stringtranslate.com

Бета-окисление

В биохимии и метаболизме бета-окисление (также β-окисление) представляет собой катаболический процесс , при котором молекулы жирных кислот расщепляются в цитозоле у ​​прокариот и в митохондриях у эукариот с образованием ацетил-КоА . Ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты , образуя НАДН и ФАДН 2 , которые являются переносчиками электронов, используемыми в цепи переноса электронов . Он назван так потому, что бета-углерод цепи жирной кислоты подвергается окислению и преобразуется в карбонильную группу, чтобы начать цикл заново. Бета-окисление в первую очередь осуществляется митохондриальным трифункциональным белком , ферментным комплексом, связанным с внутренней митохондриальной мембраной , хотя очень длинноцепочечные жирные кислоты окисляются в пероксисомах .

Общая реакция для одного цикла бета-окисления:

C n -ацил-КоА + ФАД + НАД + + H 2 O + КоА → C n -2 -ацил-КоА + ФАДН 2 + НАДН + Н + + ацетил-КоА

Активация и мембранный транспорт

Свободные жирные кислоты не могут проникать ни в одну биологическую мембрану из-за своего отрицательного заряда. Свободные жирные кислоты должны пересекать клеточную мембрану через специфические транспортные белки , такие как транспортный белок жирных кислот семейства SLC27 . [1] Попав в цитозоль , следующие процессы переносят жирные кислоты в митохондриальный матрикс, чтобы могло произойти бета-окисление.

  1. Лигаза длинноцепочечных жирных кислот — КоА катализирует реакцию между жирной кислотой и АТФ с образованием жирного ациладенилата и неорганического пирофосфата, который затем реагирует со свободным коферментом А с образованием жирного ацил-КоА-эфира и АМФ .
  2. Если жирный ацил-КоА имеет длинную цепь, то необходимо использовать карнитиновый челнок (показано в таблице ниже):
  3. Если жирный ацил-КоА содержит короткую цепь, эти короткоцепочечные жирные кислоты могут просто диффундировать через внутреннюю митохондриальную мембрану.

Общий механизм бета-окисления

Общий механизм бета-окисления

Как только жирная кислота попадает внутрь митохондриальной матрицы , происходит бета-окисление путем расщепления двух атомов углерода в каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 этапов. [2]

  1. Длинноцепочечная жирная кислота дегидрогенизируется , создавая транс- двойную связь между C2 и C3. Это катализируется ацил-КоА-дегидрогеназой, в результате чего образуется транс-дельта-2-еноил-КоА. Он использует ФАД в качестве акцептора электронов и восстанавливается до ФАДН 2 .
  2. Транс-дельта-2-еноил-КоА гидратируется по двойной связи с образованием L-3-гидроксиацил-КоА под действием еноил-КоА-гидратазы .
  3. L-3-гидроксиацил-КоА снова дегидрогенизируется с образованием 3-кетоацил-КоА с помощью 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Этот фермент использует НАД в качестве акцептора электронов.
  4. Тиолиз происходит между C2 и C3 (альфа и бета атомы углерода) 3-кетоацил-КоА. Фермент тиолаза катализирует реакцию, когда новая молекула кофермента А разрывает связь путем нуклеофильной атаки на C3. Это высвобождает первые две углеродные единицы, как ацетил-КоА, и жирный ацил-КоА минус два атома углерода. Процесс продолжается до тех пор, пока все атомы углерода в жирной кислоте не превратятся в ацетил-КоА.

Этот ацетил-КоА затем попадает в митохондриальный цикл трикарбоновых кислот (цикл TCA). Как бета-окисление жирных кислот, так и цикл TCA производят NADH и FADH 2 , которые используются цепью переноса электронов для генерации АТФ.

Жирные кислоты окисляются большинством тканей организма. Однако некоторые ткани, такие как эритроциты млекопитающих (не содержащие митохондрий) и клетки центральной нервной системы, не используют жирные кислоты для своих энергетических потребностей, а вместо этого используют углеводы (эритроциты и нейроны) или кетоновые тела (только нейроны).

Поскольку многие жирные кислоты не являются полностью насыщенными или не имеют четного числа атомов углерода, возникло несколько различных механизмов, описанных ниже.

Четные насыщенные жирные кислоты

Попав внутрь митохондрий, каждый цикл β-окисления, высвобождающий двухуглеродную единицу ( ацетил-КоА ), происходит в последовательности из четырех реакций: [3]

Этот процесс продолжается до тех пор, пока вся цепь не расщепится на ацетил-КоА-единицы. Последний цикл производит два отдельных ацетил-КоА вместо одного ацил-КоА и одного ацетил-КоА. Для каждого цикла ацил-КоА-единица укорачивается на два атома углерода. Одновременно образуются одна молекула FADH 2 , NADH и ацетил-КоА.

Нечетные насыщенные жирные кислоты

Модификация пропионил-КоА после бета-окисления жирной кислоты с нечетной цепью

Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода встречаются в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата во время ферментации углеводов в рубце. [4] Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода встречаются, в частности, в жире и молоке жвачных животных. [5]

Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются так же, как и цепи с четным числом атомов углерода, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА.

Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием иона бикарбоната в D-стереоизомер метилмалонил-КоА . В этой реакции участвуют кофактор биотина , АТФ и фермент пропионил-КоА-карбоксилаза . [6] Углерод иона бикарбоната добавляется к среднему углероду пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако D-конформация ферментативно преобразуется в L-конформацию метилмалонил-КоА -эпимеразой . Затем он подвергается внутримолекулярной перестройке, которая катализируется метилмалонил-КоА-мутазой (требующей B 12 в качестве кофермента) для образования сукцинил-КоА. Образованный затем сукцинил-КоА входит в цикл лимонной кислоты .

Однако, в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты путем конденсации с существующей молекулой оксалоацетата , сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный принцип. Таким образом, сукцинат просто добавляется к популяции циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистому метаболизму, находясь в нем. Когда эта инфузия промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспартата или глутамата ), некоторые из них могут быть извлечены в путь глюконеогенеза в печени и почках через фосфоенолпируваткарбоксикиназу и преобразованы в свободную глюкозу. [7]

Ненасыщенные жирные кислоты

β-Окисление ненасыщенных жирных кислот представляет собой проблему, поскольку расположение цис-связи может предотвратить образование транс-Δ 2 связи, которая необходима для продолжения β-окисления, поскольку эта конформация идеальна для ферментативного катализа. Это осуществляется двумя дополнительными ферментами, эноил-КоА-изомеразой и 2,4-диеноил-КоА-редуктазой . [8]

Полное бета-окисление линолевой кислоты (ненасыщенной жирной кислоты).

β-окисление происходит нормально до тех пор, пока ацил-КоА (из-за наличия двойной связи) не станет подходящим субстратом для ацил-КоА-дегидрогеназы или еноил-КоА-гидратазы :

Пероксисомальное бета-окисление

Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах , когда жирнокислотные цепи слишком длинные для обработки митохондриями. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Очень длинноцепочечные (больше, чем С-22) жирные кислоты, разветвленные жирные кислоты [9] , некоторые простагландины и лейкотриены [10] подвергаются первоначальному окислению в пероксисомах до тех пор, пока не образуется октаноил-КоА , после чего он подвергается митохондриальному окислению. [11]

Одним из существенных отличий является то, что окисление в пероксисомах не сопряжено с синтезом АТФ . Вместо этого электроны с высоким потенциалом переносятся на O 2 , что приводит к образованию перекиси водорода . Фермент каталаза , обнаруженный в основном в пероксисомах и цитозоле эритроцитов (а иногда и в митохондриях [12] ), преобразует перекись водорода в воду и кислород .

Пероксисомальное β-окисление также требует ферментов, специфичных для пероксисом и очень длинных жирных кислот. Существует четыре ключевых различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:

  1. Образовавшийся на третьем этапе окисления НАДН не может быть повторно окислен в пероксисоме, поэтому восстановительные эквиваленты экспортируются в цитозоль.
  2. β-окисление в пероксисоме требует использования пероксисомальной карнитин-ацилтрансферазы (вместо карнитин-ацилтрансферазы I и II, используемых митохондриями) для транспортировки активированной ацильной группы в митохондрии для дальнейшего расщепления.
  3. Первый этап окисления в пероксисоме катализируется ферментом ацил-КоА-оксидазой .
  4. β -кетотиолаза, используемая в пероксисомальном β-окислении, имеет измененную субстратную специфичность, отличную от митохондриальной β-кетотиолазы .

Пероксисомальное окисление индуцируется диетой с высоким содержанием жиров и приемом гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат .

Выход энергии

Четные насыщенные жирные кислоты

Теоретически выход АТФ для каждого цикла окисления, где одновременно расщепляются два углерода, составляет 17, так как каждый НАДН производит 3 АТФ, ФАДН 2 производит 2 АТФ, а полный оборот ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты производит 12 АТФ. [13] На практике он ближе к 14 АТФ для полного цикла окисления, так как производится 2,5 АТФ на молекулу НАДН, производится 1,5 АТФ на каждую молекулу ФАДН 2 , а ацетил-КоА производит 10 АТФ за один оборот цикла лимонной кислоты [13] (в соответствии с соотношением P/O ). Это распределение выглядит следующим образом:

Для четного насыщенного жира (C n ) необходимо 0,5 * n - 1 окислений, и конечный процесс дает дополнительный ацетил-КоА. Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Таким образом, общий выход АТФ можно определить как:

[14]

или

Например, выход АТФ пальмитата (C 16 , n = 16 ) составляет:

Представлено в виде таблицы:

Нечетные насыщенные жирные кислоты

Этапы бета-окисления нечетных насыщенных жирных кислот [15]

Для нечетного насыщенного жира (C n ) необходимо 0,5 * n - 1,5 окисления, и конечный процесс дает 8 ацетил-КоА и 1 пропионил-КоА. Затем он преобразуется в сукцинил-КоА реакцией карбоксилирования и генерирует дополнительные 5 АТФ (1 АТФ расходуется в процессе карбоксилирования, генерируя в общей сложности 4 АТФ). Кроме того, два эквивалента АТФ теряются во время активации жирной кислоты. Таким образом, общий выход АТФ можно определить как:

или

Например, выход АТФ нонадециловой кислоты (С 19 , n = 19 ) составляет:

Представлено в виде таблицы:

Клиническое значение

В пути β-окисления присутствует не менее 25 ферментов и специфических транспортных белков. [16] Из них 18 связаны с заболеваниями человека как врожденными нарушениями метаболизма .

Кроме того, исследования показывают, что нарушения липидного обмена участвуют в различных аспектах опухолеобразования, а метаболизм жирных кислот делает злокачественные клетки более устойчивыми к гипоксической среде. Соответственно, раковые клетки могут демонстрировать нерегулярный метаболизм липидов в отношении как синтеза жирных кислот, так и митохондриального окисления жирных кислот (FAO), которые участвуют в различных аспектах опухолеобразования и роста клеток. [17] Было выявлено несколько специфических нарушений β-окисления.

Дефицит среднецепочечной ацил-кофермент А-дегидрогеназы (MCAD)

Дефицит среднецепочечного ацил-коэнзима А дегидрогеназы (MCAD) [18] является наиболее распространенным нарушением β-окисления жирных кислот и распространенной метаболической врожденной ошибкой. Он часто выявляется при скрининге новорожденных. Хотя дети рождаются нормальными, симптомы обычно проявляются в возрасте от трех месяцев до двух лет, а некоторые случаи проявляются во взрослом возрасте.

Среднецепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа (MCAD) играет решающую роль в β-окислении жирных кислот в митохондриях, процессе, жизненно важном для выработки энергии во время длительного голодания или периодов высокой потребности в энергии. Этот процесс, особенно важный при истощении гликогена печени, поддерживает кетогенез печени. Конкретный этап, катализируемый MCAD, включает дегидрирование ацил-КоА. Этот этап преобразует среднецепочечный ацил-КоА в транс-2-еноил-КоА, который затем далее метаболизируется для получения энергии в форме АТФ.

Симптомы

Процедуры

Схема, демонстрирующая бета-окисление жирных кислот в митохондриях и эффекты дефицита длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А дегидрогеназы, дефицита LCHAD

Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD)

Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) [19] является митохондриальным эффектом нарушения функции фермента.

LCHAD выполняет дегидрогенизацию производных гидроксиацил-КоА, способствуя удалению водорода и образованию кетогруппы . Эта реакция необходима для последующих этапов бета-окисления, которые приводят к образованию ацетил-КоА, НАДН и ФАДН2, которые важны для генерации АТФ, энергетической валюты клетки.

Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) — это состояние, которое влияет на функцию митохондрий из-за нарушений ферментов. Дефицит LCHAD в частности вызван дефицитом фермента длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Это приводит к неспособности организма преобразовывать определенные жиры в энергию, особенно в периоды голодания.

Симптомы

Процедуры

Дефицит очень длинноцепочечной ацил-Коэнзим А-дегидрогеназы (VLCAD)

Дефицит ацил-коэнзим А дегидрогеназы с очень длинной цепью ( дефицит VLCAD ) — это генетическое заболевание, которое влияет на способность организма расщеплять определенные жиры. В цикле β-окисления роль VLCAD заключается в удалении двух атомов водорода из молекулы ацил-КоА, образовании двойной связи и преобразовании ее в транс-2-еноил-КоА. Этот важный первый шаг в цикле необходим для того, чтобы жирная кислота прошла дальнейшую обработку и выработку энергии. При дефиците VLCAD организму трудно эффективно расщеплять длинноцепочечные жирные кислоты. Это может привести к накоплению этих жиров и нехватке энергии, особенно в периоды голодания или повышенной физической активности. [20]

Симптомы

Процедуры

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Андерсон, Кортни М.; Шталь, Андреас (2013). «Белки транспорта жирных кислот SLC27». Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 516–528. doi :10.1016/j.mam.2012.07.010. PMC  3602789. PMID  23506886 .
  2. ^ Хаутен, Сандер Мишель; Вандерс, Рональд JA (2010). «Общее введение в биохимию β-окисления митохондриальных жирных кислот». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 469–477. doi : 10.1007/s10545-010-9061-2 . ISSN  0141-8955. PMC 2950079. PMID 20195903  . 
  3. ^ Talley, Jacob T.; Mohiuddin, Shamim S. (2023), "Биохимия, окисление жирных кислот", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  32310462 , получено 03.12.2023
  4. ^ Нельсон DL, Кокс MM (2005). Lehninger Principles of Biochemistry (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 648–649. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  5. ^ Родвелл В. У. Иллюстрированная биохимия Харпера (31-е изд.). McGraw-Hill Publishing Company.
  6. ^ Шульц, Хорст (1991-01-01), Вэнс, Деннис Э.; Вэнс, Джин Э. (ред.), Глава 3 Окисление жирных кислот, New Comprehensive Biochemistry, т. 20, Elsevier, стр. 87–110, doi :10.1016/s0167-7306(08)60331-2, ISBN 978-0-444-89321-5, получено 2023-12-03
  7. ^ Кинг М. "Глюконеогенез: синтез новой глюкозы". Подраздел: "Пропионат" . themedicalbiochemistrypage.org, LLC . Получено 20 марта 2013 г. .
  8. ^ Шульц, Хорст (1991-01-28). «Бета-окисление жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1081 (2): 109–120. doi :10.1016/0005-2760(91)90015-A. ISSN  0005-2760. PMID  1998729.
  9. ^ Сингх И (февраль 1997 г.). «Биохимия пероксисом в здоровье и болезни». Молекулярная и клеточная биохимия . 167 (1–2): 1–29. doi :10.1023/A:1006883229684. PMID  9059978. S2CID  22864478.
  10. ^ Гибсон ГГ, Лейк БГ (2013-04-08). Пероксисомы: биология и значение в токсикологии и медицине. CRC Press. стр. 69–. ISBN 978-0-203-48151-6.
  11. ^ Lazarow PB (март 1978). «Пероксисомы печени крысы катализируют бета-окисление жирных кислот». Журнал биологической химии . 253 (5): 1522–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34897-4 . PMID  627552.
  12. ^ Bai J, Cederbaum AI (2001). «Митохондриальная каталаза и окислительное повреждение». Biological Signals and Receptors . 10 (3–4): 3189–199. doi :10.1159/000046887 (неактивен 28.07.2024). PMID  11351128. S2CID  33795198.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2024 (link)
  13. ^ abcd Родвелл, Виктор (2015). Иллюстрированная биохимия Харпера, 30-е издание . США: McGraw Hill Education. стр. 164. ISBN 978-0-07-182537-5.
  14. ^ Jain P, Singh S, Arya A (январь 2021 г.). «Студенческий метод расчета энергетики жирных кислот: интегрированная формула и веб-инструмент». Образование в области биохимии и молекулярной биологии . 1 (1): 492–499. doi :10.1002/bmb.21486. ​​PMID  33427394. S2CID  231577993.
  15. ^ «Биосинтез изожирных кислот у миксобактерий: изочетные жирные кислоты образуются путем α-окисления из изонечетных жирных кислот». dx.doi.org . doi :10.1021/ja043570y.s001 . Получено 07.11.2023 .
  16. ^ Tein I (2013). «Нарушения окисления жирных кислот». Детская неврология, часть III . Справочник по клинической неврологии. Том 113. С. 1675–88. doi :10.1016/B978-0-444-59565-2.00035-6. ISBN 9780444595652. PMID  23622388.
  17. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот при участии HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  18. ^ Вишванат, Виджай А. (2016). «Нарушения бета-окисления жирных кислот: краткий обзор». Annals of Neurosciences . 23 (1): 51–55. doi : 10.1159/000443556 . ISSN  0972-7531. PMC 4934411. PMID 27536022  . 
  19. ^ Прасун, Панкадж; ЛоПикколо, Мэри Кейт; Джиневич, Илона (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы / Дефицит трехфункционального белка», GeneReviews®, Сиэтл (Вашингтон): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID 36063482, получено 03.12.2023
  20. ^ Лесли, Нэнси Д.; Саенц-Аяла, София (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Дефицит ацилкофермента А дегидрогеназы с очень длинной цепью», GeneReviews® , Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID  20301763 , получено 04.12.2023

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки