stringtranslate.com

Внутренне неупорядоченные белки

Конформационная гибкость в белке SUMO-1 (PDB:1a5r). Центральная часть показывает относительно упорядоченную структуру. Напротив, N- и C-концевые области (слева и справа соответственно) показывают «внутренний беспорядок», хотя короткая спиральная область сохраняется в N-концевом хвосте. Было преобразовано десять альтернативных моделей ЯМР . Элементы вторичной структуры: α-спирали (красные), β-тяжи (синие стрелки). [1]

В молекулярной биологии внутренне неупорядоченный белок ( IDP ) — это белок , у которого отсутствует фиксированная или упорядоченная трехмерная структура , [2] [3] [4] как правило, при отсутствии его макромолекулярных партнеров по взаимодействию, таких как другие белки или РНК . IDP варьируются от полностью неструктурированных до частично структурированных и включают случайные спирали , расплавленные глобулы -подобные агрегаты или гибкие линкеры в крупных многодоменных белках . Иногда их рассматривают как отдельный класс белков наряду с глобулярными , фибриллярными и мембранными белками . [5]

IDP являются очень большим и функционально важным классом белков, и их открытие опровергло идею о том, что трехмерные структуры белков должны быть фиксированными для выполнения их биологических функций . Например, было идентифицировано, что IDP участвуют в слабых многовалентных взаимодействиях, которые являются высококооперативными и динамичными, что придает им важность в регуляции ДНК и в клеточной сигнализации . [6] [7] Многие IDP также могут принимать фиксированную трехмерную структуру после связывания с другими макромолекулами. В целом, IDP во многом отличаются от структурированных белков и, как правило, имеют отличительную функцию, структуру, последовательность , взаимодействия, эволюцию и регуляцию. [8]

История

Ансамбль структур ЯМР тилакоидного растворимого фосфопротеина TSP9, демонстрирующий в значительной степени гибкую белковую цепь. [9 ]

В 1930-1950-х годах первые структуры белков были решены с помощью кристаллографии белков . Эти ранние структуры предполагали, что фиксированная трехмерная структура может быть, как правило, необходима для опосредования биологических функций белков. Эти публикации укрепили центральную догму молекулярной биологии в том, что аминокислотная последовательность белка определяет его структуру, которая, в свою очередь, определяет его функцию. В 1950 году Каруш написал о «конфигурационной адаптивности», противоречащей этому предположению. Он был убежден, что белки имеют более одной конфигурации на одном и том же энергетическом уровне и могут выбирать одну при связывании с другими субстратами. В 1960-х годах парадокс Левинталя предполагал, что систематический конформационный поиск длинного полипептида вряд ли даст единственную сложенную структуру белка в биологически значимых временных масштабах (т. е. от микросекунд до минут). Любопытно, что для многих (небольших) белков или доменов белков относительно быстрая и эффективная рефолдинг может наблюдаться in vitro. Как указано в «Догме» Анфинсена 1973 года, фиксированная трехмерная структура этих белков однозначно закодирована в их первичной структуре (аминокислотной последовательности), кинетически доступна и стабильна в диапазоне (близких) физиологических условий и, следовательно, может рассматриваться как нативное состояние таких «упорядоченных» белков. [10]

Однако в последующие десятилетия многие крупные белковые регионы не могли быть назначены в рентгеновских наборах данных, что указывает на то, что они занимают несколько позиций, которые усредняются в картах электронной плотности . Отсутствие фиксированных, уникальных позиций относительно кристаллической решетки предполагает, что эти регионы были «неупорядоченными». Спектроскопия ядерного магнитного резонанса белков также продемонстрировала наличие крупных гибких линкеров и концов во многих решенных структурных ансамблях.

В 2001 году Данкер задался вопросом, игнорировалась ли недавно обнаруженная информация в течение 50 лет [11], поскольку в 2000-х годах стали доступны более количественные анализы. [12] В 2010-х годах стало ясно, что ВРБ распространены среди белков, связанных с заболеваниями, таких как альфа-синуклеин и тау . [13]

Избыток

В настоящее время общепризнано, что белки существуют как ансамбль схожих структур, в котором некоторые регионы более ограничены, чем другие. IDP занимают крайний конец этого спектра гибкости и включают белки со значительной локальной структурной тенденцией или гибкими многодоменными сборками. [14] [15]

Внутренний беспорядок особенно повышен среди белков, которые регулируют хроматин и транскрипцию, [16] и биоинформатические прогнозы указывают, что он более распространен в геномах и протеомах , чем в известных структурах в базе данных белков . На основе прогноза DISOPRED2 длинные (>30 остатков) неупорядоченные сегменты встречаются в 2,0% архейных, 4,2% эубактериальных и 33,0% эукариотических белков, [12] включая некоторые белки, связанные с заболеваниями. [13]

Биологические роли

Высокодинамичные неупорядоченные области белков связаны с функционально важными явлениями, такими как аллостерическая регуляция и ферментативный катализ . [14] [15] Многие неупорядоченные белки имеют связывающее сродство со своими рецепторами, регулируемое посттрансляционной модификацией , поэтому было высказано предположение, что гибкость неупорядоченных белков облегчает различные конформационные требования для связывания модифицирующих ферментов, а также их рецепторов. [17] Внутренний беспорядок особенно богат белками, участвующими в клеточной сигнализации и транскрипции, [16] а также в функциях ремоделирования хроматина . [18] [19] Гены, которые недавно родились de novo, как правило, имеют более высокий беспорядок. [20] [21] У животных гены с высоким беспорядком теряются с большей скоростью в ходе эволюции. [22]

Гибкие линкеры

Неупорядоченные области часто встречаются в виде гибких линкеров или петель, соединяющих домены. Последовательности линкеров сильно различаются по длине, но обычно богаты полярными незаряженными аминокислотами . Гибкие линкеры позволяют связывающим доменам свободно скручиваться и вращаться, чтобы привлекать своих партнеров по связыванию посредством динамики доменов белка . Они также позволяют своим партнерам по связыванию вызывать более масштабные конформационные изменения посредством аллостерии на больших расстояниях . [14] [2] Гибкий линкер FBP25, который соединяет два домена FKBP25, важен для связывания FKBP25 с ДНК. [23]

Линейные мотивы

Линейные мотивы представляют собой короткие неупорядоченные сегменты белков, которые опосредуют функциональные взаимодействия с другими белками или другими биомолекулами (РНК, ДНК, сахара и т. д.). [16] Многие роли линейных мотивов связаны с регуляцией клеток, например, с контролем формы клеток, субклеточной локализацией отдельных белков и регулируемым оборотом белков. Часто посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование, настраивают сродство (не редко на несколько порядков) отдельных линейных мотивов для специфических взаимодействий. Относительно быстрая эволюция и относительно небольшое количество структурных ограничений для установления новых (низкоаффинных) интерфейсов делают обнаружение линейных мотивов особенно сложным, но их широко распространенные биологические роли и тот факт, что многие вирусы имитируют/захватывают линейные мотивы для эффективной перекодировки инфицированных клеток, подчеркивают своевременную срочность исследований по этой очень сложной и захватывающей теме.

Предварительно структурированные мотивы

В отличие от глобулярных белков, IDP не имеют пространственно расположенных активных карманов. Удивительно, но 80% не связанных с мишенью IDP (~4 десятка), подвергнутых детальной структурной характеристике с помощью ЯМР, обладают линейными мотивами, называемыми PresMos (предварительно структурированные мотивы) [24] , которые являются временными вторичными структурными элементами, подготовленными для распознавания мишени. В нескольких случаях было показано, что эти временные структуры становятся полными и стабильными вторичными структурами, например, спиралями, при связывании с мишенью. Следовательно, PresMos являются предполагаемыми активными сайтами в IDP.

Совместная фальцовка и переплет

Многие неструктурированные белки претерпевают переходы в более упорядоченные состояния при связывании со своими мишенями (например, молекулярными распознающими признаками (MoRFs) [25] ). Связанное сворачивание и связывание могут быть локальными, вовлекая только несколько взаимодействующих остатков, или могут вовлекать целый домен белка. Недавно было показано, что связанное сворачивание и связывание позволяют захоронить большую площадь поверхности, что было бы возможно только для полностью структурированных белков, если бы они были намного больше. [26] Более того, некоторые неупорядоченные области могут служить «молекулярными переключателями» в регулировании определенной биологической функции путем переключения в упорядоченную конформацию при молекулярном распознавании, таком как связывание малых молекул, связывание ДНК/РНК, ионные взаимодействия и т. д. [27]

Способность неупорядоченных белков связываться и, таким образом, выполнять функцию, показывает, что стабильность не является обязательным условием. Многие короткие функциональные сайты, например, короткие линейные мотивы, чрезмерно представлены в неупорядоченных белках. Неупорядоченные белки и короткие линейные мотивы особенно распространены во многих РНК-вирусах, таких как вирус Хендра , вирус гепатита С , ВИЧ-1 и вирусы папилломы человека . Это позволяет таким вирусам преодолевать свои информационно ограниченные геномы, облегчая связывание и манипуляцию большим количеством белков клеток-хозяев . [28] [29]

Беспорядок в связанном состоянии (нечеткие комплексы)

Внутренне неупорядоченные белки могут сохранять свою конформационную свободу, даже когда они специфически связываются с другими белками. Структурный беспорядок в связанном состоянии может быть статическим или динамическим. В нечетких комплексах структурная множественность необходима для функционирования, а манипуляция связанной неупорядоченной областью изменяет активность. Конформационный ансамбль комплекса модулируется посредством посттрансляционных модификаций или белковых взаимодействий. [30] Специфичность ДНК-связывающих белков часто зависит от длины нечетких областей, которая варьируется путем альтернативного сплайсинга. [31] Некоторые нечеткие комплексы могут демонстрировать высокую связывающую аффинность, [32] хотя другие исследования показали разные значения аффинности для той же системы в разных режимах концентрации. [33]

Структурные аспекты

Внутренне неупорядоченные белки адаптируют множество различных структур in vivo в соответствии с условиями клетки, создавая структурный или конформационный ансамбль. [34] [35]

Поэтому их структуры тесно связаны с функциями. Однако только несколько белков полностью неупорядочены в своем нативном состоянии. Беспорядок в основном обнаруживается в внутренне неупорядоченных областях (IDR) внутри в остальном хорошо структурированного белка. Поэтому термин внутренне неупорядоченный белок (IDP) включает белки, которые содержат IDR, а также полностью неупорядоченные белки.

Существование и тип беспорядка белка закодированы в его аминокислотной последовательности. [2] В целом, IDP характеризуются низким содержанием объемных гидрофобных аминокислот и высокой долей полярных и заряженных аминокислот, что обычно называют низкой гидрофобностью. [34] Это свойство приводит к хорошему взаимодействию с водой. Кроме того, высокие чистые заряды способствуют беспорядку из-за электростатического отталкивания, возникающего из-за одинаково заряженных остатков. [35] Таким образом, неупорядоченные последовательности не могут в достаточной степени скрыть гидрофобное ядро, чтобы свернуть его в стабильные глобулярные белки. В некоторых случаях гидрофобные кластеры в неупорядоченных последовательностях дают подсказки для идентификации областей, которые подвергаются сопряженному сворачиванию и связыванию (относятся к биологическим ролям). Многие неупорядоченные белки обнаруживают области без какой-либо регулярной вторичной структуры. Эти области можно назвать гибкими по сравнению со структурированными петлями. В то время как последние являются жесткими и содержат только один набор углов Рамачандрана, IDP включают несколько наборов углов. [35] Термин гибкость также используется для хорошо структурированных белков, но описывает другое явление в контексте неупорядоченных белков. Гибкость в структурированных белках связана с равновесным состоянием, тогда как в IDP это не так. [35] Многие неупорядоченные белки также показывают последовательности низкой сложности , то есть последовательности с избыточным представительством нескольких остатков . В то время как последовательности низкой сложности являются сильным признаком беспорядка, обратное не обязательно верно, то есть не все неупорядоченные белки имеют последовательности низкой сложности. Неупорядоченные белки имеют низкое содержание предсказанной вторичной структуры .

Из-за неупорядоченной природы этих белков были разработаны топологические подходы для поиска конформационных паттернов в их динамике. Например, топология цепей была применена для отслеживания динамики неупорядоченных доменов белков. [36] Используя топологический подход, можно классифицировать мотивы в соответствии с их топологическим построением и временной шкалой их формирования.

Экспериментальная проверка

IDP могут быть проверены в нескольких контекстах. Большинство подходов к экспериментальной проверке IDP ограничиваются извлеченными или очищенными белками, в то время как некоторые новые экспериментальные стратегии направлены на изучение in vivo конформаций и структурных вариаций IDP внутри неповрежденных живых клеток и систематических сравнений между их динамикой in vivo и in vitro .

В естественных условияхподходы

Первое прямое доказательство сохранения внутреннего расстройства in vivo было получено с помощью внутриклеточного ЯМР при электропорации очищенного IDP и восстановлении клеток до неповрежденного состояния. [37]

Теперь возможна более масштабная in vivo проверка прогнозов IDR с использованием «окрашивания» биотином. [38] [39]

В пробиркеподходы

Внутренне развернутые белки, будучи очищенными, могут быть идентифицированы различными экспериментальными методами. Основным методом получения информации о неупорядоченных областях белка является ЯМР-спектроскопия . Отсутствие электронной плотности в рентгеновских кристаллографических исследованиях также может быть признаком беспорядка.

Свернутые белки имеют высокую плотность (частичный удельный объем 0,72-0,74 мл/г) и соразмерно малый радиус инерции . Следовательно, развернутые белки могут быть обнаружены методами, которые чувствительны к размеру молекулы, плотности или гидродинамическому сопротивлению , такими как гель-хроматография , аналитическое ультрацентрифугирование , малоугловое рентгеновское рассеяние (SAXS) и измерения константы диффузии . Развернутые белки также характеризуются отсутствием вторичной структуры , что оценивается с помощью кругового дихроизма в дальнем УФ-диапазоне (170-250 нм) (особенно выраженного минимума при ~200 нм) или инфракрасной спектроскопии. Развернутые белки также имеют открытые пептидные группы основной цепи, открытые для растворителя, так что они легко расщепляются протеазами , подвергаются быстрому обмену водорода и дейтерия и демонстрируют небольшую дисперсию (<1 ppm) в их химических сдвигах амида 1H , измеренных с помощью ЯМР . (Свернутые белки обычно показывают дисперсию до 5 ppm для амидных протонов.) Недавно были введены новые методы, включая быстрый параллельный протеолиз (FASTpp) , которые позволяют определять фракцию свернутой/разупорядоченной без необходимости очистки. [40] [41] Даже тонкие различия в стабильности миссенс-мутаций, связывании партнера белка и (само)полимеризационной фальцовке (например) спиральных спиралей можно обнаружить с помощью FASTpp, как недавно было продемонстрировано с использованием взаимодействия белков тропомиозин-тропонин. [42] Полностью неструктурированные области белка можно экспериментально подтвердить по их гиперчувствительности к протеолизу с использованием короткого времени переваривания и низких концентраций протеазы. [43]

Массовые методы изучения структуры и динамики IDP включают SAXS для получения информации о форме ансамбля, ЯМР для уточнения атомистического ансамбля, флуоресценцию для визуализации молекулярных взаимодействий и конформационных переходов, рентгеновскую кристаллографию для выделения более подвижных областей в жестких кристаллах белков, крио-ЭМ для выявления менее фиксированных частей белков, рассеяние света для мониторинга распределения размеров IDP или кинетики их агрегации, химический сдвиг ЯМР и круговой дихроизм для мониторинга вторичной структуры IDP.

Методы изучения отдельных молекул для исследования IDP включают spFRET [44] для изучения конформационной гибкости IDP и кинетики структурных переходов, оптический пинцет [45] для высокоточного анализа ансамблей IDP и их олигомеров или агрегатов, нанопоры [46] для выявления глобальных распределений формы IDP, магнитный пинцет [47] для изучения структурных переходов в течение длительного времени при малых силах, высокоскоростную АСМ [48] для непосредственной визуализации пространственно-временной гибкости IDP.

Аннотация расстройства

REMARK465 — отсутствующие электронные плотности в рентгеновской структуре, представляющие нарушение белка ( PDB : 1a22 , гормон роста человека, связанный с рецептором). Компиляция снимков экрана из базы данных PDB и представление молекулы через VMD . Синие и красные стрелки указывают на отсутствующие остатки на рецепторе и гормоне роста соответственно.

Внутреннее расстройство может быть либо аннотировано из экспериментальной информации, либо предсказано с помощью специализированного программного обеспечения. Алгоритмы прогнозирования расстройств могут предсказывать склонность к внутреннему расстройству (ID) с высокой точностью (приближающейся к 80%) на основе первичного состава последовательности, сходства с нераспределенными сегментами в наборах данных рентгеновского анализа белков, гибких областей в исследованиях ЯМР и физико-химических свойств аминокислот.

Базы данных расстройств

Были созданы базы данных для аннотирования последовательностей белков с внутренней информацией о беспорядке. База данных DisProt содержит коллекцию вручную отобранных сегментов белков, которые были экспериментально определены как неупорядоченные. MobiDB — это база данных, объединяющая экспериментально отобранные аннотации беспорядка (например, из DisProt) с данными, полученными из отсутствующих остатков в рентгеновских кристаллографических структурах и гибких областей в структурах ЯМР.

Прогнозирование ВПЛ по последовательности

Разделение неупорядоченных и упорядоченных белков необходимо для прогнозирования беспорядка. Одним из первых шагов для поиска фактора, отличающего IDP от не-IDP, является указание смещений в составе аминокислот. Следующие гидрофильные заряженные аминокислоты A, R, G, Q, S, P, E и K были охарактеризованы как аминокислоты, способствующие беспорядку, в то время как аминокислоты, способствующие порядку, W, C, F, I, Y, V, L и N являются гидрофобными и незаряженными. Остальные аминокислоты H, M, T и D неоднозначны, встречаются как в упорядоченных, так и в неструктурированных областях. [2] Более поздний анализ ранжировал аминокислоты по их склонности образовывать неупорядоченные области следующим образом (от порядка, способствующего возникновению, к беспорядку, способствующему возникновению): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G, R, D, H, Q, K, S, E, P. [49] Как видно из списка, небольшие заряженные гидрофильные остатки часто способствуют беспорядку, тогда как большие и гидрофобные остатки способствуют порядку.

Эта информация является основой большинства предикторов на основе последовательностей. Регионы с незначительной вторичной структурой или без нее, также известные как регионы NORS (NO Regular Secondary Structure), [50] и регионы с низкой сложностью могут быть легко обнаружены. Однако не все неупорядоченные белки содержат такие низкосложные последовательности.

Методы прогнозирования

Определение неупорядоченных областей с помощью биохимических методов является очень дорогостоящим и трудоемким. Из-за изменчивой природы IDP можно обнаружить только определенные аспекты их структуры, поэтому для полной характеристики требуется большое количество различных методов и экспериментов. Это еще больше увеличивает стоимость определения IDP. Чтобы преодолеть это препятствие, создаются компьютерные методы для прогнозирования структуры и функции белка. Одной из основных целей биоинформатики является получение знаний путем прогнозирования. Предикторы для функции IDP также разрабатываются, но в основном используют структурную информацию, такую ​​как сайты линейных мотивов. [4] [51] Существуют различные подходы к прогнозированию структуры IDP, такие как нейронные сети или матричные вычисления, основанные на различных структурных и/или биофизических свойствах.

Многие вычислительные методы используют информацию о последовательности для прогнозирования того, является ли белок неупорядоченным. [52] Известные примеры такого программного обеспечения включают IUPRED и Disopred. Различные методы могут использовать разные определения беспорядка. Мета-предикторы показывают новую концепцию, объединяющую различные первичные предикторы для создания более компетентного и точного предиктора.

Из-за разных подходов к прогнозированию неупорядоченных белков оценка их относительной точности довольно сложна. Например, нейронные сети часто обучаются на разных наборах данных. Категория прогнозирования беспорядка является частью двухгодичного эксперимента CASP , который предназначен для проверки методов на точность поиска областей с отсутствующей трехмерной структурой (отмеченных в файлах PDB как REMARK465, отсутствующие электронные плотности в рентгеновских структурах).

Расстройства и болезни

Внутренне неструктурированные белки были вовлечены в ряд заболеваний. [13] Агрегация неправильно свернутых белков является причиной многих синуклеинопатий и токсичности, поскольку эти белки начинают связываться друг с другом случайным образом и могут привести к раку или сердечно-сосудистым заболеваниям. Таким образом, неправильное сворачивание может происходить спонтанно, поскольку в течение жизни организма производятся миллионы копий белков. Считается, что за это отвечает агрегация внутренне неструктурированного белка α-синуклеина . Структурная гибкость этого белка вместе с его восприимчивостью к модификации в клетке приводит к неправильному сворачиванию и агрегации. Генетика, окислительный и нитративный стресс, а также митохондриальные нарушения влияют на структурную гибкость неструктурированного белка α-синуклеина и связанные с этим механизмы заболеваний. [53] Многие ключевые супрессоры опухолей имеют большие внутренне неструктурированные области, например p53 и BRCA1. Эти области белков отвечают за опосредование многих их взаимодействий. Взяв за образец естественные защитные механизмы клетки, можно разработать лекарства, пытаясь заблокировать место вредных субстратов и подавить их, и таким образом противодействовать заболеванию. [54]

Компьютерное моделирование

Моделирование MD глутаредоксина 1 из Trypanosoma brucei . Глобулярная тиоредоксиновая складка изображена синим цветом, а неупорядоченный N-хвост — зеленым. Согласно результатам MD, неупорядоченный хвост может модулировать динамику связывающего кармана. [55]

Из-за высокой структурной гетерогенности полученные экспериментальные параметры ЯМР/МУРР будут средним значением для большого числа весьма разнообразных и неупорядоченных состояний (ансамбль неупорядоченных состояний). Следовательно, для понимания структурных последствий этих экспериментальных параметров необходимо точное представление этих ансамблей с помощью компьютерного моделирования. Для этой цели можно использовать полноатомное молекулярно-динамическое моделирование, но его использование ограничено точностью текущих силовых полей при представлении неупорядоченных белков. Тем не менее, некоторые силовые поля были специально разработаны для изучения неупорядоченных белков путем оптимизации параметров силового поля с использованием доступных данных ЯМР для неупорядоченных белков. (примерами являются CHARMM 22*, CHARMM 32, [56] Amber ff03* и т. д.)

Моделирование МД, ограниченное экспериментальными параметрами (ограниченное МД), также использовалось для характеристики неупорядоченных белков. [57] [58] [59] В принципе, можно сделать выборку всего конформационного пространства, если моделирование МД (с точным силовым полем) выполняется достаточно долго. Из-за очень высокой структурной гетерогенности временные масштабы, которые необходимо запустить для этой цели, очень велики и ограничены вычислительной мощностью. Однако другие вычислительные методы, такие как ускоренное моделирование МД, [60] моделирование обмена репликами , [61]

[62] метадинамика , [63] [64] мультиканоническое моделирование МД [65] или методы, использующие крупнозернистое представление с неявными и явными растворителями [66] [67] [68], использовались для выборки более широкого конформационного пространства в меньших временных масштабах.

Более того, для понимания функциональных сегментов IDP использовались различные протоколы и методы анализа IDP, такие как исследования, основанные на количественном анализе содержания GC в генах и их соответствующих хромосомных полосах. [69] [70]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki JM (18 декабря 2008 г.). "Первые шаги предсказания структуры белка" (PDF) . В Bujnicki J (ред.). Предсказание структур, функций и взаимодействий белков . John Wiley & Sons, Ltd. стр. 39–62. doi :10.1002/9780470741894.ch2. ISBN 9780470517673.
  2. ^ abcd Данкер А.К., Лоусон Дж.Д., Браун С.Дж., Уильямс Р.М., Ромеро П., О Дж.С., Олдфилд С.Дж., Кампен А.М., Рэтлифф К.М., Хиппс К.В., Аузио Дж., Ниссен М.С., Ривз Р., Канг С., Киссинджер С.Р., Бэйли Р.В., Грисволд, доктор медицинских наук, Чиу В., Гарнер Э.К., Обрадович З. (2001). «Внутренне неупорядоченный белок». Журнал молекулярной графики и моделирования . 19 (1): 26–59. CiteSeerX 10.1.1.113.556 . дои : 10.1016/s1093-3263(00)00138-8. ПМИД  11381529. 
  3. ^ Dyson HJ , Wright PE (март 2005). «Внутренне неструктурированные белки и их функции». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (3): 197–208. doi :10.1038/nrm1589. PMID  15738986. S2CID  18068406.
  4. ^ ab Dunker AK, Silman I, Uversky VN, Sussman JL (декабрь 2008 г.). «Функция и структура изначально неупорядоченных белков». Current Opinion in Structural Biology . 18 (6): 756–64. doi :10.1016/j.sbi.2008.10.002. PMID  18952168.
  5. ^ Андреева А., Хоуорт Д., Чотия С., Кулеша Е., Мурзин АГ. (январь 2014 г.). «Прототип SCOP2: новый подход к анализу структуры белка». Nucleic Acids Research . 42 (выпуск базы данных): D310–4. doi :10.1093/nar/gkt1242. PMC 3964979. PMID  24293656 . 
  6. ^ Mir M, Stadler MR, Ortiz SA, Hannon CE, Harrison MM, Darzacq X, Eisen MB (декабрь 2018 г.). Singer RH, Struhl K, Crocker J (ред.). «Динамические многофакторные хабы временно взаимодействуют с сайтами активной транскрипции в эмбрионах дрозофилы». eLife . 7 : e40497. doi : 10.7554/eLife.40497 . PMC 6307861 . PMID  30589412. 
  7. ^ Wright PE, Dyson HJ (январь 2015 г.). «Внутренне неупорядоченные белки в клеточной сигнализации и регуляции». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 16 (1): 18–29. doi :10.1038/nrm3920. PMC 4405151. PMID  25531225 . 
  8. ^ van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW, Dunker AK и др. (Июль 2014 г.). «Классификация внутренне неупорядоченных областей и белков». Chemical Reviews . 114 (13): 6589–6631. doi :10.1021/cr400525m. PMC 4095912 . PMID  24773235. 
  9. ^ Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL (декабрь 2006 г.). «Сворачивание растворимого фосфопротеина тилакоидов шпината массой 9 кДа, вызванное мицеллами, и его функциональные последствия». Биохимия . 45 (51): 15633–43. doi :10.1021/bi062148m. PMC 2533273. PMID  17176085 . 
  10. ^ Anfinsen CB (июль 1973). «Принципы, управляющие сворачиванием белковых цепей». Science . 181 (4096): 223–230. Bibcode :1973Sci...181..223A. doi :10.1126/science.181.4096.223. PMID  4124164.
  11. ^ Данкер А.К., Лоусон Дж.Д., Браун СиДжей, Уильямс Р.М., Ромеро П., О Дж.С., Олдфилд СиДжей, Кампен А.М., Рэтлифф К.М., Хиппс К.В., Аузио Дж., Ниссен М.С., Ривз Р., Канг С., Киссинджер С.Р., Бэйли Р.В., Грисволд Доктор медицинских наук, Чиу В., Гарнер Э.К., Обрадович З. (01.01.2001). «Внутренне неупорядоченный белок». Журнал молекулярной графики и моделирования . 19 (1): 26–59. CiteSeerX 10.1.1.113.556 . дои : 10.1016/s1093-3263(00)00138-8. ПМИД  11381529. 
  12. ^ ab Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT (март 2004 г.). «Прогнозирование и функциональный анализ нативного беспорядка в белках из трех царств жизни». Журнал молекулярной биологии . 337 (3): 635–45. CiteSeerX 10.1.1.120.5605 . doi :10.1016/j.jmb.2004.02.002. PMID  15019783. 
  13. ^ abc Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK (2008). «Внутренне неупорядоченные белки при заболеваниях человека: введение в концепцию D2». Annual Review of Biophysics . 37 : 215–46. doi : 10.1146/annurev.biophys.37.032807.125924. PMID  18573080.
  14. ^ abc Bu Z, Callaway DJ (2011). "Белки ДВИЖУТСЯ! Динамика белков и дальняя аллостерия в клеточной сигнализации". Структура белков и заболевания . Достижения в области химии белков и структурной биологии. Том 83. С. 163–221. doi :10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. ISBN 9780123812629. PMID  21570668.
  15. ^ ab Kamerlin SC, Warshel A (май 2010). «На заре 21-го века: является ли динамика недостающим звеном для понимания ферментативного катализа?». Белки . 78 (6): 1339–75. doi :10.1002/prot.22654. PMC 2841229. PMID  20099310 . 
  16. ^ abc Cermakova K, Hodges HC (май 2023 г.). «Модули взаимодействия, придающие специфичность неупорядоченному белку». Trends in Biochemical Sciences . 48 (5): 477–490. doi :10.1016/j.tibs.2023.01.004. PMC 10106370 . PMID  36754681. 
  17. ^ Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (июль 2008 г.). «Фосфопротеомный анализ цитозоля мозга мыши выявляет преобладание фосфорилирования белков в регионах с внутренним нарушением последовательности» (PDF) . Molecular & Cellular Proteomics . 7 (7): 1331–48. doi : 10.1074/mcp.M700564-MCP200 . PMID  18388127. S2CID  22193414.
  18. ^ Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK (октябрь 2002 г.). «Внутреннее расстройство в клеточной сигнализации и белках, ассоциированных с раком». Журнал молекулярной биологии . 323 (3): 573–84. CiteSeerX 10.1.1.132.682 . doi :10.1016/S0022-2836(02)00969-5. PMID  12381310. 
  19. ^ Sandhu KS (2009). «Внутренний беспорядок объясняет различные ядерные роли белков ремоделирования хроматина». Журнал молекулярного распознавания . 22 (1): 1–8. doi :10.1002/jmr.915. PMID  18802931. S2CID  33010897.
  20. ^ Wilson BA, Foy SG, Neme R, Masel J (июнь 2017 г.). «Молодые гены сильно дезорганизованы, как предсказывает гипотеза преадаптации рождения генов De Novo». Nature Ecology & Evolution . 1 (6): 0146–146. Bibcode : 2017NatEE...1..146W. doi : 10.1038/s41559-017-0146. PMC 5476217. PMID 28642936  . 
  21. ^ Уиллис С., Масел Дж. (сентябрь 2018 г.). «Рождение гена способствует структурному расстройству, кодируемому перекрывающимися генами». Генетика . 210 (1): 303–313. doi :10.1534/genetics.118.301249. PMC 6116962. PMID  30026186 . 
  22. ^ Джеймс, Дженнифер Э.; Нельсон, Пол Г.; Масел, Джоанна (4 апреля 2023 г.). «Дифференциальное сохранение доменов Pfam способствует долгосрочным эволюционным тенденциям». Молекулярная биология и эволюция . 40 (4). doi :10.1093/molbev/msad073. PMC 10089649. PMID 36947137  . 
  23. ^ Prakash A, Shin J, Rajan S, Yoon HS (апрель 2016 г.). «Структурная основа распознавания нуклеиновых кислот FK506-связывающим белком 25 (FKBP25), ядерным иммунофилином». Nucleic Acids Research . 44 (6): 2909–2925. doi :10.1093/nar/gkw001. PMC 4824100. PMID  26762975 . 
  24. ^ Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH (февраль 2012 г.). «Понимание предварительно структурированных мотивов (PresMos) в внутренне развёрнутых белках». Current Protein & Peptide Science . 13 (1): 34–54. doi :10.2174/138920312799277974. PMID  22044148.
  25. ^ Mohan A, Oldfield CJ, Radivojac P, Vacic V, Cortese MS, Dunker AK, Uversky VN (октябрь 2006 г.). «Анализ молекулярных признаков распознавания (MoRF)». Журнал молекулярной биологии . 362 (5): 1043–59. doi :10.1016/j.jmb.2006.07.087. PMID  16935303.
  26. ^ Gunasekaran K, Tsai CJ, Kumar S, Zanuy D, Nussinov R (февраль 2003 г.). «Расширенные неупорядоченные белки: нацеливание функции с меньшим количеством каркаса». Trends in Biochemical Sciences . 28 (2): 81–5. doi :10.1016/S0968-0004(03)00003-3. PMID  12575995.
  27. ^ Sandhu KS, Dash D (июль 2007). «Динамические альфа-спирали: конформации, которые не соответствуют». Белки . 68 (1): 109–22. doi :10.1002/prot.21328. PMID  17407165. S2CID  96719019.
  28. ^ Tarakhovsky A, Prinjha RK (июль 2018 г.). «Опираясь на беспорядок: как вирусы используют мимикрию гистонов в своих интересах». Журнал экспериментальной медицины . 215 (7): 1777–1787. doi :10.1084/jem.20180099. PMC 6028506. PMID  29934321 . 
  29. ^ Atkinson SC, Audsley MD, Lieu KG, Marsh GA, Thomas DR, Heaton SM, Paxman JJ, Wagstaff KM, Buckle AM, Moseley GW, Jans DA, Borg NA (январь 2018 г.). «Распознавание ядерными транспортными белками хозяина приводит к переходу от беспорядка к порядку в вирусе Хендра V». Scientific Reports . 8 (1): 358. Bibcode :2018NatSR...8..358A. doi :10.1038/s41598-017-18742-8. PMC 5762688 . PMID  29321677. 
  30. ^ Fuxreiter M (январь 2012). «Нечеткость: связывание регуляции с динамикой белков». Molecular BioSystems . 8 (1): 168–77. doi :10.1039/c1mb05234a. PMID  21927770.
  31. ^ Фуксрайтер М., Саймон И., Бондос С. (август 2011 г.). «Динамическое распознавание белков и ДНК: за пределами того, что можно увидеть». Тенденции в биохимических науках . 36 (8): 415–23. doi :10.1016/j.tibs.2011.04.006. PMID  21620710.
  32. ^ Borgia A, Borgia MB, Bugge K, Kissling VM, Heidarsson PO, Fernandes CB, Sottini A, Soranno A, Buholzer KJ, Nettels D, Kragelund BB, Best RB, Schuler B (март 2018 г.). «Экстремальный беспорядок в комплексе белков сверхвысокой степени сродства». Nature . 555 (7694): 61–66. Bibcode :2018Natur.555...61B. doi :10.1038/nature25762. PMC 6264893 . PMID  29466338. 
  33. ^ Feng H, Zhou BR, Bai Y (ноябрь 2018 г.). «Сродство связывания и функция крайне неупорядоченного белкового комплекса, содержащего человеческий линкерный гистон H1.0 и его шаперон ProTα». Биохимия . 57 (48): 6645–6648. doi :10.1021/acs.biochem.8b01075. PMC 7984725. PMID  30430826 . 
  34. ^ ab Uversky VN (август 2011). "Внутренне неупорядоченные белки от A до Z". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 43 (8): 1090–1103. doi :10.1016/j.biocel.2011.04.001. PMID  21501695.
  35. ^ abcd Oldfield CJ, Dunker AK (2014). «Внутренне неупорядоченные белки и внутренне неупорядоченные области белков». Annual Review of Biochemistry . 83 : 553–584. doi : 10.1146/annurev-biochem-072711-164947. PMID  24606139.
  36. ^ Scalvini B. et al., Подход топологии цепи для сравнительного анализа внутренне неупорядоченных белков. J. Chem. Inf. Model. 63, 8, 2586–2602 (2023)
  37. ^ Theillet FX, Binolfi A, Bekei B, Martorana A, Rose HM, Stuiver M, Verzini S, Lorenz D, van Rossum M, Goldfarb D, Selenko P (2016). «Структурное нарушение мономерного α-синуклеина сохраняется в клетках млекопитающих». Nature . 530 (7588): 45–50. Bibcode :2016Natur.530...45T. doi :10.1038/nature16531. PMID  26808899. S2CID  4461465.
  38. ^ Minde DP, Ramakrishna M, Lilley KS (2018). «Биотинилирование с помощью маркировки близости благоприятствует развёрнутым белкам». bioRxiv . doi : 10.1101/274761 .
  39. ^ Minde DP, Ramakrishna M, Lilley KS (2020). «Биотиновое сближение меток благоприятствует развернутым белкам и позволяет изучать внутренне неупорядоченные области». Communications Biology . 3 (1): 38. doi : 10.1038/s42003-020-0758-y . PMC 6976632 . PMID  31969649. 
  40. ^ Minde DP, Maurice MM, Rüdiger SG (2012). Uversky VN (ред.). "Определение биофизической стабильности белка в лизатах с помощью быстрого протеолизного анализа, FASTpp". PLOS ONE . ​​7 (10): e46147. Bibcode :2012PLoSO...746147M. doi : 10.1371/journal.pone.0046147 . PMC 3463568 . PMID  23056252. 
  41. ^ Park C, Marqusee S (март 2005 г.). «Импульсный протеолиз: простой метод количественного определения стабильности белка и связывания лиганда». Nature Methods . 2 (3): 207–12. doi :10.1038/nmeth740. PMID  15782190. S2CID  21364478.
  42. ^ Robaszkiewicz K, Ostrowska Z, Cyranka-Czaja A, Moraczewska J (май 2015 г.). «Нарушенные взаимодействия тропомиозин-тропонин снижают активацию тонкой нити актина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (5): 381–90. doi :10.1016/j.bbapap.2015.01.004. PMID  25603119.
  43. ^ Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). Buckle AM ​​(ред.). «Большая степень расстройства при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты сигнализации Wnt от точечных мутаций». PLOS ONE . ​​8 (10): e77257. Bibcode :2013PLoSO...877257M. doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID  24130866. 
  44. ^ Brucale M, Schuler B, Samorì B (март 2014). «Исследования отдельных молекул внутренне неупорядоченных белков». Chemical Reviews . 114 (6): 3281–317. doi :10.1021/cr400297g. PMID  24432838.
  45. ^ Neupane K, Solanki A, Sosova I, Belov M, Woodside MT (2014). «Разнообразные метастабильные структуры, образованные небольшими олигомерами α-синуклеина, исследованные с помощью силовой спектроскопии». PLOS ONE . ​​9 (1): e86495. Bibcode :2014PLoSO...986495N. doi : 10.1371/journal.pone.0086495 . PMC 3901707 . PMID  24475132. 
  46. ^ Japrung D, Dogan J, Freedman KJ, Nadzeyka A, Bauerdick S, Albrecht T, Kim MJ, Jemth P, Edel JB (февраль 2013 г.). «Исследования отдельных молекул внутренне неупорядоченных белков с использованием твердотельных нанопор». Аналитическая химия . 85 (4): 2449–56. doi :10.1021/ac3035025. PMID  23327569.
  47. ^ Min D, Kim K, Hyeon C, Cho YH, Shin YK, Yoon TY (2013). «Механическое расстегивание и расстегивание одного комплекса SNARE выявляет гистерезис как механизм генерации силы». Nature Communications . 4 (4): 1705. Bibcode :2013NatCo...4.1705M. doi :10.1038/ncomms2692. PMC 3644077 . PMID  23591872. 
  48. ^ Мияги А, Цунака Y, Учихаши Т, Маянаги К, Хиросе С, Морикава К, Андо Т (сентябрь 2008 г.). «Визуализация внутренне неупорядоченных областей белков с помощью высокоскоростной атомно-силовой микроскопии». ChemPhysChem . 9 (13): 1859–66. doi :10.1002/cphc.200800210. PMID  18698566.
  49. ^ Campen A, Williams RM, Brown CJ, Meng J, Uversky VN, Dunker AK (2008). «TOP-IDP-шкала: новая аминокислотная шкала, измеряющая склонность к внутреннему расстройству». Protein and Peptide Letters . 15 (9): 956–963. doi :10.2174/092986608785849164. PMC 2676888. PMID  18991772 . 
  50. ^ Шлессингер А., Шефер С., Вицедо Э., Шмидбергер М., Пунта М., Рост Б. (июнь 2011 г.). «Расстройство белков — прорывное изобретение эволюции?». Current Opinion in Structural Biology . 21 (3): 412–8. doi :10.1016/j.sbi.2011.03.014. PMID  21514145.
  51. ^ Tompa P (июнь 2011 г.). «Неструктурная биология достигает зрелости». Current Opinion in Structural Biology . 21 (3): 419–425. doi :10.1016/j.sbi.2011.03.012. PMID  21514142.
  52. ^ Ferron F, Longhi S, Canard B, Karlin D (октябрь 2006 г.). «Практический обзор методов прогнозирования нарушений белков». Белки . 65 (1): 1–14. doi :10.1002/prot.21075. PMID  16856179. S2CID  30231497.
  53. ^ Wise-Scira O, Dunn A, Aloglu AK, Sakallioglu IT, Coskuner O (март 2013 г.). «Структуры белка α-синуклеина мутантного типа E46K и влияние мутации E46K на структуры белка α-синуклеина дикого типа». ACS Chemical Neuroscience . 4 (3): 498–508. doi :10.1021/cn3002027. PMC 3605821 . PMID  23374074. 
  54. ^ Dobson CM (декабрь 2003 г.). «Сворачивание и неправильное сворачивание белков». Nature . 426 (6968): 884–90. Bibcode :2003Natur.426..884D. doi :10.1038/nature02261. PMID  14685248. S2CID  1036192.
  55. ^ Balatti GE, Barletta GP, Parisi G, Tosatto SC, Bellanda M, Fernandez-Alberti S (декабрь 2021 г.). «Внутренне неупорядоченная область модулирует связывание лиганда в глутаредоксине 1 из Trypanosoma Brucei ». Журнал физической химии B. 125 ( 49): 13366–13375. doi : 10.1021/acs.jpcb.1c07035. PMID  34870419. S2CID  244942842.
  56. ^ Best RB, Zhu X, Shim J, Lopes PE, Mittal J, Feig M, Mackerell AD (сентябрь 2012 г.). «Оптимизация аддитивного силового поля белка CHARMM all-atom, нацеленная на улучшенную выборку двугранных углов φ, ψ основной цепи и боковых цепей χ(1) и χ(2)». Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (9): 3257–3273. doi :10.1021/ct300400x. PMC 3549273 . PMID  23341755. 
  57. ^ Best RB (февраль 2017 г.). «Вычислительные и теоретические достижения в исследованиях внутренне неупорядоченных белков». Current Opinion in Structural Biology . 42 : 147–154. doi : 10.1016/j.sbi.2017.01.006. PMID  28259050.
  58. ^ Чонг Ш., Чаттерджи П., Хэм С. (май 2017 г.). «Компьютерное моделирование внутренне неупорядоченных белков». Annual Review of Physical Chemistry . 68 : 117–134. Bibcode : 2017ARPC...68..117C. doi : 10.1146/annurev-physchem-052516-050843. PMID  28226222.
  59. ^ Fox SJ, Kannan S (сентябрь 2017 г.). «Исследование динамики беспорядка». Progress in Biophysics and Molecular Biology . 128 : 57–62. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.008. PMID  28554553.
  60. ^ Terakawa T, Takada S (сентябрь 2011 г.). «Многомасштабное ансамблевое моделирование внутренне неупорядоченных белков: N-концевой домен p53». Biophysical Journal . 101 (6): 1450–1458. Bibcode :2011BpJ...101.1450T. doi :10.1016/j.bpj.2011.08.003. PMC 3177054 . PMID  21943426. 
  61. ^ Фишер CK, Штульц CM (июнь 2011 г.). «Построение ансамблей для внутренне неупорядоченных белков». Current Opinion in Structural Biology . 21 (3): 426–431. doi :10.1016/j.sbi.2011.04.001. PMC 3112268. PMID  21530234 . 
  62. ^ Апичелла А, Марасио М, Коланджело В, Сончини М, Готьери А, Пламмер CJ (июнь 2017 г.). «Молекулярно-динамическое моделирование внутренне неупорядоченного белка амелогенина». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 35 (8): 1813–1823. дои : 10.1080/07391102.2016.1196151. hdl : 11311/1004711 . PMID  27366858. S2CID  205576649.
  63. ^ Zerze GH, Miller CM, Granata D, Mittal J (июнь 2015 г.). «Поверхность свободной энергии внутренне неупорядоченного белка: сравнение молекулярной динамики обмена температурными репликами и метадинамики обмена смещениями». Журнал химической теории и вычислений . 11 (6): 2776–2782. doi :10.1021/acs.jctc.5b00047. PMID  26575570.
  64. ^ Granata D, Baftizadeh F, Habchi J, Galvagnion C, De Simone A, Camilloni C и др. (октябрь 2015 г.). «Обращенный ландшафт свободной энергии внутренне неупорядоченного пептида с помощью моделирования и экспериментов». Scientific Reports . 5 : 15449. Bibcode :2015NatSR...515449G. doi :10.1038/srep15449. PMC 4620491 . PMID  26498066. 
  65. ^ Иида С., Кавабата Т., Касахара К., Накамура Х., Хиго Дж. (апрель 2019 г.). «Мультимодальное структурное распределение C-концевого домена p53 при связывании с S100B посредством обобщенного ансамблевого метода: от беспорядка к экстрабеспорядку». Журнал химической теории и вычислений . 15 (4): 2597–2607. doi : 10.1021/acs.jctc.8b01042. PMID  30855964. S2CID  75138292.
  66. ^ Kurcinski M, Kolinski A, Kmiecik S (июнь 2014 г.). «Механизм сворачивания и связывания внутренне неупорядоченного белка, выявленный с помощью ab Initio моделирования». Журнал химической теории и вычислений . 10 (6): 2224–2231. doi :10.1021/ct500287c. PMID  26580746.
  67. ^ Цемны М.П., ​​Бадачевска-Давид А.Е., Пикузинска М., Колинский А., Кмиецик С. (январь 2019 г.). «Моделирование неупорядоченных белковых структур с использованием моделирования Монте-Карло и основанных на знаниях статистических силовых полей». Международный журнал молекулярных наук . 20 (3): 606. doi : 10.3390/ijms20030606 . ПМК 6386871 . ПМИД  30708941. 
  68. ^ Garaizar A, Espinosa JR (сентябрь 2021 г.). «Зависимое от соли фазовое поведение внутренне неупорядоченных белков из крупнозернистой модели с явной водой и ионами». Журнал химической физики . 155 (12): 125103. Bibcode : 2021JChPh.155l5103G. doi : 10.1063/5.0062687. PMID  34598583. S2CID  238249229.
  69. ^ Уверский ВН (2013). "Расстройство пищеварения: квартальный обзор внутреннего расстройства (январь/февраль/март 2013 г.)". Внутренне неупорядоченные белки . 1 (1): e25496. doi :10.4161/idp.25496. PMC 5424799. PMID  28516015 . 
  70. ^ Costantini S, Sharma A, Raucci R, Costantini M, Autiero I, Colonna G (март 2013 г.). «Генеалогия древнего семейства белков: сиртуины, семейство неупорядоченных членов». BMC Evolutionary Biology . 13 (1): 60. Bibcode : 2013BMCEE..13...60C. doi : 10.1186/1471-2148-13-60 . PMC 3599600. PMID  23497088 . 

Внешние ссылки