Диабетический кетоацидоз ( ДКА ) является потенциально опасным для жизни осложнением сахарного диабета . [1] Признаки и симптомы могут включать рвоту , боль в животе , глубокое затрудненное дыхание , учащенное мочеиспускание , слабость, спутанность сознания и иногда потерю сознания . [1] Дыхание человека может приобретать специфический «фруктовый» запах. [1] Симптомы обычно появляются быстро. [1] У людей без предыдущего диагноза диабета ДКА может развиться как первый очевидный симптом. [1]
Чаще всего ДКА случается у людей с диабетом 1 типа , но при определенных обстоятельствах может возникнуть и у людей с другими типами диабета. [1] Триггерами могут быть инфекция , неправильный прием инсулина , инсульт и некоторые лекарства, такие как стероиды . [1] ДКА возникает из-за нехватки инсулина; в ответ на это организм переключается на сжигание жирных кислот , что приводит к образованию кислых кетоновых тел . [3] ДКА обычно диагностируется, когда анализы обнаруживают высокий уровень сахара в крови , низкий pH крови и кетокислоты либо в крови, либо в моче. [1]
Первичное лечение ДКА заключается в внутривенном введении жидкостей и инсулина. [1] В зависимости от тяжести заболевания инсулин может вводиться внутривенно или путем инъекции под кожу . [3] Обычно для предотвращения развития низкого уровня калия в крови также необходим калий . [1] На протяжении всего лечения следует регулярно проверять уровень сахара в крови и калия. [1] Следует выявить основные причины ДКА. [6] Людям с крайне низким pH крови, находящимся в критическом состоянии, можно назначать бикарбонат натрия ; однако его применение не имеет однозначной пользы и обычно не рекомендуется. [1] [6]
Показатели ДКА различаются по всему миру. [5] Ежегодно около 4% больных диабетом 1 типа в Соединенном Королевстве заболевают ДКА, по сравнению с 25% больных диабетом 1 типа в Малайзии . [1] [5] ДКА был впервые описан в 1886 году, и до появления инсулинотерапии в 1920-х годах он был почти всегда фатальным. [7] При адекватном и своевременном лечении риск смерти составляет от <1% до 5%. [1] [6]
Первое полное описание диабетического кетоацидоза приписывается Юлиусу Дрешфельду , немецкому патологу, работавшему в Манчестере , Великобритания. В своем описании, которое он дал в 1886 году на лекции в Королевском колледже врачей в Лондоне, он опирался на отчеты Адольфа Куссмауля , а также описывал основные кетоны, ацетоацетат и β-гидроксибутират, и их химическое определение. [8] Состояние оставалось почти повсеместно фатальным до открытия инсулина в 1920-х годах; к 1930-м годам смертность снизилась до 29 процентов, [7] а к 1950-м годам она стала менее 10 процентов. [9] Сущность отека мозга из-за ДКА была описана в 1936 году группой врачей из Филадельфии. [10] [11]
Многочисленные исследования с 1950-х годов были сосредоточены на идеальном лечении диабетического кетоацидоза. Значительная часть этих исследований была проведена в Центре медицинских наук Университета Теннесси и Медицинской школе Университета Эмори . [9] Изучаемые варианты лечения включали внутривенное, подкожное или внутримышечное введение высоких или низких доз инсулина (например, « режим Альберти » [12] ), добавление фосфата, необходимость в ударной дозе инсулина и целесообразность использования терапии бикарбонатом при умеренном ДКА. [9] Различные вопросы остаются без ответа, например, оказывает ли введение бикарбоната при тяжелом ДКА какое-либо реальное влияние на клиническое течение и нужна ли ударная доза инсулина у взрослых. [9]
Симптомы эпизода диабетического кетоацидоза обычно развиваются в течение примерно 24 часов. Преобладающими симптомами являются тошнота и рвота, выраженная жажда, чрезмерное выделение мочи и боль в животе, которая может быть сильной. [13] [14] При тяжелом ДКА дыхание становится учащенным и глубоким, судорожным, что называется « дыхание Куссмауля ». [15] [16] Живот может быть болезненным до такой степени, что можно заподозрить серьезное абдоминальное заболевание , такое как острый панкреатит , аппендицит или перфорация желудочно-кишечного тракта . [16] Рвота измененной кровью, напоминающей кофейную гущу, встречается у меньшинства людей и, как правило, возникает из-за эрозии пищевода . [ 7] При тяжелом ДКА может быть спутанность сознания или заметное снижение бдительности , включая кому . [6] [16]
При физическом осмотре обычно обнаруживаются клинические признаки обезвоживания , такие как сухость во рту и снижение тургора кожи . [17] Если обезвоживание достаточно сильное, чтобы вызвать снижение объема циркулирующей крови, может наблюдаться учащенное сердцебиение и низкое артериальное давление . Часто присутствует «кетотический» запах, который часто описывается как «фруктовый» или «как грушевые капли ». [1] [16] Запах обусловлен наличием ацетона . [18] Если присутствует дыхание Куссмауля, это отражается в увеличении частоты дыхания . [16]
Маленькие дети с ДКА относительно склонны к отеку мозга , также называемому отеком мозга, который может вызвать головную боль, кому, потерю зрачкового светового рефлекса и может привести к смерти. [19] Это происходит примерно у 1 из 100 детей с ДКА и реже встречается у взрослых. [3] [16] [20]
Чаще всего ДКА встречается у тех, кто знает, что у них диабет, но это может быть и первое проявление у человека, который ранее не был известен как диабетик. Часто существует конкретная основная проблема, которая привела к эпизоду ДКА; это может быть интеркуррентное заболевание ( пневмония , грипп , гастроэнтерит , инфекция мочевыводящих путей ), беременность , неадекватное введение инсулина (например, неисправное устройство для инсулиновой ручки), инфаркт миокарда (сердечный приступ), инсульт или употребление кокаина . Молодые люди с повторяющимися эпизодами ДКА могут иметь основное расстройство пищевого поведения или могут использовать недостаточно инсулина из-за страха, что это вызовет увеличение веса . [16]
Диабетический кетоацидоз может возникнуть у тех, у кого ранее был выявлен сахарный диабет 2 типа, или у тех, у кого при дальнейшем обследовании обнаруживаются признаки диабета 2 типа (например, ожирение , отягощенная семейная история ); это чаще встречается у африканцев, афроамериканцев и латиноамериканцев. [21] Их состояние затем обозначается как «склонный к кетозу диабет 2 типа». [3] [22]
Препараты класса глифлозина ( ингибиторы SGLT2 ), которые обычно используются при диабете 2 типа, были связаны со случаями диабетического кетоацидоза, когда уровень сахара в крови может быть не значительно повышен («эугликемический ДКА»). [23] Хотя это относительно редкое неблагоприятное явление, считается, что оно более распространено, если кто-то, принимающий ингибитор SGLT2, который также получает инсулин, уменьшил или пропустил дозы инсулина. Кроме того, это может быть вызвано тяжелым острым заболеванием, обезвоживанием, интенсивными физическими упражнениями, хирургическим вмешательством, низкоуглеводной диетой или чрезмерным употреблением алкоголя . [23] Предлагаемые механизмы для «эугликемического ДКА», вызванного SGLT2-I, включают повышенный кетоз из-за истощения объема в сочетании с относительной недостаточностью инсулина и избытком глюкагона . [24] Ингибиторы SGLT2 следует прекратить перед операцией и возобновлять только тогда, когда это безопасно. [25] Ингибиторы SGLT2 могут использоваться у людей с диабетом 1 типа, но возможность кетоацидоза требует особого управления рисками. [26] В частности, их не следует использовать, если кто-то также придерживается низкоуглеводной или кетогенной диеты . [27]
Диабетический кетоацидоз возникает из-за недостатка инсулина в организме. [28] Недостаток инсулина и соответствующее повышение уровня глюкагона приводит к повышенному высвобождению глюкозы печенью ( процесс, который обычно подавляется инсулином) из гликогена через гликогенолиз , а также через глюконеогенез . [29] Высокие уровни глюкозы попадают в мочу, забирая с собой воду и растворенные вещества (такие как натрий и калий ) в процессе, известном как осмотический диурез . [3] Это приводит к полиурии , обезвоживанию и полидипсии . Отсутствие инсулина также приводит к высвобождению свободных жирных кислот из жировой ткани ( липолиз ), которые печень превращает в ацетил-КоА через процесс, называемый бета-окислением . Ацетил-КоА метаболизируется в кетоновые тела при тяжелых состояниях дефицита энергии, таких как голодание, посредством процесса, называемого кетогенезом , конечными продуктами которого являются ацетоацетат и β-гидроксибутират. Эти кетоновые тела могут служить источником энергии при отсутствии инсулин-опосредованной доставки глюкозы и являются защитным механизмом в случае голодания. Однако кетоновые тела имеют низкий pKa и, следовательно, делают кровь кислой ( метаболический ацидоз ). Первоначально организм буферизует изменение с помощью системы буферизации бикарбоната , но эта система быстро перегружается, и другие механизмы должны работать, чтобы компенсировать ацидоз. [3] Одним из таких механизмов является гипервентиляция для снижения уровня углекислого газа в крови (форма компенсаторного респираторного алкалоза ). Эта гипервентиляция, в ее крайней форме, может наблюдаться как дыхание Куссмауля . [16]
В различных ситуациях, таких как инфекция, потребность в инсулине возрастает, но не удовлетворяется отказавшей поджелудочной железой. Уровень сахара в крови повышается, наступает обезвоживание, а устойчивость к нормальному воздействию инсулина увеличивается еще больше, образуя порочный круг . [3] [7]
В результате действия вышеперечисленных механизмов у среднестатистического взрослого человека с ДКА наблюдается общий дефицит воды в организме около 6 литров (или 100 мл/кг), а также существенный дефицит натрия, калия , хлорида , фосфата , магния и кальция . Уровень глюкозы обычно превышает 13,8 ммоль/л или 250 мг/дл. [30]
ДКА распространен при диабете 1 типа, поскольку эта форма диабета связана с абсолютным отсутствием выработки инсулина островками Лангерганса . При диабете 2 типа выработка инсулина присутствует, но недостаточна для удовлетворения потребностей организма из-за резистентности конечных органов к инсулину. Обычно этих количеств инсулина достаточно для подавления кетогенеза. Если ДКА возникает у человека с диабетом 2 типа, его состояние называется «диабет 2 типа, склонный к кетозу». [22] Точный механизм этого явления неясен, но есть доказательства как нарушения секреции инсулина, так и действия инсулина. [3] [22] После лечения этого состояния выработка инсулина возобновляется, и часто человек может возобновить диету или лечение таблетками, как обычно рекомендуется при диабете 2 типа. [3]
Клиническое состояние ДКА связано, в дополнение к вышесказанному, с выбросом различных контррегуляторных гормонов, таких как глюкагон и адреналин , а также цитокинов , последний из которых приводит к повышению маркеров воспаления , даже при отсутствии инфекции . [3] [31]
Отек мозга, который является самым опасным осложнением ДКА, вероятно, является результатом ряда факторов. Некоторые специалисты предполагают, что это результат чрезмерно интенсивного замещения жидкости, но осложнение может развиться до начала лечения. [20] [10] Это более вероятно у людей с более тяжелым ДКА, [31] и при первом эпизоде ДКА. [20] Вероятными факторами развития отека мозга являются обезвоживание, ацидоз и низкий уровень углекислого газа; кроме того, повышенный уровень воспаления и коагуляции может вместе с этими факторами привести к снижению притока крови к частям мозга, которые затем опухают после начала замещения жидкости. [20] Отек мозговой ткани приводит к повышению внутричерепного давления , что в конечном итоге приводит к смерти. [31] [10]
Сущность диабета 2 типа, склонного к кетозу, была впервые полностью описана в 1987 году после нескольких предшествующих сообщений о случаях заболевания. Первоначально считалось, что это форма диабета зрелого возраста у молодых людей [32] и прошло через несколько других описательных названий (таких как «идиопатический диабет 1 типа», «диабет Флэтбуша», «атипичный диабет» и «диабет 1,5 типа»), прежде чем была принята текущая терминология «диабет 2 типа, склонный к кетозу». [3] [22]
Это заболевание преимущественно наблюдалось у представителей небелой этнической группы: афроамериканцев, латиноамериканцев, чернокожих африканцев и чернокожих карибцев. [33] [34] Существует связь с дефицитом G6PD. [35]
Диабетический кетоацидоз может быть диагностирован при наличии сочетания гипергликемии (высокого уровня сахара в крови), кетонов в крови или в анализе мочи и ацидоза. [6] Примерно в 10% случаев уровень сахара в крови не повышается значительно («эугликемический диабетический кетоацидоз»). [3]
Измерение pH выполняется для выявления ацидоза. Кровь из вены достаточна, так как разница между артериальным и венозным pH невелика; артериальные образцы требуются только в случае опасений по поводу уровня кислорода. [6] Кетоны можно измерить в моче (ацетоацетат) и крови (β-гидроксибутират). По сравнению с тестированием ацетоацетата мочи, определение β-гидроксибутирата в капиллярной крови может снизить необходимость госпитализации, сократить продолжительность госпитализации и потенциально снизить расходы на больничный уход. [36] При очень высоких уровнях измерение кетонов в капиллярной крови становится неточным. [37]
В дополнение к вышесказанному, обычно берутся образцы крови для измерения мочевины и креатинина (меры функции почек , которые могут быть нарушены при ДКА в результате обезвоживания) и электролитов. Кроме того, могут быть измерены маркеры инфекции ( общий анализ крови , С-реактивный белок ) и острого панкреатита ( амилаза и липаза ). Учитывая необходимость исключения инфекции, обычно проводятся рентгенография грудной клетки и анализ мочи. [3]
Если есть подозрение на отек мозга из-за спутанности сознания, повторяющейся рвоты или других симптомов, может быть проведена компьютерная томография для оценки его тяжести и исключения других причин, таких как инсульт . [10]
Диабетический кетоацидоз отличается от других диабетических чрезвычайных ситуаций наличием большого количества кетонов в крови и моче и выраженным метаболическим ацидозом. Гиперосмолярное гипергликемическое состояние (ГГС, иногда называемое «гиперосмолярным некетотическим состоянием» или HONK) гораздо чаще встречается при диабете 2 типа и характеризуется повышенной осмолярностью плазмы (выше 320 мосм/кг) из-за глубокого обезвоживания и концентрации крови; в этом состоянии могут наблюдаться легкий ацидоз и кетонемия, но не в такой степени, как при ДКА. Существует степень совпадения между ДКА и ГГС, так как при ДКА осмолярность также может быть повышена. [3]
Кетоацидоз не всегда является результатом диабета. Он также может быть результатом избытка алкоголя и голодания ; в обоих случаях уровень глюкозы нормальный или низкий. Метаболический ацидоз может возникнуть у людей с диабетом по другим причинам, например, отравление этиленгликолем или паральдегидом . [ 3 ]
Американская диабетическая ассоциация классифицирует ДКА у взрослых по степени тяжести на три стадии: [3]
В заявлении Европейского общества детской эндокринологии и Детского эндокринологического общества Лоусона Уилкинса (для детей) от 2004 года используются немного отличающиеся пороговые значения, где легкий ДКА определяется при pH 7,20–7,30 (бикарбонат 10–15 ммоль/л), умеренный ДКА — при pH 7,1–7,2 (бикарбонат 5–10) и тяжелый ДКА — при pH < 7,1 (бикарбонат ниже 5). [31]
Приступы диабетического кетоацидоза можно предотвратить у тех, кто болен диабетом, в определенной степени, придерживаясь «правил больничного дня»; [6] это четкие инструкции для пациентов о том, как лечить себя в случае недомогания. Инструкции включают советы о том, сколько дополнительного инсулина принимать, когда уровень сахара кажется неконтролируемым, легкоусвояемую диету, богатую солью и углеводами, средства для подавления лихорадки и лечения инфекции, а также рекомендации о том, когда следует обращаться за медицинской помощью. [3]
Люди с диабетом могут контролировать свой уровень кетонов, когда они нездоровы, и обратиться за помощью, если он повышен. [38]
Основная цель лечения диабетического кетоацидоза — восполнить потерю жидкости и электролитов, подавляя при этом высокий уровень сахара в крови и выработку кетонов инсулином. Может потребоваться госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ) или аналогичное отделение или палату с высокой зависимостью для тщательного наблюдения. [6]
Количество замещенной жидкости зависит от предполагаемой степени обезвоживания. Если обезвоживание настолько сильное, что вызывает шок (сильное снижение артериального давления с недостаточным кровоснабжением органов тела) или угнетенный уровень сознания, рекомендуется быстрое вливание физиологического раствора (1 литр для взрослых, 10 мл/кг в повторных дозах для детей) для восстановления циркулирующего объема. [3] [39] Более медленная регидратация на основе рассчитанного дефицита воды и натрия может быть возможна, если обезвоживание умеренное, и снова физиологический раствор является рекомендуемой жидкостью. [38] [39] Очень легкий кетоацидоз без сопутствующей рвоты и легкого обезвоживания можно лечить с помощью пероральной регидратации и подкожного, а не внутривенного инсулина под наблюдением на предмет признаков ухудшения. [39]
Обычно в качестве жидкости выбирается нормальный физиологический раствор (0,9% физиологический раствор). [40] Было проведено несколько небольших исследований, в которых рассматривались сбалансированные жидкости с небольшими различиями. [40]
Особым, но необычным случаем является кардиогенный шок , когда артериальное давление снижается не из-за обезвоживания, а из-за неспособности сердца перекачивать кровь по кровеносным сосудам. Такая ситуация требует госпитализации в отделение интенсивной терапии, мониторинга центрального венозного давления (что требует введения центрального венозного катетера в крупную верхнюю вену тела) и введения лекарств, которые усиливают насосную функцию сердца и артериальное давление. [3]
Некоторые руководства рекомендуют болюс (начальную большую дозу) инсулина в размере 0,1 единицы инсулина на килограмм веса тела. Его можно вводить сразу после того, как станет известно, что уровень калия превышает 3,3 ммоль/л; если уровень ниже, введение инсулина может привести к опасно низкому уровню калия (см. ниже). [3] Другие руководства рекомендуют вводить болюс внутримышечно, если есть задержка в начале внутривенной инфузии инсулина, [6] тогда как руководства по лечению детского диабетического кетоацидоза рекомендуют отложить начало введения инсулина до тех пор, пока не будут введены жидкости. [39] В легких или умеренных случаях можно использовать инъекции аналогов инсулина быстрого действия под кожу . [41]
В целом, инсулин вводится в дозе 0,1 ед./кг в час для снижения уровня сахара в крови и подавления выработки кетонов. Руководства различаются относительно того, какую дозу использовать, когда уровень сахара в крови начинает падать; американские руководства рекомендуют снижать дозу инсулина, как только уровень глюкозы падает ниже 16,6 ммоль/л (300 мг/дл) [3] , а британские руководства — 14 ммоль/л (253 мг/дл). [6] Другие рекомендуют вводить глюкозу в дополнение к физиологическому раствору, чтобы обеспечить постоянную инфузию более высоких доз инсулина. [38] [39]
Уровень калия может сильно колебаться во время лечения ДКА, поскольку инсулин снижает уровень калия в крови, перераспределяя его в клетки посредством повышенной активности натрий-калиевого насоса. Большая часть перемещенного внеклеточного калия могла бы быть потеряна с мочой из-за осмотического диуреза. Гипокалиемия (низкая концентрация калия в крови) часто следует за лечением. Это увеличивает риск опасных нарушений сердечного ритма . Поэтому рекомендуется постоянное наблюдение за частотой сердечных сокращений [6] [39] , а также повторное измерение уровня калия и добавление калия к внутривенным жидкостям, как только уровень падает ниже 5,3 ммоль/л. Если уровень калия падает ниже 3,3 ммоль/л, введение инсулина может потребоваться прервать, чтобы скорректировать гипокалиемию. [3]
Назначение раствора бикарбоната натрия для быстрого улучшения уровня кислотности в крови является спорным. Существует мало доказательств того, что он улучшает результаты за пределами стандартной терапии, и действительно есть некоторые доказательства того, что, хотя он может улучшить кислотность крови, он может фактически ухудшить кислотность внутри клеток организма и увеличить риск определенных осложнений. Поэтому его использование не рекомендуется, [6] [31] [38] хотя некоторые руководства рекомендуют его при экстремальном ацидозе (pH < 6,9) и меньшие количества при тяжелом ацидозе (pH 6,9–7,0). [3]
Отек мозга, если он связан с комой, часто требует помещения в отделение интенсивной терапии, искусственной вентиляции легких и пристального наблюдения. Введение жидкостей замедляется. Идеальное лечение отека мозга при ДКА не установлено, но используются внутривенное введение маннитола и гипертонического солевого раствора (3%), как и при некоторых других формах отека мозга, в попытке уменьшить отек. [31] Отек мозга нетипичен для взрослых. [6]
Разрешение ДКА определяется как общее улучшение симптомов, таких как способность переносить пероральное питание и жидкости, нормализация кислотности крови (pH>7,3) и отсутствие кетонов в крови (<1 ммоль/л) или моче. После того, как это будет достигнуто, инсулин может быть переведен на обычный режим подкожного введения, через час после чего внутривенное введение может быть прекращено. [6] [39]
У людей с подозрением на диабет 2 типа, склонный к кетозу, определение антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты и островковым клеткам может помочь в принятии решения о том, продолжать ли введение инсулина в течение длительного времени (если антитела обнаружены) или отменить инсулин и попытаться лечиться пероральными препаратами, как при диабете 2 типа. [22] В целом, рутинное измерение С-пептида в качестве меры выработки инсулина не рекомендуется, если только нет реальных сомнений относительно того, страдает ли человек диабетом 1 или 2 типа. [38]
Диабетический кетоацидоз встречается у 4,6–8,0 человек на 1000 больных диабетом ежегодно. [30] Показатели среди людей с диабетом 1 типа выше: в Соединенном Королевстве ДКА развивается примерно у 4% в год, в то время как в Малайзии это состояние поражает около 25% в год. [1] [5] В Соединенных Штатах ежегодно в результате ДКА происходит 135 000 госпитализаций, что оценивается в 2,4 миллиарда долларов или от четверти до половины общей стоимости ухода за людьми с диабетом 1 типа. Была задокументирована тенденция к увеличению госпитализаций. [3] Риск увеличивается у тех, у кого есть постоянный фактор риска, такой как расстройство пищевого поведения, и тех, кто не может позволить себе инсулин. [3] Около 30% детей с диабетом 1 типа получают свой диагноз после эпизода ДКА. [42] Более низкий социально-экономический статус и более высокая степень депривации на уровне региона связаны с повышенным риском диабетического кетоацидоза у людей с сахарным диабетом 1 типа. [43]
Ранее считавшийся универсально фатальным, риск смерти при адекватном и своевременном лечении составляет от <1% до 5%. [1] [6] У 1% детей с ДКА развивается осложнение, известное как отек мозга . [2] Показатели отека мозга у детей с ДКА в США возросли с 0,4% в 2002 году до 0,7% в 2012 году. [44] От 2 до 5 из 10 детей, у которых развивается отек мозга, умирают в результате этого. [10]
В качестве общего руководства терапию ингибиторами SGLT не следует применять у пациентов, использующих низкоуглеводные или кетогенные диеты, поскольку, по некоторым данным, они, по-видимому, подвержены повышенному риску неблагоприятных эффектов кетоза