Врожденные ошибки метаболизма образуют большой класс генетических заболеваний, включающих врожденные нарушения ферментативной активности. [1] Большинство из них вызвано дефектами отдельных генов , которые кодируют ферменты , которые облегчают преобразование различных веществ ( субстратов ) в другие ( продукты ). При большинстве расстройств проблемы возникают из-за накопления веществ, которые являются токсичными или мешают нормальной функции, или из-за эффектов сниженной способности синтезировать основные соединения. Врожденные ошибки метаболизма часто называют врожденными метаболическими заболеваниями или наследственными метаболическими нарушениями . [2] Другой термин, используемый для описания этих расстройств, — «энзимопатии». Этот термин был создан после изучения биодинамической энзимологии , науки, основанной на изучении ферментов и их продуктов. Наконец, врожденные ошибки метаболизма были впервые изучены британским врачом Арчибальдом Гарродом (1857–1936) в 1908 году. Он известен работой, которая предвосхитила гипотезу «один ген — один фермент» , основанную на его исследованиях природы и наследования алкаптонурии. Его основополагающий текст «Врожденные ошибки метаболизма » был опубликован в 1923 году. [3]
Традиционно наследственные метаболические заболевания классифицировались как нарушения углеводного обмена, аминокислотного обмена, органического кислотного обмена или лизосомные болезни накопления . [4] В последние десятилетия были обнаружены сотни новых наследственных нарушений обмена веществ, и категории получили распространение. Ниже приведены некоторые из основных классов врожденных метаболических заболеваний с яркими примерами каждого класса. [5]
Из-за огромного количества этих заболеваний и многочисленных систем, на которые они оказывают негативное влияние, почти каждая «жалоба, предъявляемая» поставщику медицинских услуг, может иметь врожденное метаболическое заболевание в качестве возможной причины, особенно в детском и подростковом возрасте. Ниже приведены примеры потенциальных проявлений, влияющих на каждую из основных систем органов. [ необходима цитата ]
Десятки врожденных метаболических заболеваний теперь можно обнаружить с помощью скрининговых тестов новорожденных, особенно расширенного тестирования с использованием масс-спектрометрии. [6] Технология на основе газовой хроматографии и масс-спектрометрии с интегрированной аналитической системой теперь сделала возможным тестирование новорожденных на более чем 100 мм генетических метаболических нарушений. Из-за множественности состояний для скрининга используется множество различных диагностических тестов . Аномальный результат часто сопровождается последующим «окончательным тестом» для подтверждения предполагаемого диагноза. [ необходима цитата ]
Распространенные скрининговые тесты, используемые за последние шестьдесят лет: [ необходима ссылка ]
Специфические диагностические тесты (или целенаправленный скрининг небольшого набора расстройств): [ необходима ссылка ]
Обзор 2015 года показал, что даже при наличии всех этих диагностических тестов бывают случаи, когда «биохимическое тестирование, секвенирование генов и ферментативное тестирование не могут ни подтвердить, ни исключить IEM, что приводит к необходимости полагаться на клиническое течение пациента». [7] Обзор 2021 года показал, что несколько нейрометаболических расстройств сходятся на общих нейрохимических механизмах, которые мешают биологическим механизмам, также считающимся центральными в патофизиологии и лечении СДВГ . Это подчеркивает важность тесного сотрудничества между службами здравоохранения, чтобы избежать клинического затмения . [8]
В середине 20-го века основным лечением некоторых нарушений аминокислот было ограничение пищевого белка, а все остальное лечение сводилось к простому устранению осложнений. За последние двадцать лет стали доступны новые лекарства, ферментная заместительная терапия, генная терапия и трансплантация органов, которые стали полезными для многих ранее неизлечимых расстройств. Перечислены некоторые из наиболее распространенных или многообещающих методов лечения: [ необходима цитата ]
В исследовании, проведенном в Британской Колумбии , общая частота врожденных нарушений метаболизма оценивалась в 40 случаев на 100 000 живорождений или 1 на 2500 рождений, [9] что в целом составляет более 15% нарушений одного гена в популяции. [9] В то время как мексиканское исследование установило общую частоту 3,4:1000 живых новорожденных и выявление носителей 6,8:1000 NBS. [10]