируются в рибосоме . [10] Продукты нерибосомальной пептидсинтазы также могут включать пептидную структуру, связанную с липидами. Их обычно называют «липопептидами». [15] Бактериальные «липопротеины» и «липопептиды» (ЛП) являются мощными индукторами сепсиса , уступая только липополисахариду (ЛПС) по своей способности вызывать воспалительную реакцию. В то время как ЛПС обнаруживается толл-подобным рецептором TLR4, ЛП обнаруживаются TLR2. [20]

Бацилла

Многие протеолипиды производятся семейством Bacillus subtilis и состоят из циклической структуры, состоящей из 7-10 аминокислот и цепи β-гидроксижирных кислот различной длины, варьирующейся от 13 до 19 атомов углерода. [21] Их можно разделить на три семейства в зависимости от структуры циклической пептидной последовательности: сурфактины, итурины и фенгицины. [22] [23] [24] Липидированные пептиды, производимые штаммами Bacillus, обладают множеством полезных биологических активностей, таких как антибактериальные, антивирусные, противогрибковые и противоопухолевые свойства, [21] [22], что делает их очень привлекательными для использования в широком спектре отраслей промышленности.

Сурфактины

Как следует из названия, сурфактины являются мощными биосурфактантами ( поверхностно-активные вещества, вырабатываемые бактериями , дрожжами или грибами ), и было показано, что они снижают поверхностное натяжение воды с 72 до 27 мН/м при очень низких концентрациях. [25] Кроме того, сурфактины также способны проницать липидные мембраны , что позволяет им иметь специфическую антимикробную и противовирусную активность. [22] [26] [27] Поскольку сурфактины являются биосурфактантами, они обладают разнообразными функциональными свойствами. К ним относятся низкая токсичность, биоразлагаемость и более высокая толерантность к изменению температуры и pH, [22] что делает их очень интересными для использования в широком спектре приложений.

Итуринс

Итурины — это порообразующие липопептиды с противогрибковой активностью, которая зависит от взаимодействия с цитоплазматической мембраной целевых клеток. [22] [23] [28] Микосубтилин — это изоформа итурина, которая может взаимодействовать с мембранами посредством своей стерол- спиртовой группы, воздействуя на эргостерол (соединение, обнаруженное в грибах), придавая ему противогрибковые свойства. [21] [29]

Фенгицины

Фенгицины — это еще один класс биосурфактантов, продуцируемых Bacillus subtilis, обладающих противогрибковой активностью против нитчатых грибов. [24] [28] [30] Существует два класса фенгицинов, фенгицин А и фенгицин В, причем два из них отличаются только одной аминокислотой в позиции 6 в пептидной последовательности, причем первый имеет остаток аланина, а второй — валин. [31]

Стрептомицеты

Даптомицин — еще один встречающийся в природе липидированный пептид, вырабатываемый грамположительной бактерией Streptomyces roseoporous . Структура даптомицина состоит из деканоильной липидной цепи, присоединенной к частично циклизованной пептидной головной группе. [6] Он обладает очень мощными антимикробными свойствами и используется в качестве антибиотика для лечения опасных для жизни состояний, вызванных грамположительными бактериями, включая MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк) и ванкомицин-резистентные энтерококки. [8] [32] [33] Как и в случае с липидированными пептидами Bacillus subtilis, проникновение через клеточную мембрану придает ему его свойства, и механизм действия даптомицина, как полагают, включает в себя вставку деканоильной цепи в бактериальную мембрану, вызывая ее разрушение. Затем это вызывает серьезную деполяризацию , приводящую к ингибированию различных процессов синтеза, включая процессы ДНК, белка и РНК, что приводит к апоптозу . [34] [35] [36]

Смотрите также

Ссылки

 В данной статье использован текст Джессики Хатчинсон, доступный по лицензии CC BY-SA 3.0.

  1. ^ "MeSH Browser". meshb.nlm.nih.gov . Получено 11 марта 2018 г. .
  2. ^ abc "Протеолипиды - белки, модифицированные ковалентным присоединением к липидам - ​​N-миристоилированные, S-пальмитоилированные, пренилированные белки, грелин, белки hedgehog". LipidWeb . Получено 18 июля 2019 г. .
  3. ^ Кервин, Трой А.; Овердуин, Майкл (27.02.2024). «Мембраны функционализируются протеолипидным кодом». BMC Biology . 22 (1): 46. doi : 10.1186/s12915-024-01849-6 . ISSN  1741-7007. PMC 10898092. PMID 38414038  . 
  4. ^ Лиз, Марджори Б. (1998-03-01). «История протеолипидов: личные мемуары». Neurochemical Research . 23 (3): 261–271. doi :10.1023/A:1022488912996. ISSN  1573-6903. PMID  9482238. S2CID  523291.
  5. ^ Li Y, Qi B (2017). «Прогресс в понимании S-ацилирования белка: перспективы для растений». Frontiers in Plant Science . 8 : 346. doi : 10.3389/fpls.2017.00346 . PMC 5364179. PMID  28392791. 
  6. ^ abc Hamley IW (май 2015). «Липопептиды: от самосборки к биоактивности». Chemical Communications . 51 (41): 8574–83. doi : 10.1039/C5CC01535A . PMID  25797909.
  7. ^ Cui H, Webber MJ, Stupp SI (2010). «Самосборка пептидных амфифилов: от молекул до наноструктур и биоматериалов». Биополимеры . 94 (1): 1–18. doi :10.1002/bip.21328. PMC 2921868. PMID 20091874  . 
  8. ^ ab Löwik DW, van Hest JC (май 2004 г.). «Пептидные амфифилы» (PDF) . Chemical Society Reviews . 33 (4): 234–45. doi :10.1039/B212638A. hdl : 2066/13849 . PMID  15103405. S2CID  1517441.
  9. ^ Bruno BJ, Miller GD, Lim CS (ноябрь 2013 г.). «Основы и последние достижения в области доставки пептидных и белковых лекарств». Therapeutic Delivery . 4 (11): 1443–67. doi :10.4155/tde.13.104. PMC 3956587. PMID  24228993 . 
  10. ^ ab Zhang L, Bulaj G (2012-03-31). «Преобразование пептидов в лекарственные препараты путем липидизации». Current Medicinal Chemistry . 19 (11): 1602–18. doi :10.2174/092986712799945003. PMID  22376031.
  11. ^ Katayama K, Armendariz-Borunda J, Raghow R, Kang AH, Seyer JM (май 1993). «Пентапептид из проколлагена типа I способствует образованию внеклеточного матрикса». Журнал биологической химии . 268 (14): 9941–4. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82153-6 . PMID  8486721.
  12. ^ Robinson LR, Fitzgerald NC, Doughty DG, Dawes NC, Berge CA, Bissett DL (июнь 2005 г.). «Местный пальмитоилпентапептид обеспечивает улучшение состояния кожи лица человека, подвергшейся фотостарению». International Journal of Cosmetic Science . 27 (3): 155–60. doi :10.1111/j.1467-2494.2005.00261.x. PMID  18492182. S2CID  70695.
  13. ^ Jones RR, Castelletto V, Connon CJ, Hamley IW (март 2013 г.). «Стимулирующий коллаген эффект пептидного амфифила C16-KTTKS на фибробласты человека». Молекулярная фармацевтика . 10 (3): 1063–9. doi :10.1021/mp300549d. PMID  23320752.
  14. ^ Lanyon-Hogg T, Faronato M, Serwa RA, Tate EW (июль 2017 г.). «Динамическое ацилирование белков: новые субстраты, механизмы и мишени для лекарств». Trends in Biochemical Sciences . 42 (7): 566–581. doi : 10.1016/j.tibs.2017.04.004. hdl : 10044/1/48121 . PMID  28602500.
  15. ^ ab "Микробные протеолипиды и липопептиды - гликопептидолипиды, сурфактин, итурнины, полимиксины, даптомицин". LipidWeb . Получено 21 июля 2019 г. .
  16. ^ Glenz K, Bouchon B, Stehle T, Wallich R, Simon MM, Warzecha H (январь 2006 г.). «Производство рекомбинантного бактериального липопротеина в хлоропластах высших растений». Nature Biotechnology . 24 (1): 76–7. doi :10.1038/nbt1170. PMID  16327810. S2CID  7029129.
  17. ^ "DOLOP - База данных бактериальных липопротеинов". cam.ac.uk . Получено 2 января 2017 г. .
  18. ^ Chan K, Nasereddin T, Alter L, Centurion-Lara A, Giacani L, Parveen N (май 2016 г.). "Treponema pallidum Lipoprotein TP0435 Expressed in Borrelia burgdorferi Produces Multiple Surface/Periplasmic Isoforms and mediates Adherence". Scientific Reports . 6 : 25593. Bibcode :2016NatSR...625593C. doi :10.1038/srep25593. PMC 4861935 . PMID  27161310. 
  19. ^ Porcella SF, Schwan TG (март 2001 г.). «Borrelia burgdorferi и Treponema pallidum: сравнение функциональной геномики, адаптации к окружающей среде и патогенных механизмов». Журнал клинических исследований . 107 (6): 651–6. doi :10.1172/JCI12484. PMC 208952. PMID  11254661 . 
  20. ^ де Техада, Гильермо Мартинес; Хейнбокель, Лена; Феррер-Эспада, Ракель; Гейне, Хольгер; Александр, Кристиан; Барсена-Варела, Серхио; Гольдманн, Торстен; Корреа, Вильмар; Висмюллер, Карл-Хайнц; Гиш, Николас; Санчес-Гомес, Сусана; Фукуока, Сатоши; Шюрхольц, Тобиас; Гутсманн, Томас; Бранденбург, Клаус (ноябрь 2015 г.). «Липопротеины/пептиды представляют собой токсины бактерий, вызывающие сепсис, которые можно нейтрализовать синтетическими антиэндотоксиновыми пептидами». Научные отчеты . 5 (1): 14292. Бибкод : 2015NatSR...514292D. дои : 10.1038/srep14292. PMC 4585737. PMID  26390973 . 
  21. ^ abc Zhao H, Shao D, Jiang C, Shi J, Li Q, Huang Q и др. (август 2017 г.). «Биологическая активность липопептидов из Bacillus». Прикладная микробиология и биотехнология . 101 (15): 5951–5960. doi :10.1007/s00253-017-8396-0. PMID  28685194. S2CID  3756911.
  22. ^ abcde Mnif I, Ghribi D (май 2015 г.). «Обзор липопептидных биосурфактантов: средние классы и новые идеи для промышленных, биомедицинских и экологических применений». Биополимеры . 104 (3): 129–47. doi :10.1002/bip.22630. PMID  25808118. S2CID  25521354.
  23. ^ ab Singh P, Cameotra SS (март 2004 г.). «Потенциальные возможности применения микробных поверхностно-активных веществ в биомедицинских науках». Trends in Biotechnology . 22 (3): 142–6. doi :10.1016/j.tibtech.2004.01.010. PMID  15036865.
  24. ^ ab Steller S, Vollenbroich D, Leenders F, Stein T, Conrad B, Hofemeister J, et al. (Январь 1999). "Структурная и функциональная организация мультиферментной системы фенгицинсинтетазы из Bacillus subtilis b213 и A1/3". Химия и биология . 6 (1): 31–41. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80018-0 . PMID  9889147.
  25. ^ Ohno A, Ano T, Shoda M (июль 1995 г.). «Производство липопептидного антибиотика, сурфактина, рекомбинантной Bacillus subtilis в твердофазной ферментации». Биотехнология и биоинженерия . 47 (2): 209–14. doi :10.1002/bit.260470212. PMID  18623394. S2CID  30547894.
  26. ^ Heerklotz H, Seelig J (сентябрь 2001 г.). «Детергентоподобное действие антибиотика пептида сурфактина на липидные мембраны». Biophysical Journal . 81 (3): 1547–54. Bibcode :2001BpJ....81.1547H. doi :10.1016/S0006-3495(01)75808-0. PMC 1301632 . PMID  11509367. 
  27. ^ Carrillo C, Teruel JA, Aranda FJ, Ortiz A (апрель 2003 г.). «Молекулярный механизм мембранной проницаемости пептидным антибиотиком сурфактином». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1611 (1–2): 91–7. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00029-4 . PMID  12659949.
  28. ^ ab Hamley IW, Dehsorkhi A, Jauregi P, Seitsonen J, Ruokolainen J, Coutte F, et al. (Октябрь 2013 г.). «Самостоятельная сборка трех бактериально-производных биоактивных липопептидов». Soft Matter . 9 (40): 9572–8. Bibcode :2013SMat....9.9572H. doi : 10.1039/c3sm51514a . PMID  26029764.
  29. ^ Насир МН, Бессон Ф (май 2012). «Взаимодействие противогрибкового микосубтилина с эргостеролсодержащими межфазными монослоями». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1818 (5): 1302–8. doi : 10.1016/j.bbamem.2012.01.020 . PMID  22306791.
  30. ^ Deleu M, Paquot M, Nylander T (апрель 2008 г.). «Влияние фенгицина, липопептида, вырабатываемого Bacillus subtilis, на модельные биомембраны». Biophysical Journal . 94 (7): 2667–79. Bibcode :2008BpJ....94.2667D. doi :10.1529/biophysj.107.114090. PMC 2267117 . PMID  18178659. 
  31. ^ Мина КР, Канвар СС (2015). «Липопептиды как противогрибковые и антибактериальные агенты: применение в безопасности пищевых продуктов и терапии». BioMed Research International . 2015 : 473050. doi : 10.1155/2015/473050 . PMC 4303012. PMID  25632392 . 
  32. ^ Woodworth JR, Nyhart EH, Brier GL, Wolny JD, Black HR (февраль 1992 г.). «Фармакокинетика однократного применения и антибактериальная активность даптомицина, нового липопептидного антибиотика, у здоровых добровольцев». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 36 (2): 318–25. doi :10.1128/AAC.36.2.318. PMC 188435. PMID  1318678 . 
  33. ^ Baltz RH, Miao V, Wrigley SK (декабрь 2005 г.). «От натуральных продуктов к лекарствам: даптомицин и родственные липопептидные антибиотики». Natural Product Reports . 22 (6): 717–41. doi :10.1039/b416648p. PMID  16311632.
  34. ^ Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM (август 2003 г.). «Корреляция бактерицидной активности даптомицина и деполяризации мембраны у Staphylococcus aureus». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 47 (8): 2538–44. doi :10.1128/aac.47.8.2538-2544.2003. PMC 166110. PMID  12878516 . 
  35. ^ Alborn WE, Allen NE, Preston DA (ноябрь 1991 г.). «Даптомицин нарушает мембранный потенциал при росте золотистого стафилококка». Антимикробные агенты и химиотерапия . 35 (11): 2282–7. doi :10.1128/AAC.35.11.2282. PMC 245372. PMID  1666494 . 
  36. ^ Киркхэм С., Кастеллетто В., Хэмли И.В., Иноуэ К., Рамбо Р., Реза М., Руоколайнен Дж. (июль 2016 г.). «Самосборка циклического липопептида даптомицина: образование сферических мицелл не зависит от присутствия хлорида кальция» (PDF) . ChemPhysChem . 17 (14): 2118–22. doi :10.1002/cphc.201600308. PMID  27043447.

Внешние ссылки