stringtranslate.com

Болезнь кленового сиропа мочи

Болезнь кленового сиропа мочи (MSUD) — редкое наследственное нарушение обмена веществ, которое влияет на способность организма усваивать аминокислоты из-за дефицита активности комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD). [3] В частности, оно влияет на метаболизм аминокислот — лейцина, изолейцина и валина. [4] При MSUD организм не может должным образом расщеплять эти аминокислоты, что приводит к накоплению аминокислот в моче и их токсичности. Состояние получило свое название из-за характерного сладкого запаха мочи и ушной серы у больных младенцев из-за накопления этих аминокислот. [5]

Клиническая картина

Признаки и симптомы

Симптомы MSUD различаются у разных пациентов и в значительной степени связаны с количеством остаточной активности ферментов. [6] Некоторые характеристики MSUD включают запах кленового сиропа в моче или ушной сере, неврологические расстройства, психологические расстройства, проблемы с питанием и метаболический ацидоз. [7] Если не лечить, это может привести к метаболическому кризису. Метаболический кризис может быть опасным для жизни и должен лечиться немедленно. [4]

Классификация

Болезнь кленового сиропа в моче можно классифицировать по ее характеру признаков и симптомов или по ее генетической причине. Наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания является классический тип, который появляется вскоре после рождения, и пока он остается без лечения, приводит к прогрессирующим и непрекращающимся симптомам. Вариантные формы расстройства могут проявиться только позже в младенчестве или детстве, с обычно менее тяжелыми симптомами, которые могут появляться только во время голодания, стресса или болезни, но все еще включают психические и физические проблемы, если их не лечить. [ необходима цитата ]

Существует пять основных типов болезни кленового сиропа мочи: [8]

Эти типы можно классифицировать на основе времени начала, тяжести симптомов и уровня активности фермента комплекса BCKAD. [3] Как правило, большинство пациентов будут отнесены к одной из этих четырех категорий, но некоторые пациенты, страдающие болезнью мочи с привкусом кленового сиропа, не соответствуют критериям перечисленных подкатегорий и могут быть отнесены к неклассифицированной болезни мочи с привкусом кленового сиропа. [9]

Классический

Классический MSUD является наиболее распространенным типом MSUD. Он также имеет самое раннее начало и проявляется наиболее тяжелыми симптомами. [10] Симптомы можно заметить в течение 7–10 дней после рождения. Запах кленового сиропа в ушной сере становится очевидным примерно через 12 часов после рождения. Сладковатая моча появляется примерно через неделю после рождения, когда ускоряется метаболизм белка. [3] Некоторые другие признаки, которые можно увидеть, включают плохое питание, рвоту, раздражительность, летаргию, апноэ, судороги, ацидоз и энцефалопатию. [11]

Младенцы с классическим MSUD будут демонстрировать едва заметные симптомы в течение первых 24–48 часов. Слабые симптомы включают плохое кормление, как из бутылочки, так и грудью, летаргию и раздражительность. Затем у младенца будут усиливаться очаговые неврологические признаки. Эти неврологические признаки включают атетоз , гипертонус , спастичность и опистотонус , которые приводят к судорогам и коме. Если MSUD не лечить, возникнет центральная неврологическая функция и дыхательная недостаточность, что приведет к смерти. Хотя MSUD можно стабилизировать, все еще существуют угрозы метаболической декомпенсации и потери костной массы, что может привести к остеопорозу , панкреатиту и внутричерепной гипертензии . Дополнительные признаки и симптомы, которые могут быть связаны с классическим MSUD, включают интеллектуальное ограничение и поведенческие проблемы. [9]

Средний

Этот тип является более мягкой формой MSUD по сравнению с классической MSUD. [3] Промежуточная MSUD имеет более высокий уровень остаточной активности ферментов, чем классическая MSUD. [3] Большинство детей с промежуточной MSUD диагностируются в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, связанные с классической MSUD, также появляются при промежуточной MSUD. [9] Наблюдается запах кленового сиропа в моче и ушной сере. У пациентов с промежуточной MSUD может наблюдаться ацидоз и задержка развития. [11]

Прерывистый

В отличие от классического и промежуточного MSUD, у людей с прерывистым MSUD будет нормальный рост и интеллектуальное развитие. Этот тип MSUD обычно проявляется около 1-2 лет жизни. Другие симптомы могут включать атаксию и полукому. Эти симптомы могут быстро ускоряться и ухудшаться. [11] Симптомы летаргии и характерный запах кленового сиропа будут проявляться, когда человек испытывает стресс, не ест или у него развивается инфекция. Метаболический кризис, приводящий к судорогам, коме и повреждению мозга, все еще возможен. [9]

Тиамин-реакция

Симптомы, связанные с тиамин-реакцией MSUD, похожи на симптомы промежуточной MSUD. У новорожденных симптомы проявляются редко. [9] Это отличительный тип MSUD, поскольку они очень хорошо реагируют на терапию тиамином. Симптомы могут включать ацидоз и задержку развития. [11]

E3-дефицитный

Этот тип MSUD диагностируется по дефициту субъединиц E3. Некоторые признаки, которые можно наблюдать при MSUD с дефицитом E3, включают трудности с кормлением, задержку развития, ацидоз, энцефалопатию, печеночную недостаточность и раннюю смерть. [11] Может быть разный уровень активности фермента. [11]

Позднее начало

Симптомы MSUD могут также проявиться позже в зависимости от тяжести заболевания. [12] При отсутствии лечения у пожилых людей и во время метаболического кризиса симптомы этого состояния включают нехарактерно неадекватное, экстремальное или неустойчивое поведение и настроение, галлюцинации, отсутствие аппетита , потерю веса , [12] анемию , диарею , рвоту, обезвоживание , летаргию , [12] колебательную гипертонию и гипотонию , [12] атаксию , [12] судороги , [12] гипогликемию , кетоацидоз , опистотонус , панкреатит , [3] быстрое неврологическое снижение и кому . [12] Смерть от отека мозга , скорее всего, наступит, если не будет лечения. [12] Кроме того, у пациентов с MSUD наблюдается ненормальное течение заболеваний при простых инфекциях, которые могут привести к необратимому повреждению. [ необходима ссылка ]

Причины

Болезнь мочи с привкусом кленового сиропа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Мутации в следующих генах вызывают болезнь мочи с привкусом кленового сиропа:

Эти четыре гена производят белки, которые работают вместе как комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью . Комплекс необходим для расщепления аминокислот лейцина , изолейцина и валина . Они присутствуют в некотором количестве почти во всех видах пищи, но в частности, в богатых белком продуктах, таких как молочные продукты, мясо, рыба , соя , глютен , яйца , орехи , цельные зерна , семена , авокадо , водоросли , съедобные морские водоросли , фасоль и бобовые . Мутация в любом из этих генов снижает или устраняет функцию ферментного комплекса, предотвращая нормальное расщепление изолейцина , лейцина и валина . В результате эти аминокислоты и их побочные продукты накапливаются в организме. Поскольку высокие уровни этих веществ токсичны для мозга и других органов, это накопление приводит к серьезным медицинским проблемам, связанным с болезнью мочи с кленовым сиропом. [ необходима цитата ]

Это состояние имеет аутосомно-рецессивный тип наследования , что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и две копии гена — по одной от каждого родителя — должны быть унаследованы, чтобы быть затронутым расстройством. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не затронуты расстройством. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Дефицит ферментов

MSUD — это метаболическое расстройство, вызванное дефицитом активности комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD), что приводит к накоплению аминокислот с разветвленной цепью ( лейцина , изолейцина и валина ) и их токсичных побочных продуктов альфа-кетокислот с разветвленной цепью (α-кетоизокапроновой, α-кетоизовалериановой, α-кето-β-метилвалериановой кислот) в крови и моче. [13] Накопление этих BCAA приведет к появлению запаха кленового сиропа в ушной сере и моче, который связан с MSUD. [14] Комплекс BCKAD начинается с расщепления лейцина, изолейцина и валина с помощью аминотрансферазы с разветвленной цепью (BCAT) на соответствующие им α-кетокислоты. Второй этап включает преобразование α-кетокислот в ацетоацетат, ацетил-КоА и сукцинил-КоА посредством окислительного декарбоксилирования α-кетокислот. Комплекс BCKAD состоит из четырех субъединиц , обозначенных E 1 α, E 1 β, E 2 и E 3 . Субъединица E 3 также является компонентом комплекса пируватдегидрогеназы и комплекса оксоглутаратдегидрогеназы . [15] MSUD может быть результатом мутаций в любом из генов, кодирующих эти субъединицы фермента, E 1 α, E 1 β, E 2 и E 3 . [3] Мутации этих субъединиц фермента приведут к тому, что комплекс BCKAD не сможет расщеплять лейцин, изолейцин и валин. Уровни этих аминокислот с разветвленной цепью станут повышенными и приведут к симптомам, связанным с MSUD.

Эта ферментативная дисфункция приводит к различным типам психических расстройств, двигательным расстройствам, судорогам и энцефалопатии. Недавняя обзорная статья приписывает эти патологические состояния более низким концентрациям синтеза белка и нейротрансмиттера в центральной нервной системе, а также токсичности из-за накопления аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) и альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKA). [2] Существует несколько механизмов, теоретически описываемых для энцефалопатии MSUD.

Дефицит транспорта аминокислот и нарушение синтеза нейротрансмиттеров

Дефицит транспорта аминокислот и нарушение синтеза нейротрансмиттеров являются существенными проблемами у людей с болезнью мочи с запахом кленового сиропа (MSUD). Было показано, что сниженные уровни аминокислот, таких как глутамат, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин и аланин в центральной нервной системе, влияют на обучение, память, эмоциональное поведение (включая серьезные депрессивные и тревожные расстройства), СДВГ, ОКР и двигательные расстройства [16] [17]

В нормальном физиологическом состоянии большие нейтральные аминокислоты (LNAA) переносятся из крови в мозг через большой транспортер аминокислот (LAT1/SLC7A5) на гематоэнцефалическом барьере. Однако повышенные уровни плазмы и более высокое сродство лейцина могут насыщать LAT1, тем самым конкурентно предотвращая транспортировку других аминокислот, что приводит к более низким концентрациям в мозге. [2] Особенно страдают такие аминокислоты, как изолейцин, валин, треонин, метионин, глутамин, тирозин, фенилаланин, триптофан и гистидин. Метионин, предшественник S -аденозилметионина , необходим для одноуглеродного метаболизма в мозге, в то время как другие аминокислоты, транспортируемые LAT1, участвуют в синтезе нейротрансмиттеров , включая гистамин, серотонин, дофамин и норадреналин. [3] [14]

Повышенные концентрации кетокислот с разветвленной цепью (BCKA) в плазме транспортируются через гематоэнцефалический барьер через монокарбоксилатный транспортер (MCT/SLC16A1). Повышенные уровни альфа-кетоизокапроата (α-KIC) приводят к снижению глутамата, глутамина и ГАМК. Кроме того, приток альфа-кетоизокапроновой кислоты , транспортируемой монокарбоксилатным транспортером (MCT) через гематоэнцефалический барьер, может истощать глутамат и глутамин в астроцитах , важном типе глиальных клеток, посредством трансаминирования (через BCAT). [3] Уровни глутамата поддерживаются в мозге функциями метаболизма BCAA и, если не поддерживать их должным образом, могут привести к неврологическим проблемам, которые наблюдаются у лиц с MSUD.

Другой аспект патологии MSUD включает влияние повышенных BCAA и BCKA на активность натрий-калиевой АТФазы, что приводит к электролитному дисбалансу, который способствует отеку мозга и судорогам. [2] Высокий уровень лейцина может нарушить водный гомеостаз в подкорковом сером веществе мозга, потенциально вызывая отек мозга из-за гипонатриемии , связанной с повышенными уровнями предсердного натрийуретического пептида и вазопрессина. [10] [18] : 1005–1006 

Нейротоксичность

Нейротоксические эффекты наблюдались в экспериментальных исследованиях, связывающих накопление BCAA и BCKA с невропатологией, наблюдаемой у людей с MSUD. Недавние обзорные статьи расширили нейротоксичность, связанную с MSUD, подчеркнув ее вклад в изменения клеточной биоэнергетики (через нарушение цикла лимонной кислоты в митохондриях), окислительный стресс и провоспалительные состояния. Изменения наблюдались в различных маркерах, связанных с каждым соответствующим состоянием. Для клеточной биоэнергетики изменения включают уровни лактата, уровни креатина, соотношение NAD+/NADH (никотинамидадениндинуклеотид), концентрации АТФ (аденозинтрифосфата) и пирувата, активность митохондриального комплекса и активность CK (креатинкиназы). При окислительном стрессе наблюдаются изменения в GSH (глутатионе), MDA (малоновом диальдегиде), TAR (общем антиоксидантном ответе), оксиде азота, уровнях окислительного повреждения ДНК и ферментативной активности GPS (глутатионпероксидаза), GR (глутатионредуктаза), CAT (каталаза) и SOD (супероксиддисмутаза). Для провоспалительного состояния наблюдаются изменения биомаркеров IL-6 (интерлейкин-6), IL-10 (интерлейкин-10), IL-1beta (интерлейкин-1 бета), TNF-гамма (фактор некроза опухоли-гамма), TNF-альфа (фактор некроза опухоли-альфа), sICAM-1 (растворимая молекула межклеточной адгезии-1), sVCAM-1 (растворимая молекула адгезии сосудистых клеток-1) и уровни катепсина. Эти нейротоксические изменения связаны с активацией нейрональных апоптотических путей, что приводит к гибели клеток и морфологическим изменениям в мозге. [2]

Диагноз

Первоначально диагноз обычно ставился на основе предполагаемых симптомов и запаха, запах исходил от соединения сотолон (иногда пишется как сотолон). [3] В наши дни пораженных людей теперь часто идентифицируют по характерным повышениям уровня аминокислот в плазме , которые не имеют характерного запаха. [12]

Пренатальное диагностическое тестирование

Предпочтительным методом пренатальной диагностики является молекулярный анализ, который требует мутационного анализа для измерения активности фермента BCKAD (дегидрогеназа альфа-кетокислот с разветвленной цепью) в клетках ворсин хориона или амниоцитах . Другим методом измерения является концентрация BCAA ( аминокислот с разветвленной цепью ) в амниотической жидкости. [19]

Скрининг новорожденных

9 мая 2014 года Национальный скрининговый комитет Великобритании (UK NSC) объявил о своей рекомендации проводить скрининг каждого новорожденного в Великобритании на четыре дополнительных генетических заболевания в рамках своей программы скрининга пятен крови новорожденных NHS, включая болезнь кленового сиропа в моче. [20] По оценкам, это заболевание поражает 1 из 185 000 младенцев во всем мире, и его частота увеличивается с определенными наследственными факторами. [5]

Скрининг новорожденных на болезнь кленового сиропа мочи включает анализ крови новорожденных в возрасте 1–2 дней с помощью тандемной масс-спектрометрии . Концентрация лейцина и изолейцина в крови измеряется относительно других аминокислот, чтобы определить, имеет ли новорожденный высокий уровень аминокислот с разветвленной цепью . Когда новорожденному исполняется 2–3 дня, концентрация в крови аминокислот с разветвленной цепью, таких как лейцин, превышает 1000 мкмоль/л, и используются альтернативные методы скрининга. Вместо этого моча новорожденного анализируется на уровни альфа-гидроксикислот с разветвленной цепью и альфа-кетокислот . [3]

Другие диагностические методы включают дополнительные лабораторные исследования, которые включают газовую и жидкостную хроматографию, активность фермента BCKAD ( дегидрогеназа альфа-кетокислот с разветвленной цепью ), тест на динитрофенилгидразин (DNPH) и молекулярное тестирование. Газовая хроматография-масс-спектрометрия , тест-полоски для анализа мочи и тест DNPH могут обнаружить мочевую органическую кислоту, что подтверждает диагноз MSUD. [10]

Кетокислоты с разветвленной цепью можно обнаружить с помощью теста DNPH , где реагент DNPH и моча смешиваются поровну и наблюдаются в течение десяти минут, чтобы увидеть изменения цвета и осадка. Если через десять минут отображается желтовато-белый осадок, это положительный результат. Если отображается прозрачный осадок, это отрицательный результат. [10]

Если скрининг новорожденных не проводился, результат скрининга новорожденных оказался ложноотрицательным или новорожденного не лечили после положительного результата, клинические результаты могут включать запах кленового сиропа через двенадцать часов после рождения. Через четыре-пять дней после рождения могут проявиться другие признаки, такие как стереотипные движения, такие как «фехтование» и «езда на велосипеде», а также ухудшение энцефалопатии , включая летаргию , нерегулярное апноэ и опистотонус . Через семь-десять дней после рождения может возникнуть дыхательная недостаточность и кома. [21]

Классификация

MSUD имеет пять клинических фенотипов, которые сильно отличаются друг от друга. Наиболее распространенным и тяжелым является классический тип с низкой остаточной активностью от 0% до 2% от нормы. Более легкие типы включают промежуточный и прерывистый с более высокой остаточной активностью от 3% до 30% от нормы. Наиболее уникальным является тип, чувствительный к тиамину, когда пациенты реагируют на высокие дозы вводимого тиамина, хотя этот метод является спорным. Наконец, тип с дефицитом E-3 коррелирует с комбинированными дефицитами ферментов пируватдегидрогеназы, комплексов BCKD и альфа-кетоглутаратдегидрогеназы , поскольку E3 распространен в митохондриальных комплексах альфа-кетокислотдегидрогеназы. [22]

NBS (скрининг новорожденных) выявляет большинство лиц с промежуточным MSUD, но те, кто не был обследован в младенчестве, могут быть позже диагностированы с MSUD. У этих лиц концентрации BCAA в плазме аналогичны таковым у лиц с классическим MSUD. Однако у них лучшая переносимость люцина, и во время эпизодов острой метаболической декомпенсации им не требуется интенсивная нутритивная поддержка. Тяжелая метаболическая интоксикация со значительной энцефалопатией и лейцинозом может возникнуть, если они подвергнуты серьезному катаболическому стрессу. [23]

Профилактика

Не существует методов профилактики проявления патологии MSUD у младенцев с двумя дефектными копиями гена BCKD. Однако генетические консультанты могут консультироваться с парами для скрининга заболевания с помощью ДНК-тестирования. ДНК-тестирование также доступно для выявления заболевания у нерожденного ребенка в утробе матери. [24]

Уход

Мониторинг

Контроль MSUD требует тщательного мониторинга химического состава крови как дома, так и в условиях больницы. DNPH или специальные тест-полоски могут использоваться для проверки мочи пациента на кетоны (признак метаболической декомпенсации ), когда метаболический стресс вероятен или подозревается. Регулярно проводятся анализы крови из пальца , которые отправляются в лабораторию для определения уровня лейцина, изолейцина и валина в крови. Рекомендуются регулярные консультации по вопросам метаболизма, включая забор крови для полного анализа питания, особенно в период полового созревания и периодов быстрого роста. Управление MSUD также включает в себя специально разработанную метаболическую формулу, модифицированную диету и меры предосторожности в образе жизни, такие как предотвращение усталости и инфекций, а также регулярное потребление достаточного количества калорий пропорционально физическому стрессу и нагрузке. Без достаточного количества калорий катаболизм мышечного белка приведет к метаболическому кризу. Пациенты с MSUD должны быть госпитализированы для внутривенного вливания сахаров и назогастрального капельного кормления смесью в случае метаболической декомпенсации или отсутствия аппетита , диареи или рвоты. Избегание пищи, отказ от смеси и придирчивое питание являются распространенными проблемами при MSUD. Некоторым пациентам может потребоваться получать все или часть своего ежедневного питания через зонд . [ необходима цитата ]

Соответствующие концентрации аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) в крови:

Концентрация ЛЕУ в плазме для младенцев и детей в возрасте 5 лет и младше должна быть в пределах 75-200 ммоль/л. Для любого человека в возрасте 5 лет и старше концентрация ЛЕУ в плазме должна поддерживаться в пределах 75-300 ммоль/л для поддержания психического состояния. ЛЕУ играет ключевую роль в синтезе белка, связанного с ростом, восстановлением и поддержанием здоровья.

Концентрации ИЛЭ и ВАЛ в плазме в идеале должны быть в пределах 200-400 ммоль/л для поддержания метаболического баланса и избежания дефицита BCAA. Изолейцин и валин способствуют анаболизму , который снижает концентрацию лейцина в плазме. [25]

Выведение токсинов

После постановки диагноза быстрое удаление избытка лейцина из организма снижает влияние заболевания на развитие. Некоторые методы удаления токсинов включают обменное переливание крови , гемодиализ или гемофильтрацию . [26] Обменное переливание крови является вариантом для рассмотрения, поскольку оно снижает высокие уровни BCAA без многократного нарушения плазмы, однако после обмена уровни BCAA будут увеличиваться с тканевым хранилищем, высвобождающим BCAA. Гемодиализ является безопасным и эффективным способом снижения повышенных уровней BCAA при одновременной коррекции электролитного и кислотно-щелочного дисбаланса у младенца. Гемодиализ можно начинать сразу после постановки диагноза, если он сочетается с диетическим питанием, которое поддерживает рекомендуемое потребление калорий и аминокислот. [27]

Контроль диеты

Диета с тщательно контролируемыми уровнями аминокислот лейцина, изолейцина и валина должна поддерживаться все время, чтобы снизить токсичные метаболиты для предотвращения неврологических повреждений. Поскольку эти три аминокислоты встречаются во всех натуральных белках, а большинство натуральных продуктов содержат некоторое количество белка, любое потребление пищи должно тщательно контролироваться, а ежедневное потребление белка рассчитываться на кумулятивной основе, чтобы гарантировать, что уровни индивидуальной переносимости не будут превышены в любое время. Поскольку диета MSUD настолько ограничена по белку, а адекватный белок является требованием для всех людей, индивидуальная метаболическая формула, содержащая все другие незаменимые аминокислоты, а также любые витамины , минералы , омега-3 жирные кислоты и микроэлементы (которые могут отсутствовать из-за ограниченного диапазона допустимых продуктов), является важным аспектом управления MSUD. Они дополняют естественное потребление пищи пациентом MSUD для удовлетворения нормальных потребностей в питании, не причиняя вреда. [28] Если адекватное количество калорий невозможно получить из натуральной пищи без превышения толерантности к белку, могут быть назначены специализированные продукты с низким содержанием белка, такие как смеси для выпечки на основе крахмала, имитация риса и макаронных изделий, часто вместе с безбелковым углеводным порошком, добавляемым в пищу и/или напитки, и увеличенным в периоды метаболического стресса. Пациенты с MSUD с MSUD, чувствительным к тиамину, могут иметь диету с более высоким потреблением белка с введением высоких доз тиамина , кофактора фермента, вызывающего это состояние. Типичная дозировка MSUD, чувствительного к тиамину, зависит от активности фермента и может варьироваться от 10 мг до 100 мг в день. [ необходима цитата ]

Острая метаболическая декомпенсация

Когда уровень лейцина в плазме повышается из-за несоблюдения строгих диет MSUD, инфекции или физиологического стресса, это может вызвать острую метаболическую декомпенсацию. У людей с более низкой остаточной активностью BCKAD риск повышен. Обычно уровень лейцина >380 ммоль/л приводит к метаболической декомпенсации. Цель лечения острой декомпенсации — остановить распад белка и увеличить синтез белка. [10] Когда человек сталкивается с острой метаболической декомпенсацией, важно устранить или устранить стрессор, вызывающий физиологическую декомпенсацию. Во время декомпенсации важно, чтобы человек по-прежнему получал необходимое количество калорий, инсулина, свободных аминокислот, изолейцина и валина, чтобы способствовать синтезу белка. [3]

Трансплантация печени

Обычно пациенты с MSUD наблюдаются у диетолога . Трансплантация печени является вариантом лечения, который может полностью и навсегда нормализовать метаболическую функцию, позволяя прекратить прием пищевых добавок и строго контролировать биохимию и потребление калорий, ослабить меры предосторожности, связанные с образом жизни, связанные с MSUD, и соблюдать неограниченную диету. Трансплантация печени увеличила функцию BKD на 10%, что, как считается, достаточно для предотвращения накопления BCAA, которое может привести к метаболическим последствиям. [29] Эта процедура наиболее успешна, если проводится в молодом возрасте, и отлучение от иммунодепрессантов может быть даже возможным в долгосрочной перспективе. Однако операция является серьезным мероприятием, требующим обширной госпитализации и строгого соблюдения постепенного режима приема лекарств. После трансплантации всегда будет существовать риск периодического отторжения, как и необходимость в некоторой степени пожизненного мониторинга в этом отношении. Несмотря на нормализацию клинической картины, трансплантация печени не считается излечением от MSUD. Пациент по-прежнему будет нести две копии мутировавшего гена BKAD в каждой из своих собственных клеток, которые, следовательно, по-прежнему не смогут производить недостающий фермент. Они также по-прежнему будут передавать одну мутировавшую копию гена каждому из своих биологических детей. Как серьезная операция, сама процедура трансплантации также несет стандартные риски, хотя шансы на ее успех значительно повышаются, когда единственным показанием для нее является врожденная ошибка метаболизма. При отсутствии трансплантации печени диета MSUD должна строго и постоянно соблюдаться. Однако в обоих сценариях лечения при правильном ведении пострадавшие могут жить здоровой, нормальной жизнью, не испытывая серьезных неврологических повреждений, связанных с заболеванием.

Беременность

Контроль метаболизма жизненно важен во время беременности женщин с MSUD. Чтобы предотвратить пагубные аномалии в развитии эмбриона или плода, следует вносить коррективы в диету, а также тщательно и часто наблюдать за концентрацией аминокислот в плазме матери. Дефицит аминокислот может быть обнаружен во время роста плода, поэтому необходимо тщательно следить за развитием. [3] Уровни BCAA следует строго контролировать с целью поддержания нормальных уровней у беременных женщин с MSUD.

Часто наблюдалось повышение уровня лейцина около целевого диапазона на протяжении всей беременности. Беременные женщины с MSUD могут иметь здоровых новорожденных, что говорит нам о том, что метаболиты MSUD вряд ли будут иметь тератогенные последствия, которые приведут к врожденным дефектам, задержкам развития или выкидышам. [30]

Прогноз

Существуют риски долгосрочных неврологических эффектов от болезни мочи с кленовым сиропом. [31] Они могут включать СДВГ , тревожность, депрессию и т. д. [6] Тяжесть этих эффектов зависит от уровня метаболического контроля. Если не лечить, MSUD приведет к смерти из-за центральной неврологической недостаточности и дыхательной недостаточности. Раннее выявление, диета с ограничением белка и низким содержанием аминокислот с разветвленной цепью, тщательный мониторинг химии крови и агрессивное лечение во время метаболического кризиса могут привести к хорошему прогнозу с небольшими или нулевыми аномальными изменениями. [32] Можно показать, что когнитивное развитие ниже, чем у общей популяции. Тяжесть когнитивной задержки связана со временем, в течение которого состояние оставалось недиагностированным, и эффективностью диетического контроля, в том числе во время метаболических кризисов. [26]

Эпидемиология

MUSD — исторически редкое метаболическое расстройство с общемировой частотой заболеваемости около одного на 185 000 живорождений. Однако некоторые популяции основателей гораздо более склонны к MSUD. Например, меннониты старого порядка в Пенсильвании производят до одного из 200 живорождений с MSUD. [33]

Болезнь кленового сиропа мочи классифицируется как аутосомно-рецессивное заболевание и имеет более высокую распространенность в популяциях с более высоким кровным родством. Младенцы, которых не лечат от раннего начала MSUD, испытывают значительную задержку развития и обычно умирают в течение нескольких месяцев после рождения. У детей младшего возраста с поздним началом MSUD также может наблюдаться задержка развития, в зависимости от активности фермента BKCD ( дегидрогеназа альфа-кетокислот с разветвленной цепью ). У детей с периодами повышенного катаболизма белков существует повышенный риск метаболической декомпенсации. Ранняя диагностика может предотвратить заболеваемость в большинстве случаев, если правильное лечение назначается при поступлении и в периоды возможной метаболической декомпенсации. MSUD встречается во всех этнических группах, и пол младенца/ребенка не играет роли в распространенности. [34]

Программы скрининга новорожденных (NBS) включают скрининг MSUD в Соединенных Штатах, пяти провинциях Канады, двадцати двух европейских странах, восьми странах Азиатско-Тихоокеанского региона и двух странах Латинской Америки. [33]

Направления исследований

генная терапия

Генная терапия для преодоления генетических мутаций, вызывающих MSUD, уже доказала свою безопасность в исследованиях на животных с MSUD. Генная терапия включает в себя производство здоровой копии гена, вызывающего MSUD, и ее вставку в вирусный вектор . Вектор аденоассоциированного вируса вводится пациенту один раз внутривенно . Гепатоциты поглотят вектор, и функциональные копии пораженного гена у пациентов с MSUD будут экспрессироваться. Это позволит BCAA правильно расщепляться и предотвратит накопление токсичных веществ. [35]

Терапия фенилбутиратом

Фенилацетат/бензоат натрия или фенилбутират натрия показали снижение BCAA в клиническом исследовании, проведенном в феврале 2011 года. Лечение фенилбутиратом снизило концентрацию BCAA в крови и соответствующих им BCKA у определенных групп пациентов с MSUD и может быть возможным дополнительным лечением. [36]

Терапия нейротоксичности

Изучение целевых терапевтических средств для различных состояний, способствующих нейротоксичности, может сыграть роль в лечении людей с MSUD. [2]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Singh E, Chi YI, Kopesky J, Zimmerman M, Urrutia R, Basel D и др. (май 2024 г.). «Вычислительная структурная геномика и клинические данные свидетельствуют о том, что усиление функции BCKDK может вызвать потенциально бессимптомный фенотип болезни мочи с кленовым сиропом». JIMD Reports . 65 (3): 144–155. doi : 10.1002/jmd2.12419. ISSN  2192-8312. PMC 11078707.  PMID 38736638  .
  2. ^ abcdef Амарал AU, Вайнер М (июль 2022 г.). «Патофизиология болезни мочи с кленовым сиропом: фокус на нейротоксической роли накопленных аминокислот с разветвленной цепью и α-кетокислот с разветвленной цепью». Neurochemistry International . 157 : 105360. doi : 10.1016/j.neuint.2022.105360. PMID  35577033.
  3. ^ abcdefghijklm Blackburn PR, Gass JM, Vairo FP, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, et al. (2020). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A (ред.). "Заболевание кленового сиропа в моче". GeneReviews [Интернет] . Университет Вашингтона. PMID  20301495. NBK1319.
  4. ^ ab Lavin LR, Higby N, Abramo T (сентябрь 2015 г.). «Скрининг новорожденных: что нужно знать врачу неотложной помощи?». Pediatric Emergency Care . 31 (9): 661–667. doi :10.1097/PEC.00000000000000549. PMID  26335232.
  5. ^ ab "Болезнь кленового сиропа мочи". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США. Июль 2017 г.
  6. ^ ab Harris-Haman P, Brown L, Massey S, Ramamoorthy S (июнь 2017 г.). «Последствия заболевания кленового сиропа у новорожденных». Nursing for Women's Health . 21 (3): 196–206. doi :10.1016/j.nwh.2017.04.009. PMID  28599741.
  7. ^ Liu Q, Li F, Zhou J, Liu X, Peng J, Gong L (декабрь 2022 г.). «Отчет о случае неонатальной болезни кленового сиропа в моче и обзор литературы». Медицина . 101 (50): e32174. doi :10.1097/MD.0000000000032174. PMC 9771221. PMID  36550798 . 
  8. ^ Blackburn PR, Gass JM, Vairo FP, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, et al. (6 сентября 2017 г.). «Болезнь кленового сиропа в моче: механизмы и лечение». The Application of Clinical Genetics . 10 : 57–66. doi : 10.2147/TACG.S125962 . PMC 5593394. PMID  28919799 . 
  9. ^ abcde "Болезнь кленового сиропа в моче". NORD . Национальная организация по редким заболеваниям, Inc . Получено 13 декабря 2019 г. .
  10. ^ abcde Хассан СА, Гупта В (2024). "Заболевание кленового сиропа в моче". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  32491705. Получено 25 июля 2024 г.
  11. ^ abcdef Mitsubuchi H, Owada M, Endo F (июнь 2005 г.). «Маркеры, связанные с врожденными ошибками метаболизма аминокислот с разветвленной цепью, и их связь с верхними уровнями потребления у здоровых людей: выводы из клинических и молекулярных исследований болезни кленового сиропа в моче». Журнал питания . 135 (6 Suppl): 1565S–1570S. doi :10.1093/jn/135.6.1565S. PMID  15930470.
  12. ^ abcdefghi Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Болезнь кленового сиропа мочи - 248600
  13. ^ Xu J, Jakher Y, Ahrens-Nicklas RC (11 октября 2020 г.). «Аминокислоты с разветвленной цепью мозга в моче с кленовым сиропом: последствия для неврологических расстройств». Международный журнал молекулярных наук . 21 (20): 7490. doi : 10.3390/ijms21207490 . ISSN  1422-0067. PMC 7590055. PMID 33050626  . 
  14. ^ ab Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ (1993), Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA (ред.), "Maple Syrup Urine Disease", GeneReviews® , Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID  20301495 , получено 2 августа 2024 г.
  15. ^ Pasquali M, Longo N (13 декабря 2011 г.). "58. Скрининг новорожденных и врожденные ошибки метаболизма". В Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE (ред.). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics (5-е изд.). Elsevier Health Sciences. стр. 2062. ISBN 978-1-4160-6164-9.
  16. ^ Ошибка цитирования: указанная ссылка :12была вызвана, но не определена (см. страницу справки ).
  17. ^ Хассан СА, Гупта В (5 сентября 2022 г.). «Заболевание кленового сиропа в моче». StatPearls . Treasure Island, Флорида: StatPearls Publishing. PMID  32491705. Идентификатор книжной полки Национальной медицинской библиотеки NBK557773.
  18. ^ Morton DH, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI (июнь 2002 г.). «Диагностика и лечение болезни кленового сиропа: исследование 36 пациентов». Pediatrics . 109 (6): 999–1008. doi :10.1542/peds.109.6.999. PMID  12042535.
  19. ^ "Обследование при болезни мочи с кленовым сиропом (MSUD): лабораторные исследования". emedicine.medscape.com . Получено 31 июля 2024 г.
  20. ^ "Новый скрининг защитит младенцев от смерти и инвалидности". Национальная служба здравоохранения . Великобритания
  21. ^ Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ (1993), Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA (ред.), «Maple Syrup Urine Disease», GeneReviews® , Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID  20301495 , получено 31 июля 2024 г.
  22. ^ Chuang DT (март 1998). «Болезнь кленового сиропа в моче: она прошла долгий путь». Журнал педиатрии . 132 (3 Pt 2): S17–S23. doi :10.1016/S0022-3476(98)70523-2. PMID  9546032.
  23. ^ Sajeev M, Chin S, Ho G, Bennetts B, Sankaran BP, Gutierrez B и др. (май 2021 г.). «Проблемы диагностики промежуточной болезни мочи с запахом кленового сиропа с помощью скрининга новорожденных и функциональная проверка результатов генома, необходимые для репродуктивного планирования семьи». Международный журнал неонатального скрининга . 7 (2): 25. doi : 10.3390/ijns7020025 . PMC 8162326. PMID  34069211. 
  24. ^ "Болезнь кленового сиропа мочи". nhs.uk. 19 октября 2017 г. Получено 31 июля 2024 г.
  25. ^ Frazier DM, Allgeier C, Homer C, Marriage BJ, Ogata B, Rohr F и др. (Июль 2014 г.). «Руководство по управлению питанием при болезни кленового сиропа: подход, основанный на доказательствах и консенсусе». Молекулярная генетика и метаболизм . 112 (3): 210–217. doi : 10.1016/j.ymgme.2014.05.006 . PMID  24881969.
  26. ^ аб Тада К., Буист Н.Р., Фернандес Дж., Саудубрей Дж.М., ван ден Берге Г. (14 марта 2013 г.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. стр. 216–217. ISBN 978-3-662-03147-6.
  27. ^ Пулианда Д.П., Хармон В.Е., Петершмитт М.Дж., Айронс М., Сомерс М.Дж. (апрель 2002 г.). «Польза гемодиализа при болезни кленового сиропа мочи». Детская нефрология . 17 (4): 239–242. doi :10.1007/s00467-001-0801-2. PMID  11956873.
  28. ^ Hallam P, Lilburn M, Lee PJ (2005). «Новый заменитель белка для подростков и взрослых с болезнью кленового сиропа мочи (MSUD)». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 28 (5): 665–672. doi :10.1007/s10545-005-0061-6. PMID  16151896. S2CID  24718350.
  29. ^ Deon M, Guerreiro G, Girardi J, Ribas G, Vargas CR (октябрь 2023 г.). «Лечение болезни кленового сиропа мочи: преимущества, риски и проблемы трансплантации печени». International Journal of Developmental Neuroscience . 83 (6): 489–504. doi :10.1002/jdn.10283. PMID  37340513.
  30. ^ Grünert SC, Rosenbaum-Fabian S, Schumann A, Schwab KO, Mingirulli N, Spiekerkoetter U (май 2018 г.). «Успешная беременность при болезни кленового сиропа мочи: отчет о случае и обзор литературы». Nutrition Journal . 17 (1): 51. doi : 10.1186/s12937-018-0357-7 . PMC 5948788 . PMID  29753318. 
  31. ^ Rodrigues KF, Yong WT, Bhuiyan MS, Siddiquee S, Shah MD, Venmathi Maran BA (сентябрь 2022 г.). «Современное понимание генетической основы ключевых метаболических расстройств: обзор». Biology . 11 (9): 1308. doi : 10.3390/biology11091308 . PMC 9495729 . PMID  36138787. 
  32. ^ Sitta A, Ribas GS, Mescka CP, Barschak AG, Wajner M, Vargas CR (март 2014 г.). «Неврологические повреждения при MSUD: роль окислительного стресса». Cellular and Molecular Neurobiology . 34 (2): 157–165. doi :10.1007/s10571-013-0002-0. PMID  24220995.
  33. ^ ab Blackburn PR, Gass JM, Vairo FP, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, et al. (6 сентября 2017 г.). «Болезнь кленового сиропа в моче: механизмы и лечение». The Application of Clinical Genetics . 10 : 57–66. doi : 10.2147/TACG.S125962 . PMC 5593394. PMID  28919799 . 
  34. ^ "Болезнь кленового сиропа мочи (БКМС). Клинические проявления: история, физика, причины". emedicine.medscape.com . Получено 1 августа 2024 г. .
  35. ^ "Инфографика MSUD - генная терапия". Orphan Disease Center . Penn Medicine. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 г. Получено 13 декабря 2019 г.
  36. ^ Брунетти-Пьерри Н., Ланфер Б., Эрез А., Ананьева Е.А., Ислам М., Марини Дж.К. и др. (февраль 2011 г.). «Терапия фенилбутиратом при болезни мочи кленовым сиропом». Молекулярная генетика человека . 20 (4): 631–640. дои : 10.1093/hmg/ddq507. ПМК 3024040 . ПМИД  21098507. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки