stringtranslate.com

Нитроглицерин (лекарство)

Нитроглицерин , также известный как тринитрат глицерина ( ГТН ), является вазодилататором, используемым при сердечной недостаточности , высоком кровяном давлении ( гипертонии ), анальных трещинах , болезненных менструациях , а также для лечения и профилактики боли в груди, вызванной снижением притока крови к сердцу ( стенокардия ) или из-за рекреационного использования кокаина . [1] [2] [3] [4] Это включает боль в груди от сердечного приступа . [1] Его принимают внутрь , под язык , наносят на кожу или вводят инъекцией в вену . [1]

Распространенные побочные эффекты включают головную боль и низкое кровяное давление. [1] Низкое кровяное давление может быть серьезным. [1] Неясно, безопасно ли использование во время беременности для плода. [1] Его не следует использовать вместе с препаратами из семейства ингибиторов ФДЭ5, такими как силденафил, из-за риска низкого кровяного давления. [1] Нитроглицерин относится к семейству нитратных препаратов. [1] Хотя не совсем ясно, как он работает, считается, что он действует путем расширения кровеносных сосудов . [1]

Нитроглицерин был описан еще в 1846 году [5] [6] и вошел в медицинское применение в 1878 году. [7] [8] [9] Препарат нитроглицерин представляет собой разбавленную форму того же химического вещества, которое используется в качестве взрывчатого вещества, нитроглицерина . [9] Разбавление делает его невзрывоопасным. [9] В 2022 году это было 196-е наиболее часто назначаемое лекарство в Соединенных Штатах, с более чем 2  миллионами рецептов. [10] [11]

Медицинское применение

Три различные формы нитроглицерина: внутривенный, сублингвальный спрей и нитроглицериновый пластырь.

Нитроглицерин используется для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда , тяжелой гипертонии и острых спазмов коронарных артерий . [1] [12] Его можно вводить внутривенно , в виде сублингвального спрея или в виде пластыря, наклеиваемого на кожу .

Стенокардия

Глицерилтринитрат полезен для уменьшения приступов стенокардии , возможно, даже больше, чем для устранения стенокардии после ее начала, путем пополнения концентрации в крови NO, также называемого эндотелиальным релаксирующим фактором , до того, как была известна структура NO как ответственного агента. Это привело к разработке трансдермальных пластырей глицерилтринитрата, обеспечивающих 24-часовое высвобождение. [13] Однако эффективность глицерилтринитрата ограничена развитием толерантности/ тахифилаксии в течение 2–3 недель постоянного использования. Непрерывное введение и абсорбция (например, обеспечиваемые ежедневными таблетками и особенно кожными пластырями) ускоряют наступление толерантности и ограничивают полезность агента. Таким образом, глицерилтринитрат лучше всего работает при использовании только в краткосрочной, импульсной дозировке. Глицерилтринитрат полезен при инфаркте миокарда (сердечном приступе) и отеке легких , снова работая лучше всего, если используется быстро, в течение нескольких минут после появления симптомов, в качестве импульсной дозы. [ необходима цитата ] Его также можно назначать в виде сублингвальной или буккальной дозы в форме таблетки, помещаемой под язык, или спрея в рот для лечения приступа стенокардии. [14]

Другие применения

Предварительные данные указывают на эффективность глицерилтринитрата в лечении различных тендинопатий , как для снятия боли, так и для ускорения восстановления мягких тканей. [15] [16] [17] [18] [19]

Глицерилтринитрат также используется при лечении анальных трещин , хотя обычно в гораздо более низкой концентрации, чем та, которая используется при лечении стенокардии. [2]

Глицерилтринитрат использовался для уменьшения боли, связанной с дисменореей . [3]

Глицерилтринитрат когда-то исследовался для профилактики и лечения остеопороза ; однако исследователь Софи Джамал была уличена в фальсификации результатов, что стало причиной одного из крупнейших дел о научной халатности в Канаде. [20]

Терпимость

После длительного использования при хронических состояниях у пациента может развиться толерантность к нитратам — толерантность к таким препаратам, как глицерилтринитрат, — что снижает его эффективность. Толерантность определяется как потеря симптоматических и гемодинамических эффектов глицерилтринитрата и/или потребность в более высоких дозах препарата для достижения тех же эффектов, [ необходима цитата ] и была впервые описана вскоре после введения глицерилтринитрата в сердечно-сосудистую терапию. Исследования показали [ необходима цитата ] , что толерантность к нитратам связана с сосудистыми аномалиями, которые могут ухудшить прогноз для пациентов. [21] [ необходима полная цитата ] К ним относятся эндотелиальная и вегетативная дисфункция. [22] [ необходима полная цитата ]

Механизмы толерантности к нитратам изучались в течение последних 30 лет, и было предложено несколько гипотез, объясняющих толерантность, в том числе:

  1. расширение объема плазмы
  2. нарушение преобразования тринитрата глицерина в NO или родственные виды
  3. противодействие вазодилатации глицерилтринитрата путем нейрогормональной активации [23]
  4. окислительный стресс [24] [ необходима полная цитата ]

Неблагоприятные события

Глицерилтринитрат может вызывать тяжелую гипотонию , рефлекторную тахикардию и сильные головные боли, требующие анальгетического вмешательства для облегчения боли, болезненный характер которых может иметь выраженное отрицательное влияние на соблюдение пациентом режима лечения .

Глицерилтринитрат также может вызвать тяжелую гипотонию, сосудистый коллапс и смерть, если его использовать вместе с сосудорасширяющими препаратами, которые используются при эректильной дисфункции , такими как силденафил , тадалафил и варденафил . [25]

Трансдермальные пластыри с тринитратом глицерина следует удалять перед дефибрилляцией из-за риска взрыва и/или ожогов, [26] [ необходима проверка ] [ необходим лучший источник ] но исследования пришли к выводу, что взрывы пластырей с тринитратом глицерина во время дефибрилляции были вызваны пробивным напряжением металлической сетки в некоторых пластырях. [27] [ необходим неосновной источник ]

Механизм действия

Глицерилтринитрат является пролекарством , которое должно быть денитрировано , с нитрит -анионом или родственным видом, далее восстановленным для получения активного метаболита оксида азота (NO). Органические нитраты , которые проходят эти два этапа в организме, называются нитровазодилататорами , а денитрация и восстановление происходят посредством различных механизмов. Механизм, посредством которого такие нитраты производят NO, широко обсуждается. Некоторые считают [ ласковые слова ] , что органические нитраты производят NO, реагируя с сульфгидрильными группами, в то время как другие полагают, что ферменты, такие как глутатион-S-трансферазы , цитохром P450 (CYP) и ксантиноксидоредуктаза , являются основным источником биоактивации глицерилтринитрата. В последние годы [ когда? ] было получено множество доказательств [ необходима ссылка ] , которые подтверждают вывод о том, что клинически значимая денитрация и восстановление глицерилтринитрата приводит к образованию 1,2-глицерилдинитрата (GDN) и NO, и что эта реакция катализируется митохондриальной альдегиддегидрогеназой (ALDH2 или mtALDH).

NO, полученный в результате этого процесса, является мощным активатором гуанилатциклазы ( ГЦ) посредством гем -зависимых механизмов; эта активация приводит к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Помимо других функций, цГМФ служит субстратом для цГМФ-зависимой протеинкиназы , которая активирует фосфатазу легкой цепи миозина . [ необходимо разъяснение ] Таким образом, продукция NO из экзогенных источников, таких как глицерилтринитрат, повышает уровень цГМФ внутри клетки и стимулирует дефосфорилирование миозина , что инициирует расслабление гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах.

История

Почти со времени первого синтеза тринитрата глицерина Асканио Собреро в 1846 году было известно, что обращение с нитроглицерином и его дегустация могут вызывать внезапные сильные головные боли , [5] [6] , что предполагает эффект вазодилатации (как предполагал Собреро). [28] Константин Геринг разработал форму нитроглицерина в 1847 году и выступал за его дозировку в качестве лечения ряда заболеваний; однако его использование в качестве специфического лечения артериальной гипертензии и боли в груди не входило в их число. Это в первую очередь связано с его глубоко укоренившимся фокусом на гомеопатии . [29] [30]

После открытия Томасом Брантоном того, что амилнитрит может быть использован для лечения боли в груди, Уильям Мюррелл экспериментировал с использованием нитроглицерина для облегчения стенокардии и снижения артериального давления и показал, что сопутствующие головные боли возникают в результате передозировки . Мюррелл начал лечить пациентов малыми дозами тринитрата глицерина в 1878 году, и это вещество получило широкое распространение после того, как он опубликовал свои результаты в The Lancet в 1879 году. [7]

Медицинское сообщество использовало название «глицерилтринитрат» или «тринитрин», чтобы не пугать пациентов, поскольку все были осведомлены о взрывоопасности нитроглицерина. [31] [ требуется проверка ]

Передозировка может вызвать метгемоглобинемию . [32]

Общество и культура

Названия брендов

В США Нитростат продаётся компанией Viatris после того, как компания Upjohn отделилась от Pfizer. [33] [34] [35]

Ссылки

  1. ^ abcdefghij "Нитроглицерин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  2. ^ ab Fenton C, Wellington K, Easthope SE (2006). "0,4% нитроглицериновая мазь: в лечении боли при хронической анальной трещине". Drugs . 66 (3): 343–9. doi :10.2165/00003495-200666030-00006. PMID  16526822. S2CID  46984485.
  3. ^ ab Morgan PJ, Kung R, Tarshis J (май 2002 г.). «Нитроглицерин как релаксант матки: систематический обзор». Журнал акушерства и гинекологии Канады . 24 (5): 403–9. doi :10.1016/S1701-2163(16)30403-0. PMID  12196860.
  4. ^ O'Leary ME, Hancox JC (май 2010). «Роль потенциалзависимых натриевых, калиевых и кальциевых каналов в развитии кокаин-ассоциированных сердечных аритмий». British Journal of Clinical Pharmacology . 69 (5): 427–42. doi :10.1111/j.1365-2125.2010.03629.x. PMC 2856043 . PMID  20573078. 
  5. ^ аб Собреро А (1847). «Sur plusieur composés detonants produits avec l'acide nitrique et le sucre, la dextrine, lalactin, la mannit et la глицерин» [О некоторых детонирующих соединениях, полученных с азотной кислотой и сахаром, декстрином, лактозой, маннитом и глицерином]. Comptes Rendus (на французском языке). 24 : 247–248.Из стр. 248: «Il faut toutefois être sur ses gardes en faissant cet essai, car il suffit d'en tenir une très-petite quantité (ce qu'on peut en prendre en y mouillant légèrement le bout du petit doigt) sur la langue pour en éprouver une мигрень assez forte Подвеска pleusieurs heures. Cette action sur le corps human a été constatée par plusieurs personnes dans mon Laboratoire, et je l’ai éprouvée plusieurs fois sur le corps avant que je fusse some qu'elle a des toxiques». (Всегда необходимо быть начеку, проводя этот тест, так как достаточно взять очень небольшое количество (которое можно взять, слегка смочив в нем кончик мизинца) на [свой] язык (чтобы чувствовать довольно сильную головную боль в течение нескольких часов. Это действие на организм человека было подтверждено несколькими людьми в моей лаборатории, и я несколько раз проверял его на себе, прежде чем убедился, что он обладает токсическими свойствами.)
  6. ^ аб Собреро А (1849). «Sopra alcuni nuovi composti fulminanti ottenuti col mezzo dell'azione dell'acido nitrico sulle sostante Organiche vegetali» [О некоторых новых взрывчатых веществах, полученных действием азотной кислоты на некоторые растительные органические вещества]. Memorie della Reale Accademia delle Scienze di Torino . 2-я серия (на итальянском языке). 10 : 195–201.Из стр. 198: «… basta il tenere una gocciolina di Piroglicerina sulla lingua, senza inghiottirla, perchè si provi tosto un жестокой скорби ди капо, quale è quello di una forte emicrania, accompagnato da pulsazioni interne assai penose: nello stesso tempo provasi debolezza alle Этот эффект был самым большим, и его проверял синьор профессор Валерико Кауда, готовивший мою школу, и другой человек, которого он проверял. (… достаточно подержать каплю Piroglicerina [т.е. название нитроглицерина по Сабреро] на [своем] языке, не глотая ее, потому что вскоре вы почувствуете сильную боль в голове, которая является сильной головной болью, сопровождающейся очень болезненными внутренними пульсации; в то же время можно было бы почувствовать слабость в нижних конечностях. Этот эффект я чувствовал много раз, и его чувствовал профессор Валерико Кауда, который готовит лекционные демонстрации в моей школе, и [другие] люди, которые пробовали эксперимент .)
  7. ^ ab Murrell W (1879). «Нитроглицерин как средство от стенокардии». The Lancet . 113 (2894): 80–81, 113–115, 151–152, 225–227. doi :10.1016/s0140-6736(02)42404-x. hdl :2027/uc1.b5295238. PMC 5901592 . 
  8. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 454. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.
  9. ^ abc Ravina E (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. John Wiley & Sons. стр. 153. ISBN 9783527326693. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.
  10. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  11. ^ "Статистика использования препарата нитроглицерин, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
  12. ^ Yasue H, Nakagawa H, Itoh T, Harada E, Mizuno Y (февраль 2008 г.). «Спазм коронарной артерии — клинические признаки, диагностика, патогенез и лечение». Journal of Cardiology . 51 (1): 2–17. doi : 10.1016/j.jjcc.2008.01.001 . PMID  18522770 . Получено 23 ноября 2016 г. .
  13. ^ "Nitro-Dur - FDA prescriptioning information, side effects and usages". drugs.com . Архивировано из оригинала 1 апреля 2017 года . Получено 31 марта 2017 года .
  14. ^ «Нитроклицерин пероральный и сублингвальный». www.mayoclinic.org .
  15. ^ Голдин М, Маланга ГА (сентябрь 2013 г.). «Тендинопатия: обзор патофизиологии и доказательств для лечения». The Physician and Sportsmedicine . 41 (3): 36–49. doi :10.3810/psm.2013.09.2019. PMID  24113701. S2CID  26907571.
  16. ^ Андрес БМ, Мюррелл ГА (июль 2008 г.). «Лечение тендинопатии: что работает, что нет и что на горизонте». Клиническая ортопедия и смежные исследования . 466 (7): 1539–54. doi :10.1007/s11999-008-0260-1. PMC 2505250. PMID  18446422 . 
  17. ^ Assem Y, Arora M (январь 2015 г.). «Пластыри с тринитратом глицерина — альтернативное лечение синдрома плечевого импинджмента». Journal of Orthopaedic Translation . 3 (1): 12–20. doi :10.1016/j.jot.2014.11.001. PMC 5982354. PMID 30035035  . 
  18. ^ Bokhari AR, Murrell GA (февраль 2012 г.). «Роль оксида азота в заживлении сухожилий». Журнал хирургии плеча и локтя . 21 (2): 238–44. doi :10.1016/j.jse.2011.11.001. PMID  22244067.
  19. ^ Гамбито ЭД, Гонсалес-Суарес CB, Окиньена Т.И., Агбаяни Р.Б. (август 2010 г.). «Доказательства эффективности местного нитроглицерина при лечении тендинопатий: систематический обзор и метаанализ». Архив физической медицины и реабилитации . 91 (8): 1291–305. doi :10.1016/j.apmr.2010.02.008. ПМИД  20684913.
  20. ^ Шухман М. (20 сентября 2016 г.). «Сага о неправомерном поведении потрясает ученых». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 188 (13): 938–939. doi : 10.1503 /cmaj.109-5314 . PMC 5026510. PMID  27551032. 
  21. ^ Накамура и др. [ необходима полная цитата ]
  22. ^ Гори и др. [ необходима полная цитата ]
  23. ^ Предполагается, что такая активация вызывает симпатическую активацию и высвобождение вазоконстрикторов, таких как эндотелин и ангиотензин II.
  24. ^ Гипотеза Мюнзеля и др. (1995). [ нужна полная цитата ]
  25. ^ "Ингибиторы фосфодиэстеразы". CV Pharmacology . Архивировано из оригинала 13 июня 2017 г. Получено 3 апреля 2017 г.
  26. ^ Научный комитет по пределам профессионального воздействия (май 2008 г.). Рекомендация Научного комитета по пределам профессионального воздействия для тринитрата глицерина (нитроглицерина) [SCOEL/SUM/147] (Отчет). Гаага, NDL: Sociaal-Economische Raad. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Получено 30 марта 2017 г.
  27. ^ Liddle R, Richmond W (июнь 1998). «Исследование пробоя напряжения в пластырях с тринитратом глицерина». Реанимация . 37 (3): 145–8. doi :10.1016/S0300-9572(98)00059-8. PMID  9715773.
  28. ^ (Собреро, 1849), стр. 198–199. На страницах 198–199 Собреро описывает результаты введения нитроглицерина щенку, мыши и морской свинке. После введения (перорально) щенку нескольких сантиграмм нитроглицерина животное вырвало, и через 7-8 минут оно перестало дышать. Собреро удалось его реанимировать, но он затрясся в конвульсиях. «L'apertura del suo corpo not diee a scorgere alterazione veruna al ventricolo. I vasi de cervello Erano Pieni di Sangue, Come Rigonfii di Sangue Erano l'orocchietta destra de cuore e Specialmente la Vena Cava Superiore». (Вскрытие его тела не выявило никаких повреждений желудочка. Сосуды мозга были переполнены кровью; также были набухшими от крови правое предсердие сердца и особенно верхняя полая вена.) Введение нитроглицерина мыши и морская свинка дала схожие результаты.
  29. ^ Геринг К. (1849). «Глоноин, новое лекарство от головной боли и т. д.». Американский журнал гомеопатии . 4 (1): 3–5.Примечание: Геринг переименовал нитроглицерин в «глоноин».
  30. ^ Fye WB (январь 1986). «Нитроглицерин: гомеопатическое средство». Циркуляция . 73 (1): 21–9. doi : 10.1161/01.cir.73.1.21 . PMID  2866851.См. стр. 22–23.
  31. ^ Sneader W (2005). Drug Discovery: A History. Нью-Йорк, Нью-Йорк: John Wiley & Sons. стр. 433. ISBN 978-0471899808. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.[ требуется проверка ]
  32. ^ Kaplan KJ, Taber M, Teagarden JR, Parker M, Davison R (январь 1985). «Связь метгемоглобинемии и внутривенного введения нитроглицерина». Американский журнал кардиологии . 55 (1): 181–3. doi :10.1016/0002-9149(85)90324-8. PMID  3917597.
  33. ^ "Pfizer завершает сделку по объединению своего бизнеса Upjohn с Mylan". Pfizer. 16 ноября 2020 г. Получено 17 июня 2024 г. – через Business Wire.
  34. ^ "Нитростат". Pfizer . Получено 17 июня 2024 г.
  35. ^ "Бренды". Viatris . 16 ноября 2020 . Получено 17 июня 2024 .

Дальнейшее чтение