stringtranslate.com

Гентамицин

Гентамицин — это аминогликозидный антибиотик, используемый для лечения нескольких типов бактериальных инфекций . [4] К ним относятся инфекции костей , эндокардит , воспалительные заболевания органов малого таза , менингит , пневмония , инфекции мочевыводящих путей и сепсис среди прочих. [4] Он неэффективен при гонорее или хламидийных инфекциях . [4] Его можно вводить внутривенно , внутримышечно или местно . [4] Местные составы можно использовать при ожогах или инфекциях внешней части глаза. [5] Его часто используют только в течение двух дней, пока бактериальные культуры не определят, к каким конкретным антибиотикам чувствительна инфекция. [6] Требуемую дозу следует контролировать с помощью анализа крови. [4]

Гентамицин может вызывать проблемы с внутренним ухом и почками . [4] Проблемы с внутренним ухом могут включать проблемы с равновесием и потерю слуха . [4] Эти проблемы могут быть постоянными. [4] Если его использовать во время беременности , он может нанести вред развивающемуся плоду. [4] Однако, по-видимому, его можно безопасно использовать во время грудного вскармливания . [7] Гентамицин является разновидностью аминогликозидов [4] и действует, нарушая способность бактерий вырабатывать белки, что обычно убивает бактерии . [4]

Гентамицин естественным образом вырабатывается бактерией Micromonospora purpurea , [8] [4] был запатентован в 1962 году, одобрен для медицинского применения в 1964 году. [9] Антибиотик собирают из культуры Micromonospora путем перфорации клеточной стенки бактерии. В настоящее время ведутся исследования для понимания биосинтеза этого антибиотика в попытке увеличить экспрессию и усилить секрецию гентамицина для более высокого титра . Гентамицин включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Всемирная организация здравоохранения классифицирует гентамицин как критически важный для медицины человека. [11] Он доступен как дженерик . [12]

Медицинское применение

Гентамицин активен против широкого спектра бактериальных инфекций, в основном грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas , Proteus , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter aerogenes , Serratia и грамположительных Staphylococcus . [13] Гентамицин используется для лечения инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, крови, костей и мягких тканей, вызванных этими восприимчивыми бактериями. [14]

Недостаточно доказательств в поддержку гентамицина как терапии первой линии при инфекции Neisseria gonorrhoeae . [15] Гентамицин не используется при бактериальных инфекциях Neisseria meningitidis или Legionella pneumophila (из-за риска развития шока у человека от эндотоксина липида А , обнаруженного в некоторых грамотрицательных организмах). Гентамицин также полезен против Yersinia pestis (вызывающей чуму ), ее родственников и Francisella tularensis (организма, вызывающего туляремию, часто встречающегося у охотников и трапперов). [16]

Некоторые Enterobacteriaceae , Pseudomonas spp. , Enterococcus spp. , Staphylococcus aureus и другие Staphylococcus spp. имеют различную степень устойчивости к гентамицину. [17]

Особые группы населения

Беременность и кормление грудью

Гентамицин не рекомендуется во время беременности, если только польза не перевешивает риски для матери. Гентамицин может проникать через плаценту , и было отмечено несколько случаев необратимой двусторонней врожденной глухоты у детей. Внутримышечная инъекция гентамицина матерям может вызвать мышечную слабость у новорожденного . [14]

Безопасность и эффективность гентамицина у кормящих матерей не установлены. Обнаруживаемые уровни гентамицина обнаруживаются в грудном молоке человека и у грудных детей. [14]

Пожилые люди

У пожилых людей следует оценить функцию почек до начала терапии, а также во время лечения из-за снижения скорости клубочковой фильтрации. Уровни гентамицина в организме могут оставаться более высокими в течение более длительного периода времени у этой группы населения. Гентамицин следует с осторожностью применять у лиц с почечной , слуховой , вестибулярной или нервно-мышечной дисфункцией. [13]

Дети

Гентамицин может быть нецелесообразным для использования у детей, включая младенцев. Исследования показали более высокие уровни в сыворотке и более длительный период полувыведения у этой группы населения. [18] Функцию почек следует периодически проверять во время терапии. Долгосрочные эффекты лечения могут включать потерю слуха и проблемы с равновесием. Сообщалось о гипокальциемии , гипокалиемии и мышечной слабости при использовании инъекций. [13]

Противопоказания

Гентамицин не следует использовать, если у человека в анамнезе есть гиперчувствительность , такая как анафилаксия или другая серьезная токсическая реакция на гентамицин или любые другие аминогликозиды . [14] Большую осторожность необходимо проявлять у людей с миастенией и другими нервно-мышечными расстройствами, поскольку существует риск ухудшения слабости. [4] Гентамицина также следует избегать при назначении эмпирических антибиотиков в условиях возможного детского ботулизма (ампициллин с гентамицином обычно используется в качестве эмпирической терапии у младенцев), также из-за ухудшения нервно-мышечной функции. [19]

Побочные эффекты

Побочные эффекты гентамицина могут варьироваться от менее серьезных реакций, таких как тошнота и рвота, до более серьезных реакций, включая: [13]

Нефротоксичность и ототоксичность считаются дозозависимыми, причем более высокие дозы вызывают большую вероятность токсичности. [13] Эти два вида токсичности могут иметь отсроченное проявление, иногда не проявляясь до завершения лечения. [13]

Повреждение почек

Повреждение почек является проблемой у 10–25% людей, которые получают аминогликозиды, а гентамицин является одним из самых нефротоксичных препаратов этого класса. [20] Часто острая нефротоксичность обратима, но может быть фатальной. [13] Риск нефротоксичности может зависеть от дозы, частоты, продолжительности терапии и одновременного использования некоторых лекарств, таких как НПВП , диуретики , цисплатин , циклоспорин , цефалоспорины , амфотерицин , йодистые контрастные вещества и ванкомицин . [20]

Факторы, повышающие риск нефротоксичности, включают: [20]

Дисфункция почек контролируется путем измерения креатинина в крови, уровня электролитов, диуреза , наличия белка в моче и концентрации других химических веществ, таких как мочевина, в крови. [20]

Внутреннее ухо

Около 11% населения, принимающего аминогликозиды, испытывают повреждение внутреннего уха . [21] Общие симптомы повреждения внутреннего уха включают шум в ушах , потерю слуха, вертиго , проблемы с координацией и головокружение. [22] Хроническое использование гентамицина может повлиять на две области ушей. Во-первых, повреждение волосковых клеток внутреннего уха может привести к необратимой потере слуха. Во-вторых, повреждение вестибулярного аппарата внутреннего уха может привести к проблемам с равновесием. [22] Чтобы снизить риск ототоксичности во время лечения, рекомендуется избегать обезвоживания. [13]

Факторы, повышающие риск повреждения внутреннего уха, включают: [13] [14]

Фармакология

Механизм действия

Гентамицин — это бактерицидный антибиотик, который действует путем связывания 30S субъединицы бактериальной рибосомы, отрицательно влияя на синтез белка . Основной механизм действия, как правило, заключается в том, чтобы работать через абляцию способности рибосомы различать правильные взаимодействия транспортной РНК и информационной РНК . [23] Обычно, если неправильная тРНК спаривается с кодоном мРНК в аминоацильном участке рибосомы, аденозины 1492 и 1493 исключаются из взаимодействия и оттягиваются, сигнализируя рибосоме об отторжении аминоацилированной тРНК :: Термонестабильный комплекс фактора удлинения. [24] Однако, когда гентамицин связывается со спиралью 44 16S рРНК , он заставляет аденозины сохранять положение, которое они занимают, когда есть правильное или родственное соответствие между аа-тРНК и мРНК. [25] Это приводит к принятию неправильных аа-тРНК, заставляя рибосому синтезировать белки с неправильными аминокислотами, размещенными повсюду (примерно каждые 1 из 500). [26] Нефункциональные, неправильно транслированные белки неправильно сворачиваются и агрегируют, что в конечном итоге приводит к гибели бактерии. Более того, было замечено, что гентамицин может вызывать существенное замедление общей скорости удлинения пептидных цепей в живых бактериальных клетках, независимо от неправильного включения аминокислот. [27] Это открытие указывает на то, что гентамицин не только вызывает ошибки в синтезе белка, но и в целом затрудняет эффективность самого процесса трансляции. Был предложен дополнительный механизм, основанный на кристаллических структурах гентамицина во вторичном сайте связывания в спирали 69 23S рРНК , который взаимодействует со спиралью 44 и белками, которые распознают стоп-кодоны . Считается, что на этом вторичном участке гентамицин препятствует взаимодействию рибосомы с факторами рециркуляции рибосомы, в результате чего две субъединицы рибосомы остаются в комплексе даже после завершения трансляции, создавая пул неактивных рибосом, которые больше не могут повторно инициировать и транслировать новые белки. [28]

Химия

Структура

Поскольку гентамицин получен из вида Micromonospora , основой этого антибиотика является аминоциклитол 2-дезоксистрептамин. [29] [30] Это шестиуглеродное кольцо замещено в положениях углерода 4 и 6 молекулами аминосахара циклического пурпурозамина и гарозамина, соответственно. [31] [29] Комплекс гентамицина дифференцируется на пять основных компонентов (C 1 , C 1a , C 2 , C 2a , C 2b ) и несколько второстепенных компонентов путем замещения на 6' углероде единицы пурпурозамина, обозначенных на изображении справа как R 1 и R 2 . [31] [29] [32] [33] R 1 и R 2 могут иметь следующие замены для некоторых видов в комплексе гентамицина. [31] [34] [30]

Гентамицины состоят из трех гексозаминов : гентозамина/гарозамина, 2-дезоксистрептамина и пурпурозамина (см. иллюстрации слева направо). [35] [36]

Канамицины и тобрамицин имеют схожие структуры. Сизомицин — это 4,5-дегидрогентамицин-C 1a .

Компоненты

Гентамицин состоит из ряда родственных компонентов и фракций гентамицина, которые обладают различной степенью антимикробной активности. [37] Основные компоненты гентамицина включают в себя члены комплекса гентамицина C: гентамицин C 1 , гентамицин C 1a и гентамицин C 2 , которые составляют приблизительно 80% гентамицина и, как было обнаружено, обладают самой высокой антибактериальной активностью. Гентамицин A, B, X и несколько других составляют оставшиеся 20% гентамицина и имеют более низкую антибиотическую активность, чем комплекс гентамицина C. [33] Точный состав данного образца или партии гентамицина не определен должным образом, и уровень компонентов гентамицина C или других компонентов в гентамицине может отличаться от партии к партии в зависимости от производителя гентамицина или производственного процесса. Из-за этой вариабельности от партии к партии может быть сложно изучать различные свойства гентамицина, включая фармакокинетику и восприимчивость микроорганизмов, если имеется неизвестная комбинация химически родственных, но различных соединений. [38]

Биосинтез

Полный биосинтез гентамицина до конца не изучен. Гены, контролирующие биосинтез гентамицина, представляют особый интерес из-за сложности получения антибиотика после производства. [33] [32] [34] [39] [40] Поскольку гентамицин собирается на поверхности клетки, а поверхность клетки должна быть каким-то образом перфорирована, чтобы получить антибиотик. [33] [32] [ 34] [39] [40] Многие предполагают, что количество гентамицина, собранного после производства, может увеличиться, если гены будут идентифицированы и перенаправлены на секрецию антибиотика вместо сбора гентамицина на поверхности клетки. [33] [32] [34] [39] [40] Литература также согласуется с тем, что путь биосинтеза гентамицина начинается с дефосфорилирования D- глюкозо - 6-фосфата , трансаминирования , дегидрогенизации и, наконец, гликозилирования D- глюкозамином для образования паромамина внутри Micromonospora echinospora . [31] Добавление D- ксилозы приводит к первому промежуточному продукту пути комплекса гентамицина C, гентамицину A2. [31] [41] Гентамицин A2 C-метилируется и эпимеризуется в гентамицин X 2 , первую точку разветвления этого пути биосинтеза [41]

Когда на X 2 воздействует кобаламин -зависимый радикальный фермент S-аденозил-L-метионин GenK, положение углерода 6' метилируется с образованием фармакологически активного промежуточного соединения G418 [42] [41] [31] [43]. Затем G418 подвергается дегидрированию и аминированию в положении C6' геном дегидрогеназы GenQ с образованием фармакологически активного JI-20B, хотя предполагается, что между этим этапом находится другое промежуточное соединение, 6'-дегидро-6'оксо-G418 (6'DOG), для которого в качестве аминирующего гена предлагается использовать ген GenB1 . [31] [44] JI-20B дегидроксилируется и эпимеризуется в первый компонент комплекса гентамицина C, гентамицин C2a, который затем подвергается эпимеризации GenB2, а затем N-метилированию неподтвержденным геном с образованием конечного продукта в этой точке ветвления, гентамицина C1. [41] [44] [31] [45]

Когда X 2 обходит GenK и напрямую дегидрируется и аминируется ферментом GenQ, образуется другой фармакологически значимый промежуточный продукт JI-20A. [31] [44] Хотя для этого этапа был идентифицирован промежуточный продукт, 6'-дегидро-6'-оксо-гентамицин X2 (6'-DOX), для которого фермент GenB1 предназначен в качестве аминирующего фермента. [44] Затем JI-20A дегидроксилируется в первый компонент комплекса гентамицина C для этой ветви, гентамицин C1a, посредством каталитической реакции с GenB4. [45] Затем C1a подвергается N-метилированию неподтвержденным ферментом с образованием конечного компонента, гентамицина C2b. [44] [41] [31] [45]

Ферментация

Гентамицин синтезируется только посредством глубинной ферментации , и было обнаружено, что неорганические источники питательных веществ снижают производство. [31] Традиционная ферментация использовала дрожжевой говяжий бульон, [32] но были проведены исследования по оптимизации питательной среды для производства комплекса гентамицина С, поскольку комплекс С в настоящее время является единственным фармацевтически значимым компонентом. [31] Основными компонентами питательной среды являются источники углерода, в основном сахара, но несколько исследований показали увеличение производства гентамицина при добавлении растительных и рыбьих масел и снижение производства гентамицина при добавлении глюкозы , ксилозы и нескольких карбоновых кислот . [31] Триптон и различные формы дрожжей и производных дрожжей традиционно используются в качестве источника азота в питательной среде, но несколько аминокислот , соевая мука , кукурузный экстракт , сульфат аммония и хлорид аммония оказались полезными добавками. [31] [34] Ионы фосфата , ионы металлов ( кобальт и несколько других в низкой концентрации), различные витамины (в основном витамины группы В ), пуриновые и пиримидиновые основания также добавляются в питательную среду для увеличения выработки гентамицина, но предел увеличения зависит от вида Micromonospora и других компонентов в питательной среде. [31] [39] При использовании всех этих вышеупомянутых добавок pH и аэрация являются ключевыми определяющими факторами для количества вырабатываемого гентамицина. [31] [34] Диапазон pH от 6,8 до 7,5 используется для биосинтеза гентамицина, а аэрация определяется независимым экспериментом в зависимости от типа питательной среды и вида Micromonospora . [31] [34]

История

Гентамицин для инъекций

Гентамицин получают путем ферментации Micromonospora purpurea . Он был открыт в 1963 году Вайнштейном, Вагманом и др. в Schering Corporation в Блумфилде, штат Нью-Джерси, при работе с исходным материалом (образцами почвы), предоставленными Рико Войцешесом. [8] Когда M. purpurea растет в культуре, он имеет яркий фиолетовый цвет, похожий на цвет красителя Gentian Violet , и поэтому гентамицин получил такое название. Впоследствии он был очищен, и структуры его трех компонентов были определены Купером и др., также в Schering Corporation. Первоначально он использовался в качестве местного лечения ожогов в ожоговых отделениях в Атланте и Сан-Антонио, а в 1971 году был введен для внутривенного введения. Он остается основным средством для использования при сепсисе . [ необходима цитата ]

Он синтезируется Micromonospora , родом грамположительных бактерий, широко распространенных в окружающей среде (вода и почва). Согласно Комитету Американской медицинской ассоциации по общим названиям, антибиотики, не производимые Streptomyces, не должны использовать y в конце названия, и чтобы подчеркнуть их особое биологическое происхождение, гентамицин и другие родственные антибиотики, производимые этим родом ( вердамицин , мутамицин, сизомицин , нетилмицин и ретимицин), имеют свои написание, заканчивающееся на ~micin , а не на ~mycin . [46]

Исследовать

Гентамицин также используется в молекулярно-биологических исследованиях в качестве антибактериального агента в тканевых и клеточных культурах, чтобы предотвратить загрязнение стерильных культур. Гентамицин является одним из немногих термостабильных антибиотиков, которые остаются активными даже после автоклавирования , что делает его особенно полезным при приготовлении некоторых микробиологических питательных сред. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ "Использование гентамицина во время беременности". Drugs.com . 28 февраля 2019 . Получено 11 февраля 2020 .
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Активное вещество: гентамицин (системное применение)" (PDF) . Список национальных лекарственных средств . Европейское агентство по лекарственным средствам. 26 ноября 2020 г.
  4. ^ abcdefghijklm "Гентамицина сульфат". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 16 августа 2015 г. Получено 15 августа 2015 г.
  5. ^ Bartlett J (2013). Клиническая глазная фармакология (под ред.). Elsevier. стр. 214. ISBN 9781483193915. Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 года.
  6. ^ Moulds R, Jeyasingham M (октябрь 2010 г.). «Гентамицин: отличный способ начать». Australian Prescriber . 33 (5): 134–135. doi : 10.18773/austprescr.2010.062 .
  7. ^ "Применение гентамицина во время кормления грудью". Архивировано из оригинала 6 сентября 2015 г. Получено 15 августа 2015 г.
  8. ^ ab Weinstein MJ, Luedemann GM, Oden EM, Wagman GH, Rosselet JP, Marquez JA, et al. (Июль 1963). «Гентамицин, новый комплекс антибиотиков из Micromonospora». Журнал медицинской химии . 6 (4): 463–464. doi :10.1021/jm00340a034. PMID  14184912.
  9. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 507. ISBN 9783527607495.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Критически важные противомикробные препараты для медицины человека (6-е пересмотренное издание). Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/312266 . ISBN 9789241515528. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  12. ^ Burchum J (2014). Фармакология Лене для ухода за больными. Elsevier Health Sciences. стр. 1051. ISBN 9780323340267. Архивировано из оригинала 11 марта 2016 года.
  13. ^ abcdefghi "Гентамицин" (PDF) . Baxter Corporation. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. Получено 2 ноября 2015 г.
  14. ^ abcde "Gentamicin Injection USP" (PDF) . Монография о продукте . Sandoz Canada Inc. Архивировано из оригинала (PDF) 12 апреля 2015 г. . Получено 2 ноября 2015 г. .
  15. ^ Hathorn E, Dhasmana D, Duley L, Ross JD (сентябрь 2014 г.). «Эффективность гентамицина при лечении Neisseria gonorrhoeae: систематический обзор». Systematic Reviews . 3 : 104. doi : 10.1186/2046-4053-3-104 . PMC 4188483 . PMID  25239090. 
  16. ^ Goljan EF (2011). Rapid Review Pathology (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier. стр. 241. ISBN 978-0-323-08438-3.
  17. ^ "Гентамициновый спектр бактериальной восприимчивости и резистентности" (PDF) . TOKU-E. Архивировано из оригинала (PDF) 20 февраля 2015 г. Получено 15 мая 2012 г.
  18. ^ Sato Y (февраль 1997 г.). «Фармакокинетика антибиотиков у новорожденных». Acta Paediatrica Japonica . 39 (1): 124–131. doi :10.1111/j.1442-200X.1997.tb03569.x. PMID  9124044. S2CID  23564581.
  19. ^ Сантос ДЖИ, Свенсен П, Глазго ЛА (июль 1981). «Потенцирование аминогликозидных антибиотиков Clostridium botulinum toxin: клинические и лабораторные наблюдения». Педиатрия . 68 (1): 50–54. doi :10.1542/peds.68.1.50. PMID  7243509. S2CID  36001577.
  20. ^ abcd Lopez-Novoa JM, Quiros Y, Vicente L, Morales AI, Lopez-Hernandez FJ (январь 2011 г.). «Новые взгляды на механизм нефротоксичности аминогликозидов: интегративная точка зрения». Kidney International . 79 (1): 33–45. doi : 10.1038/ki.2010.337 . PMID  20861826.
  21. ^ East JE, Foweraker JE, Murgatroyd FD (май 2005 г.). «Гентамицин, вызывающий ототоксичность во время лечения энтерококкового эндокардита: разрешение с заменой на нетилмицин». Heart . 91 (5): e32. doi :10.1136/hrt.2003.028308. PMC 1768868 . PMID  15831617. 
  22. ^ ab Selimoglu E (1 января 2007 г.). «Отоксикация, вызванная аминогликозидами». Current Pharmaceutical Design . 13 (1): 119–126. doi :10.2174/138161207779313731. PMID  17266591.
  23. ^ "Гентамицин". DrugBank . Архивировано из оригинала 4 октября 2013 г.
  24. ^ Дао Э.Х., Пуйтевен Ф., Сьерра Р.Г., Гати С., Рао Ю., Чифтчи Х.И. и др. (декабрь 2018 г.). «Структура комплекса декодирования рибосом 30S при температуре окружающей среды». РНК . 24 (12): 1667–1676. дои : 10.1261/rna.067660.118. ПМК 6239188 . ПМИД  30139800. 
  25. ^ Wilson DN (январь 2014). «Антибиотики, воздействующие на рибосомы, и механизмы бактериальной резистентности». Nature Reviews. Microbiology . 12 (1): 35–48. doi :10.1038/nrmicro3155. PMID  24336183. S2CID  9264620.
  26. ^ Гарретт Р., Даутвейт С., Лильяс А., Матесон А., Мур П., Гарри Н. (2000). Рибосома . ASM Press. С. 419–429. ISBN 978-1-55581-184-6.
  27. ^ Aguirre Rivera J, Larsson J, Volkov IL, Seefeldt AC, Sanyal S, Johansson M (март 2021 г.). «Измерения в реальном времени эффектов аминогликозидов на синтез белка в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (9). Bibcode : 2021PNAS..11813315A. doi : 10.1073/pnas.2013315118 . PMC 7936356. PMID  33619089 . 
  28. ^ Боровинская MA, Пай RD, Чжан W, Шувирт BS, Холтон JM, Хирокава G, и др. (август 2007 г.). «Структурная основа ингибирования аминогликозидами рециклинга бактериальных рибосом». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (8): 727–732. doi :10.1038/nsmb1271. PMID  17660832. S2CID  31576287.
  29. ^ abc Yu Y, Zhang Q, Deng Z (18 мая 2017 г.). "Параллельные пути биосинтеза аминогликозидных антибиотиков". F1000Research . 6 : 723. doi : 10.12688/f1000research.11104.1 . PMC 5461906 . PMID  28620453. 
  30. ^ ab Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер, Западный Сассекс, Соединенное Королевство: Wiley. стр. 738–750. ISBN 978-0-470-74167-2.
  31. ^ abcdefghijklmnopq Kumar CG, Himabindu M, Jetty A (январь 2008 г.). «Микробный биосинтез и применение гентамицина: критическая оценка». Critical Reviews in Biotechnology . 28 (3): 173–212. doi :10.1080/07388550802262197. PMID  18937107. S2CID  83784820.
  32. ^ abcde Weinstein MJ, Wagman GH, Oden EM, Marquez JA (сентябрь 1967). «Биологическая активность антибиотических компонентов комплекса гентамицина». Журнал бактериологии . 94 (3): 789–790. doi :10.1128 / jb.94.3.789-790.1967. PMC 251956. PMID  4962848. 
  33. ^ abcde Выдрин АФ, Шихалеев ИВ, Махортов ВЛ, Щеренко НН, Колчанова НВ (2003). "Компонентный состав препаратов гентамицина сульфата". Журнал фармацевтической химии . 37 (8): 448–450. doi :10.1023/a:1027372416983. S2CID  43731658.
  34. ^ abcdefg Daniels PJ, Luce C, Nagabhushan TL (январь 1975). "Антибиотики гентамициновые. 6. Гентамицин C2b, аминогликозидный антибиотик, продуцируемый мутантом Micromonospora purpurea JI-33". Журнал антибиотиков . 28 (1): 35–41. doi : 10.7164/antibiotics.28.35 . PMID  1092638.
  35. ^ Benveniste R, Davies J (октябрь 1973 г.). «Структурно-активностные связи среди аминогликозидных антибиотиков: роль гидроксильных и аминогрупп». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 4 (4): 402–409. doi :10.1128/AAC.4.4.402. PMC 444567. PMID  4598613 . 
  36. ^ Vastola AP, Altschaefl J, Harford S (май 1980 г.). «5-эпи-Сизомицин и 5-эпи-Гентамицин B: субстраты для аминогликозид-модифицирующих ферментов, которые сохраняют активность против аминогликозид-устойчивых бактерий». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 17 (5): 798–802. doi : 10.1128 /AAC.17.5.798. PMC 283878. PMID  6967296. 
  37. ^ Weinstein MJ, Wagman GH, Oden EM, Marquez JA (сентябрь 1967 г.). «Биологическая активность антибиотических компонентов комплекса гентамицина». Журнал бактериологии . 94 (3): 789–790. doi :10.1128/JB.94.3.789-790.1967. PMC 251956. PMID  4962848 . 
  38. ^ Isoherranen N, Lavy E, Soback S (июнь 2000 г.). «Фармакокинетика гентамицина C(1), C(1a) и C(2) у биглей после однократной внутривенной дозы». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 44 (6): 1443–1447. doi :10.1128/aac.44.6.1443-1447.2000. PMC 89894. PMID 10817690  . 
  39. ^ abcd Wagman GH, Testa RT, Marquez JA (ноябрь 1970 г.). «Антибиотик 6640. II. Ферментация, выделение и свойства». Журнал антибиотиков . 23 (11): 555–558. doi : 10.7164/antibiotics.23.555 . PMID  5487130.
  40. ^ abc Chu J, Zhang S, Zhuang Y, Chen J, Li Y (декабрь 2002 г.). «Факторы, влияющие на биосинтез и секрецию гентамицина». Process Biochemistry . 38 (5): 815–820. doi :10.1016/S0032-9592(02)00230-3.
  41. ^ abcde Testa RT, Tilley BC (февраль 1976). «Биотрансформация, новый подход к биосинтезу аминогликозидов: II. Гентамицин». Журнал антибиотиков . 29 (2): 140–146. doi : 10.7164/antibiotics.29.140 . PMID  931800.
  42. ^ Kim HJ, McCarty RM, Ogasawara Y, Liu YN, Mansoorabadi SO, LeVieux J, et al. (июнь 2013 г.). «GenK-катализируемое метилирование C-6' в биосинтезе гентамицина: изоляция и характеристика кобаламин-зависимого радикального фермента SAM». Журнал Американского химического общества . 135 (22): 8093–8096. doi :10.1021/ja312641f. PMC 3796153. PMID  23679096 . 
  43. ^ Hong W, Yan L (2012). «Идентификация gntK, гена, необходимого для метилирования пурпурозамина C-6' в биосинтезе гентамицина». Журнал общей и прикладной микробиологии . 58 (5): 349–356. doi : 10.2323/jgam.58.349 . PMID  23149679.
  44. ^ abcde Guo J, Huang F, Huang C, Duan X, Jian X, Leeper F, et al. (Май 2014). «Специфичность и промискуитет в точке ветвления биосинтеза гентамицина». Химия и биология . 21 (5): 608–618. doi :10.1016/j.chembiol.2014.03.005. PMC 4039129. PMID  24746560 . 
  45. ^ abc Chen X, Zhang H, Zhou S, Bi M, Qi S, Gao H и др. (март 2020 г.). «Бифункциональный фермент GenB4 катализирует последний этап 3',4'-дидезоксигенации гентамицина посредством восстановительной и трансаминирующей активности». Microbial Cell Factories . 19 (1): 62. doi : 10.1186/s12934-020-01317-0 . PMC 7063804 . PMID  32156271. 
  46. ^ Waisbren BA (1 апреля 1969). «Опыт применения нового антибиотика гентамицина». Журнал инфекционных заболеваний . 119 (4): 518–536. doi :10.1093/infdis/119.4-5.528. PMID  4306977.

Дальнейшее чтение