Глюкагон — пептидный гормон , вырабатываемый альфа-клетками поджелудочной железы . Он повышает концентрацию глюкозы и жирных кислот в крови и считается основным катаболическим гормоном организма. [1] Он также используется в качестве лекарства для лечения ряда заболеваний. Его действие противоположно действию инсулина , который снижает уровень внеклеточной глюкозы. [2] Он вырабатывается из проглюкагона , кодируемого геном GCG .
Поджелудочная железа выделяет глюкагон, когда уровень глюкозы в крови слишком низкий. Глюкагон заставляет печень участвовать в гликогенолизу : преобразовании запасенного гликогена в глюкозу , которая высвобождается в кровь. [3] С другой стороны, высокий уровень глюкозы в крови стимулирует выделение инсулина. Инсулин позволяет глюкозе поглощаться и использоваться инсулинозависимыми тканями. Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, которая поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови. Глюкагон увеличивает расход энергии и повышается в условиях стресса. [4] Глюкагон принадлежит к семейству гормонов секретинов .
Глюкагон — полипептид из 29 аминокислот . Его первичная структура у человека: NH2 — His — Ser — Gln — Gly — Thr — Phe — Thr — Ser — Asp — Tyr — Ser — Lys — Tyr — Leu — Asp — Ser — Arg — Arg — Ala — Gln — Asp — Phe — Val — Gln — Trp — Leu — Met — Asn — Thr — COOH ( HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT).
Полипептид имеет молекулярную массу 3485 дальтон . [5] Глюкагон — пептидный ( нестероидный ) гормон.
Гормон синтезируется и секретируется альфа-клетками (α-клетками) островков Лангерганса , которые расположены в эндокринной части поджелудочной железы. Глюкагон вырабатывается из гена препроглюкагона Gcg . Сначала сигнальный пептид препроглюкагона удаляется сигнальной пептидазой , образуя белок проглюкагон из 160 аминокислот . [6] Затем проглюкагон расщепляется пропротеинконвертазой 2 до глюкагона (аминокислоты 33-61) в α-клетках панкреатических островков. В кишечных L-клетках проглюкагон расщепляется на альтернативные продукты: глицентин (1–69), глицентин-связанный панкреатический полипептид (1–30), оксинтомодулин (33–69), глюкагоноподобный пептид 1 (72–107 или 108) и глюкагоноподобный пептид 2 (126–158). [6]
У грызунов альфа-клетки расположены на внешнем крае островка. Структура островка человека гораздо менее сегрегирована, и альфа-клетки распределены по всему островку в непосредственной близости от бета-клеток. Глюкагон также вырабатывается альфа-клетками в желудке. [7]
Недавние исследования показали, что выработка глюкагона может происходить и за пределами поджелудочной железы, при этом наиболее вероятным местом экстрапанкреатического синтеза глюкагона является кишечник. [8]
Производство, которое в противном случае было бы свободным, подавляется/регулируется амилином , пептидным гормоном, секретируемым совместно с инсулином из β-клеток поджелудочной железы. [9] По мере снижения уровня глюкозы в плазме последующее снижение секреции амилина смягчает его подавление α-клеток, что позволяет секрецию глюкагона.
Секреция глюкагона стимулируется:
Секреция глюкагона подавляется:
Глюкагон обычно повышает концентрацию глюкозы в крови , способствуя глюконеогенезу и гликогенолизу . [17] Глюкагон также снижает синтез жирных кислот в жировой ткани и печени, а также способствует липолизу в этих тканях, что заставляет их высвобождать жирные кислоты в кровоток, где они могут катаболизироваться для выработки энергии в таких тканях, как скелетные мышцы , когда это необходимо. [18]
Глюкоза хранится в печени в форме полисахарида гликогена , который является глюканом (полимером, состоящим из молекул глюкозы). Клетки печени ( гепатоциты ) имеют рецепторы глюкагона . Когда глюкагон связывается с рецепторами глюкагона, клетки печени преобразуют гликоген в отдельные молекулы глюкозы и высвобождают их в кровоток в процессе, известном как гликогенолиз . Когда эти запасы истощаются, глюкагон затем побуждает печень и почки синтезировать дополнительную глюкозу путем глюконеогенеза . Глюкагон выключает гликолиз в печени, в результате чего гликолитические промежуточные продукты перемещаются в глюконеогенез.
Глюкагон также регулирует скорость производства глюкозы через липолиз. Глюкагон вызывает липолиз у людей в условиях подавления инсулина (например, при сахарном диабете 1 типа ). [19]
Выработка глюкагона, по-видимому, зависит от центральной нервной системы через пути, которые еще предстоит определить. У беспозвоночных животных удаление глазного стебелька , как сообщается, влияет на выработку глюкагона. Удаление глазного стебелька у молодых раков вызывает гипергликемию , вызванную глюкагоном . [20]
Глюкагон связывается с рецептором глюкагона , рецептором, сопряженным с G-белком , расположенным в плазматической мембране клетки. Изменение конформации рецептора активирует белок G , гетеротримерный белок с субъединицами α s , β и γ. Когда белок G взаимодействует с рецептором, он претерпевает конформационное изменение, которое приводит к замене молекулы GDP , которая была связана с субъединицей α, на молекулу GTP . [21] Эта замена приводит к высвобождению субъединицы α из субъединиц β и γ. Альфа-субъединица специфически активирует следующий фермент в каскаде, аденилатциклазу .
Аденилатциклаза производит циклический аденозинмонофосфат (циклический АМФ или цАМФ), который активирует протеинкиназу А (цАМФ-зависимую протеинкиназу). Этот фермент, в свою очередь, активирует киназу фосфорилазы , которая затем фосфорилирует гликогенфосфорилазу b (PYG b), превращая ее в активную форму, называемую фосфорилаза a (PYG a). Фосфорилаза a — это фермент, ответственный за высвобождение глюкозо-1-фосфата из полимеров гликогена. Примером пути может служить связывание глюкагона с трансмембранным белком. Трансмембранные белки взаимодействуют с Gɑβ𝛾. Gαs отделяется от Gβ𝛾 и взаимодействует с трансмембранным белком аденилатциклазой. Аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ. цАМФ связывается с протеинкиназой A, и комплекс фосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы. [22] Фосфорилированная гликогенфосфорилаза киназа фосфорилирует гликогенфосфорилазу . Фосфорилированная гликогенфосфорилаза вырезает остатки глюкозы из гликогена в виде глюкозо-1-фосфата.
Кроме того, координированный контроль гликолиза и глюконеогенеза в печени регулируется состоянием фосфорилирования ферментов, катализирующих образование мощного активатора гликолиза, называемого фруктозо-2,6-бисфосфатом. [23] Фермент протеинкиназа А (ПКА), который был стимулирован каскадом, инициированным глюкагоном, также фосфорилирует один остаток серина бифункциональной полипептидной цепи, содержащей оба фермента: фруктозо-2,6-бисфосфатазу и фосфофруктокиназу-2. Это ковалентное фосфорилирование, инициированное глюкагоном, активирует первый и ингибирует последний. Это регулирует реакцию, катализирующую фруктозо-2,6-бисфосфат (мощный активатор фосфофруктокиназы-1, фермента, который является основным регуляторным этапом гликолиза) [24] , замедляя скорость его образования, тем самым подавляя поток пути гликолиза и позволяя глюконеогенезу преобладать. Этот процесс обратим при отсутствии глюкагона (и, следовательно, в присутствии инсулина).
Стимуляция PKA глюкагоном инактивирует гликолитический фермент пируваткиназу [25] , инактивирует гликогенсинтазу [26] и активирует гормонально-чувствительную липазу [27] , которая катаболизирует глицериды в глицерин и свободные жирные кислоты в гепатоцитах.
Глюкагон также инактивирует ацетил-КоА-карбоксилазу , которая создает малонил-КоА из ацетил-КоА посредством цАМФ-зависимых и/или цАМФ-независимых киназ. [28]
Малонил-КоА — это продукт, образуемый ACC во время синтеза denovo , и аллостерический ингибитор карнитинпальмитоилтрансферазы I (CPT1) , митохондриального фермента, важного для переноса жирных кислот в межмембранное пространство митохондрий для β-окисления. [29] Глюкагон снижает малонил-КоА посредством ингибирования ацетил-КоА-карбоксилазы и посредством снижения гликолиза посредством вышеупомянутого снижения фруктозо-2,6-бисфосфата. Таким образом, снижение малонил-КоА является общим регулятором эффектов глюкагона на повышенный метаболизм жирных кислот.
Аномально повышенные уровни глюкагона могут быть вызваны опухолями поджелудочной железы , такими как глюкагонома , симптомы которой включают некролитическую мигрирующую эритему , [30] снижение аминокислот и гипергликемию. Это может происходить само по себе или в контексте множественной эндокринной неоплазии типа 1. [ 31]
Повышенный уровень глюкагона является основным фактором гипергликемического кетоацидоза при недиагностированном или плохо леченном диабете 1 типа. Поскольку бета-клетки перестают функционировать, инсулин и ГАМК поджелудочной железы больше не присутствуют для подавления свободного выброса глюкагона. В результате глюкагон высвобождается из альфа-клеток на максимуме, вызывая быстрое расщепление гликогена до глюкозы и быстрый кетогенез . [32] Было обнаружено, что подгруппе взрослых с диабетом 1 типа потребовалось в среднем в 4 раза больше времени, чтобы достичь кетоацидоза, когда им давали соматостатин (подавляет выработку глюкагона) без инсулина. [ необходима цитата ] Ингибирование глюкагона было популярной идеей лечения диабета, однако некоторые предупреждали, что это приведет к развитию хрупкого диабета у пациентов с достаточно стабильным уровнем глюкозы в крови. [ необходима цитата ]
Отсутствие альфа-клеток (и, следовательно, глюкагона) считается одним из основных факторов, влияющих на крайнюю нестабильность уровня глюкозы в крови в условиях тотальной панкреатэктомии .
В начале 1920-х годов несколько групп отметили, что инъекции экстрактов поджелудочной железы животным с диабетом приводят к кратковременному повышению уровня сахара в крови перед снижением уровня сахара в крови, вызванным инсулином. [6] В 1922 году К. Кимбалл и Джон Р. Мерлин идентифицировали компонент экстрактов поджелудочной железы, ответственный за это повышение уровня сахара в крови, назвав его «глюкагоном», что является гибридом « агонист глюкозы ». [6] [33] В 1950-х годах ученые из Eli Lilly выделили чистый глюкагон, кристаллизовали его и определили его аминокислотную последовательность. [6] [34] [35] Это привело к разработке первого радиоиммунологического анализа для обнаружения глюкагона, описанного группой Роджера Унгера в 1959 году. [6]
Более полное понимание его роли в физиологии и болезнях было достигнуто лишь в 1970-х годах, когда был разработан специальный радиоиммунный анализ . [36]
В 1979 году, работая в лаборатории Джоэла Хабенера в Массачусетской больнице общего профиля , Ричард Гудман собрал островковые клетки из телец Брокмана американского удильщика , чтобы исследовать соматостатин . [37] Сращивая ДНК из островковых клеток удильщика в бактерии, Гудман смог идентифицировать ген, который кодирует соматостатин. [37] П. Кей Ланд присоединился к лаборатории Хабенера и использовал бактерии Гудмана для поиска гена глюкагона. [37] В 1982 году Ланд и Гудман опубликовали свое открытие, что ген проглюкагона кодирует три различных пептида: глюкагон и два новых пептида. [37] Грэм Белл из Chiron Corporation возглавил группу, которая выделила два последних пептида, которые теперь известны как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкагоноподобный пептид-2. [37] Это открыло путь к открытию рецептора глюкагоноподобного пептида-1 , а затем и лекарственных препаратов, воздействующих на этот рецептор, известных как агонисты рецептора ГПП-1 . [37]
