Декстроамфетамин (МНН: дексамфетамин) является мощным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) и энантиомером [примечание 1] амфетамина , который назначают для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии . [10] [27] Он также используется в качестве усилителя спортивных результатов и когнитивных функций , а также в качестве афродизиака и эйфорианта в рекреационных целях .
Молекула амфетамина существует в виде двух энантиомеров: [примечание 1] левоамфетамина и декстроамфетамина. Декстроамфетамин является правовращающим или «правосторонним» энантиомером и оказывает более выраженное воздействие на центральную нервную систему, чем левоамфетамин. Фармацевтический сульфат декстроамфетамина доступен как в виде фирменного препарата , так и в виде дженерика в различных лекарственных формах . Декстроамфетамин иногда назначают в виде неактивного пролекарства лиздексамфетамина димезилата , который после абсорбции превращается в декстроамфетамин.
Декстроамфетамин, как и другие амфетамины, оказывает стимулирующее действие посредством нескольких различных действий: он ингибирует или обращает вспять белки-переносчики моноаминовых нейротрансмиттеров (а именно переносчиков серотонина , норадреналина и дофамина ) либо через следовые количества аминоассоциированного рецептора 1 (TAAR1), либо через TAAR1 независимый способ, когда существуют высокие цитозольные концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров [29] и он высвобождает эти нейротрансмиттеры из синаптических везикул через везикулярный переносчик моноаминов 2 . [30] Он также имеет много общих химических и фармакологических свойств с человеческими следовыми аминами , особенно с фенэтиламином и N -метилфенэтиламином , последний является изомером амфетамина, вырабатываемого в организме человека. Он доступен в виде непатентованного лекарства . [31] В 2021 году это было 17-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 30,3 миллиона рецептов. [32] [33]
Декстроамфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии (расстройства сна) [10] , а иногда его назначают не по назначению при депрессии и ожирении . [27] Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных приводит к аномальному развитию дофаминовой системы или повреждению нервов, [34] [35] , но у людей с СДВГ длительное использование фармацевтических амфетаминов в терапевтических целях дозы, по-видимому, улучшают развитие мозга и рост нервов. [36] [37] [38] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения в структуре и функциях мозга, обнаруженные у пациентов с СДВГ, и улучшает функции в некоторых частях мозга, таких как как правое хвостатое ядро базальных ганглиев . [36] [37] [38]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. [39] [40] [41] Рандомизированные контролируемые исследования непрерывной стимулирующей терапии для лечения СДВГ, продолжавшиеся 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [39] [40] Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), улучшения качества жизни и академической успеваемости, а также достижения улучшений. в большом количестве функциональных исходов [примечание 2] по 9 категориям исходов, связанных с учебой, антисоциальным поведением, вождением автомобиля, употреблением немедицинских наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой, использованием услуг (т. е. академическими, профессиональными, медицинскими, финансовые и юридические услуги) и социальную функцию. [39] [41] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ у детей амфетамином, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение деструктивного поведения и гиперактивности. [40] Другой обзор показал, что на основе самых длительных исследований , проведенных на сегодняшний день, стимулирующая терапия на протяжении всей жизни, начинающаяся в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [39]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах мозга ; [42] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна к префронтальной коре . [42] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейромедиаторов в этих системах. [43] [42] [44] Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, отмечают улучшение симптомов СДВГ. [45] Дети с СДВГ, которые принимают стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаются и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [46] [47] В Кокрейновских обзорах [ примечание 3] о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами говорится, что краткосрочные исследования показали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но при этом чаще прекращаются по сравнению с нестимулирующими препаратами из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [49] [50] Кокрейновский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами , такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугублять тики у некоторых людей. [51]
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических исследований показал, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но недвусмысленные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозной контроль , и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; [52] [53] Известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы косвенной активацией как дофаминового рецептора D 1 , так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре головного мозга . [43] [52] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к улучшению запоминания информации . [54] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. [43] [55] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают значимость задачи (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), что, в свою очередь, способствует целенаправленному поведению. [43] [56] [57] Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми учащимися в качестве вспомогательного средства для учебы и сдачи тестов. [43] [57] [58] Согласно исследованиям по самоотчетам об употреблении запрещенных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют отвлекаемые стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для улучшения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [59] [60] [61] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [43] [57]
Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его эффектов, улучшающих психологические и спортивные результаты , таких как повышение выносливости и бдительности; [62] [63] однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [64] [65] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [62] [66] [67] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [66] [67] [68] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки , отключая «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предел внутренней температуры , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно отключена. -пределы. [67] [69] [70] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; [62] [66] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрый распад мышц и повышение температуры тела . [71] [66]
Декстроамфетамин также используется в рекреационных целях как эйфориант и афродизиак и, как и другие амфетамины, используется в качестве клубного наркотика из-за его энергичного и эйфорического эффекта. Считается, что декстроамфетамин имеет высокий потенциал злоупотребления в рекреационных целях , поскольку люди обычно сообщают о чувстве эйфории , большей бодрости и большей энергии после приема препарата. [72] [73] [74] Дофаминергические (полезные) свойства декстроамфетамина влияют на мезокортиколимбический контур ; группа нейронных структур, ответственных за выраженность стимулов (т. е. «желание»; желание или жажда вознаграждения и мотивации), положительное подкрепление и положительно валентные эмоции, особенно те, которые связаны с удовольствием . [75] Большие рекреационные дозы декстроамфетамина могут вызвать симптомы передозировки декстроамфетамина. [74] Любители рекреационных целей иногда открывают капсулы декседрина и измельчают их содержимое, чтобы вдуть его (внюхать) или впоследствии растворить в воде и ввести. [74] Препараты с немедленным высвобождением имеют более высокий потенциал злоупотребления при инсуффляции (вдыхании) или внутривенной инъекции из-за более благоприятного фармакокинетического профиля и легкости дробления (особенно таблеток). [76] [77]
Причина использования измельченных капсул для инсуффляции и инъекций, очевидно , связана с формами препарата с «мгновенным высвобождением», наблюдаемыми в таблетированных препаратах, которые часто содержат значительное количество неактивных связующих веществ и наполнителей наряду с активным d-амфетамином, таким как декстроза . [78] Инъекция в кровоток может быть опасной, поскольку нерастворимые наполнители в таблетках могут блокировать мелкие кровеносные сосуды. [74] Хроническое злоупотребление декстроамфетамином может привести к тяжелой лекарственной зависимости , приводящей к абстинентному синдрому, когда употребление наркотиков прекращается. [74]
По данным Международной программы по химической безопасности (IPCS) и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA), [примечание 4] амфетамин противопоказан людям с историей злоупотребления наркотиками , [примечание 5] сердечно-сосудистыми заболеваниями , тяжелым возбуждением или сильное беспокойство. [80] [71] [81] Он также противопоказан лицам с выраженным атеросклерозом (затвердением артерий), глаукомой (повышенным глазным давлением), гипертиреозом (чрезмерной выработкой гормонов щитовидной железы) или умеренной и тяжелой гипертензией . [80] [71] [81] Эти агентства указывают, что людям, испытавшим аллергические реакции на другие стимуляторы или принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не следует принимать амфетамин, [80] [71] [81] , хотя его одновременное применение безопасно. Было зарегистрировано применение ингибиторов амфетамина и моноаминоксидазы. [82] [83] Эти агентства также заявляют, что любой человек, страдающий нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами щитовидной железы , тиками или синдромом Туретта, должен контролировать свои симптомы во время лечения. прием амфетамина. [71] [81] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое употребление амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т.е. он не является тератогеном для человека ), но злоупотребление амфетамином действительно представляет риск для плода. [81] Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и USFDA советуют матерям избегать грудного вскармливания при его использовании. [71] [81] Из-за возможности обратимых нарушений роста [примечание 6] USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым назначены фармацевтические препараты амфетамина. [71]
Сердечно-сосудистые побочные эффекты могут включать гипертонию или гипотонию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ногам) и тахикардию (учащение пульса). [71] [63] [84] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые или длительные эрекции . [71] Желудочно-кишечные побочные эффекты могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . [5] [71] [85] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , нечеткость зрения , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , носовое кровотечение, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванную приемом лекарств), снижение судорожного порога , тики. (тип двигательного расстройства) и потеря веса . [источники 1] Опасные физические побочные эффекты при обычных фармацевтических дозах редки. [63]
Амфетамин стимулирует медуллярные дыхательные центры , вызывая более быстрое и глубокое дыхание. [63] У нормального человека при приеме терапевтических доз этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевидным. [63] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. [63] Этот эффект может быть полезен при лечении ночного недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . [63] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо. [63] Если активность кишечника высока, амфетамин может снизить перистальтику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое проходит через пищеварительную систему); [63] однако амфетамин может усиливать моторику при расслаблении гладких мышц тракта. [63] Амфетамин также обладает легким обезболивающим эффектом и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . [5] [63]
Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. [источники 2] Однако фармацевтические препараты амфетамина противопоказаны лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями . [источники 3]
В обычных терапевтических дозах наиболее распространенные психологические побочные эффекты амфетамина включают повышенную бдительность , настороженность, концентрацию , инициативность, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение сменяется легким депрессивным настроением ), бессонницу или бодрствование , а также снижение чувства усталости. . [71] [63] Менее распространенные побочные эффекты включают тревогу , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; [источники 4] эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. [63] Амфетаминовый психоз (например, бред и паранойя ) может возникнуть у заядлых потребителей. [71] [93] [94] Хотя этот психоз встречается очень редко, он также может возникать при приеме терапевтических доз во время длительной терапии. [71] [94] [95] По данным USFDA, «нет систематических доказательств» того, что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. [71]
Также было показано, что амфетамин вызывает обусловленное предпочтение места у людей , принимающих терапевтические дозы, что означает, что люди приобретают предпочтение проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. [96] [97]
Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но маловероятно, что она возникнет при длительном медицинском применении в терапевтических дозах; [39] [107] [108] Фактически, пожизненная стимулирующая терапия СДВГ, начинающаяся в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте. [39] Патологическая сверхактивация мезолимбического пути , дофаминового пути , который соединяет вентральную область покрышки с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. [109] [110] Лица, которые часто самостоятельно принимают высокие дозы амфетамина, имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень прилежащего ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного контрольного белка». "от зависимости. [98] [111] [112] Как только прилежащее ядро ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т.е. компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим увеличением его экспрессии. [111] [113] Хотя в настоящее время не существует эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. [114] [115] Лечебная физкультура улучшает результаты клинического лечения и может использоваться в качестве дополнительной терапии к поведенческой терапии зависимости. [114] [116] [источники 5]
Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают посредством транскрипционных и эпигенетических механизмов. [112] [117] [118] Наиболее важными транскрипционными факторами [примечание 7] , вызывающими эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ) и ядерный фактор-каппа B. ( НФ-кВ ). [112] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB (т.е. аномально высокий уровень экспрессии генов, который приводит к выраженному фенотипу , связанному с геном ) в средних шиповатых нейронах D1-типа в прилежащем ядре необходима и достаточна. [примечание 8] для многих нейронных адаптаций и регулирует многочисленные поведенческие эффекты (например, повышение чувствительности к вознаграждению и эскалацию самостоятельного приема наркотиков ), связанные с зависимостью. [98] [111] [112] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более тяжелым с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [98] [111] Он был вовлечен в пристрастие к алкоголю , каннабиноидам , кокаину , метилфенидату , никотину , опиоидам , фенциклидину , пропофолу и замещенным амфетаминам , среди других. [источники 6]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистон-метилтрансферазы , оба противодействуют функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [98] [112] [122] Достаточно высокая экспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нервные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). [112] Аналогичным образом, аккумбальная гиперэкспрессия G9a приводит к заметному увеличению диметилирования остатка лизина 9 гистона 3 ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованной нейронной и поведенческой пластичности при хроническом употреблении наркотиков, [источники 7] , что происходит посредством H3K9me2 - опосредованной репрессии факторы транскрипции для ΔFosB и H3K9me2-опосредованной репрессии различных мишеней транскрипции ΔFosB (например, CDK5 ). [112] [122] [123] ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [113] [112] [126] Поскольку и естественные вознаграждения, и наркотики, вызывающие привыкание, вызывают экспрессию ΔFosB (т.е. заставляют мозг производить его в большем количестве), хроническое приобретение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [113] [112] Следовательно, ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости, вызванной амфетамином , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [113] [127] [128] Эти сексуальные пристрастия связаны с синдромом нарушения регуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . [113] [126]
Эффекты амфетамина на регуляцию генов зависят как от дозы, так и от пути введения. [118] Большая часть исследований по регуляции генов и зависимости основана на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. [118] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (с поправкой на вес) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они и происходят, относительно незначительны. [118] Это говорит о том, что медицинское использование амфетамина не оказывает существенного влияния на регуляцию генов. [118]
По состоянию на декабрь 2019 года эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости [обновлять]не существует . [129] [130] [131] Обзоры 2015 и 2016 годов показали, что селективные агонисты TAAR1 обладают значительным терапевтическим потенциалом в лечении психостимулирующей зависимости; [132] [133] однако по состоянию на февраль 2016 года единственными соединениями, которые, как известно, действуют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . [132] [133] Зависимость от амфетамина в значительной степени опосредована повышенной активацией рецепторов дофамина и колокализации рецепторов NMDA [примечание 9] в прилежащем ядре; [110] Ионы магния ингибируют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . [110] [134] В одном обзоре было высказано предположение, что на основании испытаний на животных патологическое (вызывающее зависимость) использование психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния по всему мозгу. [110] Было показано, что дополнительное лечение магнием [примечание 10] снижает уровень самостоятельного приема амфетамина (т.е. доз, принимаемых самому себе) у людей, но оно не является эффективной монотерапией при амфетаминовой зависимости. [110][обновлять]
Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических методов, использованных в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при лечении зависимости от амфетамина и метамфетамина; [130] были обнаружены лишь слабые доказательства того, что метилфенидат может снизить уровень самостоятельного приема амфетамина или метамфетамина. [130] Имелись доказательства от низкой до умеренной степени отсутствия пользы для большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), нейролептики ( арипипразол ), противосудорожные средства ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [130]
Систематический обзор и сетевой метаанализ 50 исследований, проведенных в 2018 году с участием 12 различных психосоциальных вмешательств при зависимости от амфетамина, метамфетамина или кокаина, показали, что комбинированная терапия , сочетающая как управление непредвиденными обстоятельствами , так и подход к укреплению сообщества, имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. т.е. самый низкий процент отсева). [135] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с подходом к управлению непредвиденными обстоятельствами или подходом к укреплению сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-шаговые программы , необусловленную терапию, основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию и другие комбинированные методы лечения, включающие их. [135]
Кроме того, исследования нейробиологического воздействия физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркозависимости и являются эффективной дополнительной терапией (т. е. дополнительным лечением) при амфетаминовой зависимости. [источники 5] Физические упражнения приводят к лучшим результатам лечения, если их использовать в качестве вспомогательного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. [114] [116] [136] В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельное введение психостимуляторов, уменьшают возобновление (т.е. рецидив) поиска наркотиков и индуцируют увеличение плотности дофаминовых рецепторов D 2 (DRD2) в полосатом теле . [113] [136] Это противоположно использованию патологических стимуляторов, которые вызывают снижение плотности DRD2 в полосатом теле. [113] В одном обзоре отмечается, что физические упражнения могут также предотвратить развитие наркозависимости путем изменения иммунореактивности ΔFosB или c-Fos в полосатом теле или других частях системы вознаграждения . [115]
Толерантность к наркотикам быстро развивается при злоупотреблении амфетамином (т.е. при рекреационном употреблении амфетамина), поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более высоких доз препарата для достижения того же эффекта. [137] [138] Согласно Кокрейновскому обзору синдрома отмены у лиц, которые компульсивно употребляют амфетамин и метамфетамин, «когда хронические заядлые потребители внезапно прекращают употребление амфетамина, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после приема последней дозы. " [139] В этом обзоре отмечается, что симптомы абстиненции у хронических потребителей высоких доз наблюдаются часто, встречаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недель, при этом в течение первой недели возникает выраженная фаза «кризиса». [139] Симптомы отмены амфетамина могут включать тревогу, тягу к наркотикам , депрессивное настроение , усталость , повышенный аппетит , увеличение или уменьшение двигательной активности , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость, а также осознанные сновидения . [139] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. [139] Легких симптомов абстиненции при прекращении лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, уменьшая дозу. [5]
Передозировка амфетамина может привести к множеству различных симптомов, но при соответствующем уходе редко приводит к летальному исходу. [5] [81] [140] Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с увеличением дозы и уменьшается с увеличением толерантности к амфетамину. [63] [81] Известно, что толерантные люди принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную дневную терапевтическую дозу. [81] Симптомы умеренной и чрезвычайно сильной передозировки перечислены ниже; Смертельное отравление амфетамином обычно сопровождается судорогами и комой . [71] [63] В 2013 году передозировка амфетамина, метамфетамина и других соединений, вызывающих « расстройство, связанное с употреблением амфетамина », привела, по оценкам, к 3788 смертельным случаям во всем мире ( 3 425–4 145 смертей, достоверность 95% ). [примечание 11] [141]
У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминовых нейронов, которое характеризуется терминальной дегенерацией дофамина и снижением функции транспортера и рецептора. [144] [145] Нет никаких доказательств того, что амфетамин непосредственно нейротоксичен для человека. [146] [147] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , чрезмерного образования активных форм кислорода и повышенного аутоокисления дофамина. [источники 9] Модели нейротоксичности на животных в результате воздействия высоких доз амфетамина показывают, что возникновение гиперпирексии (т.е. внутренняя температура тела ≥ 40 °C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. [145] Длительное повышение температуры мозга выше 40 °C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя выработке активных форм кислорода, нарушая функцию клеточных белков и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . [145]
Передозировка амфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может включать различные симптомы, такие как бред и паранойя. [93] [94] В Кокрейновском обзоре лечения амфетаминового, декстроамфетаминового и метамфетаминового психоза говорится, что около 5–15% потребителей не могут полностью выздороветь. [93] [150] Согласно тому же обзору, существует по крайней мере одно исследование, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. [93] Психоз редко возникает в результате терапевтического применения. [71] [94] [95]
Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия препарата или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или того и другого. [19] [151] [152] Ингибиторы ферментов, метаболизирующих амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают период его полувыведения , а это означает, что его эффекты будут длиться дольше. [26] [151] [152] Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , особенно с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме (т.е. норадреналина и дофамина); [151] [152] поэтому одновременное использование обоих опасно. [151] [152] Амфетамин модулирует активность большинства психоактивных веществ. В частности, амфетамин может снижать действие седативных и депрессантов и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . [151] [152] Амфетамин также может снижать действие антигипертензивных и антипсихотических средств из-за его влияния на артериальное давление и дофамин соответственно. [151] [152] Добавки цинка могут снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. [примечание 12] [156]
Амфетамин и его энантиомеры были идентифицированы как мощные полные агонисты следового аминоассоциированного рецептора 1 (TAAR1), GPCR , открытого в 2001 году и важного для регуляции моноаминергических систем мозга. [162] [163] Активация TAAR1 увеличивает выработку цАМФ посредством активации аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика дофамина , переносчика норадреналина и переносчика серотонина , а также индуцирует высвобождение этих моноаминовых нейротрансмиттеров (эффлюксия). [29] [162] [164] Энантиомеры амфетамина также являются субстратами для специфического переносчика нейрональных синаптических везикул, называемого VMAT2 . [30] Когда амфетамин поглощается VMAT2 , везикула в обмен высвобождает (выводит) дофамин, норадреналин и серотонин, а также другие моноамины. [30]
Декстроамфетамин ( правовращающий энантиомер ) и левовращающий энантиомер имеют идентичную фармакодинамику, но их аффинность связывания с биомолекулярными мишенями различается. [163] [165] Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1, чем левоамфетамин. [163] Следовательно, декстроамфетамин вызывает примерно в три-четыре раза большую стимуляцию центральной нервной системы (ЦНС), чем левоамфетамин; [163] [165] однако левоамфетамин оказывает несколько более сильное сердечно-сосудистое и периферическое действие. [165]
Амфетамин имеет очень похожую структуру и функцию на эндогенные следовые амины, которые являются природными молекулами -нейромодуляторами, вырабатываемыми в организме и мозге человека. [29] [166] [167] Среди этой группы наиболее близкими соединениями являются фенэтиламин , исходное соединение амфетамина, и N -метилфенэтиламин , структурный изомер амфетамина (т.е. он имеет идентичную молекулярную формулу). [29] [166] [168] У людей фенэтиламин производится непосредственно из L-фенилаланина с помощью фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), который также превращает L-ДОФА в дофамин. [166] [168] В свою очередь, N -метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина с помощью фенилэтаноламина N -метилтрансферазы , того же фермента, который метаболизирует норадреналин в адреналин. [166] [168] Как и амфетамин, фенэтиламин и N -метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; [29] [167] [168] В отличие от амфетамина, оба этих вещества расщепляются моноаминоксидазой B и поэтому имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. [166] [168]
Пероральная биодоступность амфетамина зависит от pH желудочно-кишечного тракта; [71] он хорошо всасывается из кишечника, а биодоступность обычно составляет 90%. [13] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [19] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в жирорастворимой форме свободного основания и большая часть абсорбируется через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника . [19] [71] И наоборот, кислый pH означает, что препарат находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и всасывается меньше. [19] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связано с белками плазмы . [14] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга . [21]
Период полураспада энантиомеров амфетамина различается и зависит от pH мочи. [19] При нормальном pH мочи период полувыведения декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [19] Сильно кислая моча сокращает период полураспада энантиомеров до 7 часов; [21] Высокощелочная моча увеличивает период полувыведения до 34 часов. [21] Варианты солей обоих изомеров с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [19] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [19] Когда рН мочи является основным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [19] Когда pH мочи ненормальный, выделение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой, соответственно. [19] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [21] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [21]
CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин -N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты у человека. [источники 10] Амфетамин имеет множество выделяемых метаболических продуктов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [19] [169] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [170] 4-гидроксинорэфедрин , [171] и норэфедрин. [172] Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -дезалкилирование и дезаминирование. [19] [173] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у человека включают следующее:
Рацемический амфетамин был впервые синтезирован под химическим названием «фенилизопропиламин» в Берлине в 1887 году румынским химиком Лазаром Эделеану . Он не продавался широко до 1932 года, когда фармацевтическая компания Smith, Kline & French (теперь известная как GlaxoSmithKline ) представила его в виде ингалятора бензедрина для использования в качестве бронходилятатора . Примечательно, что амфетамин, содержащийся в ингаляторе с бензодрином, представлял собой жидкое свободное основание [примечание 14], а не хлорид или сульфатную соль.
Три года спустя, в 1935 году, медицинскому сообществу стало известно о стимулирующих свойствах амфетамина, особенно изомера декстроамфетамина, и в 1937 году Смит, Клайн и Френч представили таблетки под торговой маркой «Декседрин». [182] В США декседрин был одобрен для лечения нарколепсии и нарушений внимания . [10] В Канаде показаниями когда-то были эпилепсия и паркинсонизм. [183] В последующие десятилетия декстроамфетамин продавался в различных других формах, в первую очередь Смитом, Клайном и Френчем, например, в виде нескольких комбинированных препаратов, включая смесь декстроамфетамина и амобарбитала ( барбитурата ), продаваемых под торговой маркой Дексамил , а в 1950-х годах , капсула пролонгированного действия («Spansule»). [184] Препараты, содержащие декстроамфетамин, также использовались во время Второй мировой войны в качестве средства от усталости. [185]
Быстро стало очевидно, что декстроамфетамин и другие амфетамины имеют высокий потенциал для злоупотребления , хотя они не контролировались строго до 1970 года, когда Конгресс США принял Закон о комплексном предотвращении и контроле над злоупотреблением наркотиками . Декстроамфетамин, наряду с другими симпатомиметиками, в конечном итоге был отнесен к Списку II, самой строгой категории, возможной для препарата с санкционированным правительством и признанным медицинским применением. [186] На международном уровне он доступен под названиями AmfeDyn (Италия), Curban (США), Obetrol (Швейцария), Simpamina (Италия), Dexedrine/GSK (США и Канада), Dexedrine/UCB (Великобритания), Dextropa. (Португалия) и Стилд (Испания). [187] Он стал популярным на мод- сцене в Англии в начале 1960-х годов и распространился на сцену Northern Soul на севере Англии до конца 1970-х годов.
В октябре 2010 года GlaxoSmithKline продала права на декседрин спансул компании Amedra Pharmaceuticals (дочерней компании CorePharma). [188]
ВВС США используют декстроамфетамин в качестве одной из «таблеток для быстрого старта», которую дают пилотам во время длительных полетов, чтобы помочь им сохранять концентрацию и бдительность. И наоборот, «запретные таблетки» используются после завершения миссии для борьбы с последствиями миссии и «запретные таблетки». [189] [190] [191] Сообщения СМИ связали инцидент на ферме Тарнак с применением этого препарата на пилотах, утомленных длительное время . Военные не приняли это объяснение, сославшись на отсутствие подобных инцидентов. По этой причине исследуются и иногда выпускаются новые стимулирующие препараты или средства, способствующие бодрствованию, с различными профилями побочных эффектов, такие как модафинил . [190]
Декстроамфетамин доступен в виде трансдермального пластыря , содержащего основу декстроамфетамина, под торговой маркой Кселстрим. [11]
В Соединенных Штатах формы сульфата декстроамфетамина с немедленным высвобождением (IR) доступны в виде таблеток по 5 мг и 10 мг и продаются компаниями Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA и CorePharma. Предыдущие таблетки IR, продаваемые под торговыми марками Dexedrine и Dextrostat, были сняты с производства, но в 2015 году таблетки IR стали доступны под торговой маркой Zenzedi и предлагались в дозировках 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг и 30 мг. таблетки. [207] Сульфат декстроамфетамина также доступен в виде капсул с контролируемым высвобождением (CR) дозировкой 5 мг, 10 мг и 15 мг под торговой маркой Dexedrine Spansule, а генерические версии продаются Barr and Mallinckrodt. Раствор для перорального применения со вкусом жевательной резинки доступен под торговой маркой ProCentra, производимый FSC Pediatrics, и предназначен для облегчения приема детьми, которым трудно глотать таблетки: каждые 5 мл содержат 5 мг декстроамфетамина. [208] Коэффициент превращения сульфата декстроамфетамина в свободное основание амфетамина составляет 0,728. [209]
В Австралии дексамфетамин доступен во флаконах по 100 таблеток с мгновенным высвобождением по 5 мг в качестве непатентованного препарата [210] или препараты декстроамфетамина с медленным высвобождением могут быть приготовлены отдельными фармацевтами. [211] В Соединенном Королевстве он доступен в виде сульфатных таблеток с мгновенным высвобождением по 5 мг под общим названием сульфат дексамфетамина, а также в таблетках по 10 и 20 мг под торговой маркой Amfexa. Он также доступен в виде непатентованного перорального сиропа без сахара дексамфетамина сульфата 5 мг/мл. [212] Торговая марка Dexedrine была доступна в Соединенном Королевстве до того, как UCB Pharma продала продукт другой фармацевтической компании ( Auden Mckenzie ). [213]
Декстроамфетамин является активным метаболитом пролекарства лиздексамфетамина (L-лизин-декстроамфетамин), доступного под торговой маркой Vyvanse (Elvanse на европейском рынке) (Venvanse на рынке Бразилии) (lisdexamfetamine di mesylate ). Декстроамфетамин высвобождается из лиздексамфетамина ферментативным путем после контакта с эритроцитами. Скорость превращения ограничена ферментом, который предотвращает высокие концентрации декстроамфетамина в крови и снижает склонность к наркотикам лиздексамфетамина и возможность злоупотребления им в клинических дозах. [214] [215] Выванс продается для приема один раз в день, поскольку он обеспечивает медленное высвобождение декстроамфетамина в организм. Vyvanse доступен в виде капсул и жевательных таблеток семи дозировок; 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг и 70 мг. Коэффициент конверсии димезилата лиздексамфетамина (Vyvanse) в основание декстроамфетамина составляет 29,5%. [216] [217] [218]
Другой фармацевтический препарат, содержащий декстроамфетамин, широко известен под торговой маркой Adderall. [151] [152] Он доступен в виде таблеток с немедленным высвобождением (IR) и капсул пролонгированного высвобождения (XR). [151] [152] Аддералл содержит равные количества четырех солей амфетамина: [151] [152]
Аддералл имеет общий эквивалент амфетаминового основания 63%. [151] [152] Хотя соотношение энантиомеров солей декстроамфетамина к солям левоамфетамина составляет 3:1, содержание основания амфетамина составляет 75,9% декстроамфетамина, 24,1% левоамфетамина. [примечание 16]
Амфетамин обычно употребляют ингаляционно или перорально, либо в форме рацемической смеси (левоамфетамин и декстроамфетамин), либо в виде отдельного декстроамфетамина (Childress et al. 2019). В целом все амфетамины обладают высокой биодоступностью при пероральном употреблении, а в конкретном случае амфетамина 90% принятой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте, без существенных различий в скорости и степени всасывания между двумя энантиомерами (Карвалью и др. 2012; Начало действия происходит примерно через 30–45 минут после употребления, в зависимости от принятой дозы и степени чистоты или одновременного употребления определенных продуктов питания (Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости, 2021a; Steingard et al., 2019). Описано, что вещества, способствующие закислению желудочно-кишечного тракта, вызывают снижение всасывания амфетамина, тогда как подщелачивание желудочно-кишечного тракта может быть связано с увеличением всасывания соединения (Марковиц и Патрик, 2017).
Начало действия: 1–1,5 часа.
Таблица 9.2 Формы стимулирующего препарата с декстроамфетамином
Декседрин [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Аддералл [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–7 ч]
Декседрин в капсулах [Пик: 7 –8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Vyvanse [Пик: 3–4 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Начало эффективности было самым ранним для d-MPH-ER через 0,5 часа, за ним следовали d, l-MPH-LA через 1–2 часа, MCD через 1,5 часа, d, l-MPH-OR через 1 час. до 2 часов, MAS-XR - от 1,5 до 2 часов, MTS - до 2 часов и LDX - примерно до 2 часов. ... MAS-XR и LDX обладают длительным действием через 12 часов после приема дозы.
Продолжительность эффекта варьируется в зависимости от препарата и pH мочи. Выведение усиливается при более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения увеличивается при щелочной реакции мочи). ... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется в моче примерно через 3 часа после перорального приема. ... Через три дня после приема дозы (+ или -)-амфетамина у людей 91% (14)C выводился с мочой.
Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
Области базальных ганглиев, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро, структурно поражены у детей с СДВГ. Эти изменения и изменения в лимбических областях, таких как АКК и миндалевидное тело, более выражены в нелеченых популяциях и, по-видимому, уменьшаются с течением времени от ребенка к взрослому возрасту. Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
Несколько других исследований,
[97-101]
, включая метааналитический обзор
[98]
и ретроспективное исследование,
[97]
предположили, что терапия стимуляторами в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, сигарет. расстройства, связанные с курением и употреблением алкоголя. ... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с атомоксетином, не являющимся стимуляторами, и гуанфацином пролонгированного действия, непрерывно эффективны в течение более чем двухлетних периодов лечения с небольшими и переносимыми побочными эффектами. Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но также улучшение качества жизни и академических достижений. Наиболее тревожные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышенное кровяное давление и частота сердечных сокращений, уменьшились в долгосрочных последующих исследованиях. ... Имеющиеся данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте. В самом продолжительном исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение стимуляторами СДВГ было эффективным и защищало от развития неблагоприятных психических расстройств.
Продолжающиеся исследования дали ответы на многие вопросы родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного применения лекарств.
Наибольшее улучшение результатов было зарегистрировано при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольший эффект был обнаружен при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с академическими показателями, самооценкой или социальными функциями.
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность при выполнении задач рабочей памяти как у нормальных людей, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общий уровень возбуждения и, в прилежащем ядре, повышают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач... за счет косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норадреналин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания.
Только одна статья
53,
в которой изучались результаты через 36 месяцев, соответствовала критериям обзора. ... Имеются доказательства высокого уровня, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение может оказать существенное положительное влияние на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с контролем плацебо в краткосрочной перспективе.
Прокогнитивное действие психостимуляторов связано только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического применения, нейробиология прокогнитивного действия психостимуляторов стала систематически изучаться лишь недавно. Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что эффекты психостимуляторов, улучшающие когнитивные функции, включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию рецепторов норадреналина α2 и дофамина D1. ... Эта дифференциальная модуляция PFC-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным вовлечением норадренергических α2- и α1-рецепторов. В совокупности эти данные указывают на то, что в низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческого и нейрохимического действия, характерного для этого класса препаратов, а вместо этого действуют в основном как усилители когнитивных функций (улучшая ПФК-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают показатели в тестах на рабочую память и торможение реакций, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными дизайнами, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей. ... Результаты этого метаанализа... действительно подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению запоминания.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
Неправильное употребление стимуляторов, отпускаемых по рецепту, стало серьезной проблемой в университетских кампусах США и недавно было зарегистрировано и в других странах. ... Действительно, большое количество студентов заявляют, что участвовали в немедицинском использовании стимуляторов, отпускаемых по рецепту, что отражается в том, что уровень распространенности злоупотребления стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, в течение жизни варьируется от 5% до почти 34% студентов.
В целом, данные свидетельствуют о том, что злоупотребление лекарствами от СДВГ и их утечка являются распространенными проблемами здравоохранения, связанными со стимуляторами, причем распространенность, как полагают, составляет примерно от 5% до 10% учащихся старших классов и от 5% до 35% студентов колледжей. студентов, в зависимости от учебы.
Амфетамины и кофеин являются стимуляторами, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, уменьшают время реакции и задерживают утомление, позволяя увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические эффекты и влияние на производительность
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норадреналина и подавляют их обратный захват. , что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, улучшают спортивные результаты в анаэробных условиях 39, 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Увеличение ускорения
• Повышение внимательности и внимания к задаче
В 1980 году Чендлер и Блэр
47
показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной способности, времени до утомления во время тренировки, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до утомления во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max). после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в результате исследований усталости, а не попыток систематического изучения влияния препаратов от СДВГ на физические упражнения.
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина испытуемые способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Дофаминергические препараты, по-видимому, отключают предохранительный переключатель и позволяют спортсменам использовать резервные возможности, которые в нормальной (плацебо) ситуации «запрещены».
Манипулирование дофаминергической передачей сигналов глубоко влияет на время интервала, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на активность внутреннего кардиостимулятора или «часов». Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют время;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев ухудшает время, в то время как амфетамин высвобождает синаптические дофамина и ускоряет время.
Помимо учета снижения производительности умственно утомленных участников, эта модель рационализирует снижение RPE и, следовательно, улучшение результатов в гонках на время у спортсменов, использующих жидкость для полоскания рта с глюкозой (Chambers et al., 2009), а также большую выходную мощность во время RPE. аналогичное испытание на время на велосипеде после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие дофамин, улучшают физические показатели (Roelands et al., 2008).
Это указывает на то, что испытуемые не чувствовали, что производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «предохранительный переключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредных последствий, игнорируются приемом лекарств (Roelands et al., 2008b). В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилий.
Награды в оперантном обусловливании являются положительным подкреплением. ... Оперантное поведение дает хорошее определение вознаграждения. Все, что заставляет человека возвращаться и требовать большего, является положительным подкреплением и, следовательно, наградой. Хотя положительное подкрепление дает хорошее определение, оно является лишь одной из нескольких функций вознаграждения. ... Награды привлекательны. Они мотивируют и заставляют нас прилагать усилия. ... Награды вызывают поведение приближения, также называемое аппетитным или подготовительным поведением, сексуальным поведением и конверсионным поведением. ... Таким образом, любой стимул, объект, событие, деятельность или ситуация, которая потенциально может заставить нас приблизиться и поглотить его, по определению является наградой. ... Поощрительные стимулы, объекты, события, ситуации и действия состоят из нескольких основных компонентов. Во-первых, вознаграждения имеют основные сенсорные компоненты (зрительные, слуховые, соматосенсорные, вкусовые и обонятельные). Во-вторых, вознаграждения заметны и, таким образом, вызывают внимание, которое проявляется в виде ориентировочных реакций. Заметность вознаграждений обусловлена тремя основными факторами, а именно их физической интенсивностью и воздействием (физическая значимость), их новизной и неожиданностью (заметность новизны/сюрприза) и их общим мотивационным воздействием, разделяемым с карателями (мотивационная значимость). Отдельная форма, не включенная в эту схему, — побудительная значимость — касается в первую очередь дофаминовой функции при аддикции и относится только к подходу к поведению (в отличие от обучения). не содержится в сенсорных компонентах и компонентах внимания и не объясняется ими. Этот компонент отражает поведенческие предпочтения и поэтому является субъективным и лишь частично определяется физическими параметрами. Только этот компонент и представляет собой то, что мы понимаем под наградой. Он опосредует специфическое поведенческое подкрепление, создание подходов и эмоциональные эффекты вознаграждений, которые имеют решающее значение для выживания и воспроизводства организма, тогда как все другие компоненты лишь поддерживают эти функции. ... Награды также могут быть неотъемлемой частью поведения. Они контрастируют с внешними вознаграждениями, которые обеспечивают мотивацию поведения и составляют суть оперантного поведения в лабораторных тестах. Внутренние вознаграждения — это действия, которые доставляют удовольствие сами по себе и предпринимаются ради самих себя, не являясь средством получения внешнего вознаграждения. ... Внутренние награды сами по себе являются настоящими наградами, поскольку они побуждают к обучению, подходу и удовольствию, например, к совершенствованию, игре на фортепиано и получению удовольствия. Хотя они могут служить условием вознаграждения более высокого порядка, они не являются обусловленными вознаграждениями более высокого порядка, поскольку для достижения их свойств вознаграждения не требуется соединение с безусловным вознаграждением. ... Эти эмоции также называются симпатией (к удовольствию) и желанием (к желанию) в исследованиях зависимостей и решительно поддерживают функции вознаграждения, генерирующие обучение и подход.
Заявления на вкладышах в упаковку не предназначены для ограничения медицинской практики. Скорее они предназначены для ограничения претензий фармацевтических компаний. ... FDA прямо утверждает, а суды поддержали, что клинические решения должны приниматься врачами и пациентами в индивидуальных ситуациях.
Таблица 2. Противозастойные средства, вызывающие медикаментозный ринит
– Противозастойные средства для носа:
– Симпатомиметики:
• Амфетамин
У меньшинства людей, употребляющих амфетамины, развивается полномасштабный психоз, требующий помощи в отделениях неотложной помощи или психиатрических больницах. В таких случаях симптомы амфетаминового психоза обычно включают параноидальный бред и бред преследования, а также слуховые и зрительные галлюцинации на фоне сильного возбуждения. Чаще (около 18%) частые потребители амфетаминов сообщают о психотических симптомах, которые носят субклинический характер и не требуют вмешательства высокой интенсивности ...
Около 5–15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не могут полностью выздороветь. (Hofmann 1983) ...
Результаты одного исследования показывают, что использование антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
психотические симптомы у людей с амфетаминовым психозом могут быть обусловлены исключительно интенсивным употреблением наркотика, или интенсивное употребление наркотика может усугубить скрытую уязвимость к шизофрении.
В этих исследованиях амфетамин назначался в последовательно более высоких дозах до тех пор, пока не развился психоз, часто после приема 100–300 мг амфетамина... Во-вторых, психоз рассматривался как нежелательное явление, хотя и редко, у детей с СДВГ, у которых лечился амфетамином
Это исследование показывает, что люди, как и нелюди, предпочитают места, связанные с приемом амфетамина. Эти данные подтверждают идею о том, что субъективные реакции на препарат способствуют его способности вызывать кондиционирование места.
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркомания включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, и потеря контроля над употреблением наркотиков, определяющая состояние наркомании. ... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах D1-типа [прилежащее ядро] увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Еще одной мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения препаратом.
41
. ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на целый ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем. инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Сюда входит белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с ацетилтрансферазой гистонов, связывающий белок CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и
c-fos,
в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например,
c-fos
), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнализацию] от префронтальной коры к NAc. Передача глутаматергических сигналов повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальциевые/кальмодулиновые протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
Совпадающий и конвергентный входной сигнал часто вызывает пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также проекции дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает воздействие гиппокампа на NAc и одновременно угнетает синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но угнетает синапсы гиппокамп-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина и глутамата в средний мозг (ссылки выше) новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входные сигналы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входные сигналы для управления целенаправленным поведением.
Большинство наркотиков, вызывающих привыкание, повышают внеклеточную концентрацию дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических DA-нейронов и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает такого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном
c-fos
и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является
репрессия гена
c-fos .
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия препарата. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген
c-Fos
происходит одновременно с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген
c-fos
, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства.
Такие агенты также имеют важное терапевтическое применение; кокаин, например, используется в качестве местного анестетика (глава 2), а амфетамины и метилфенидат используются в низких дозах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и в более высоких дозах для лечения нарколепсии (глава 12). Несмотря на клиническое применение, эти препараты обладают сильным подкрепляющим действием, а их длительное применение в высоких дозах связано с потенциальной зависимостью, особенно при быстром введении или применении высокоэффективных форм.
Когда пероральные формы психостимуляторов используются в рекомендуемых дозах и с частотой, они вряд ли дадут эффекты, соответствующие потенциалу злоупотребления у пациентов с СДВГ.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков.
ΔFosB напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков
14,22–24
. Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению
14,26–30
. Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию. ... ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью.
Исследования показали, что, как и в случае с обогащением окружающей среды, физические упражнения снижают риск самостоятельного приема наркотиков и рецидивов злоупотребления наркотиками (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Есть также некоторые свидетельства того, что эти доклинические результаты применимы к человеческому населению, поскольку физические упражнения уменьшают симптомы абстиненции и рецидивы у курильщиков, воздерживающихся от курения (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости добилась успеха у участников. которые тренируются и участвуют в марафоне в рамках программы (Батлер, 2005). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Эти результаты позволяют предположить, что физические упражнения могут в зависимости от «величины» предотвратить развитие фенотипа зависимости, возможно, путем блокирования/обращения вспять поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после расширенного доступа к препарату. ... Физические упражнения были предложены в качестве лечения наркозависимости, которое может уменьшить тягу к наркотикам и риск рецидива. Хотя мало клинических исследований изучали эффективность физических упражнений для предотвращения рецидивов, те немногие исследования, которые были проведены, обычно сообщают о снижении тяги к наркотикам и лучших результатах лечения. особенно при рецидиве приема психостимуляторов, может быть опосредовано ремоделированием хроматина и, возможно, привести к лучшим результатам лечения.
В совокупности эти результаты показывают, что физические упражнения могут служить заменой или конкуренцией злоупотреблению наркотиками путем изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от последующего или предыдущего употребления наркотиков. ... Постулат о том, что физические упражнения служат идеальным средством лечения наркозависимости, получил широкое признание и используется в реабилитации людей и животных.
Проведенные ограниченные исследования показывают, что физические упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением SUD. В отличие от скудных на сегодняшний день интервенционных исследований, опубликовано сравнительно много литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы. ... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают лечение SUD на основе упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общее положительное воздействие на здоровье.
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения. Питчерс и его коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре. ... эти данные подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной активности, вызванном сексуальным опытом. ...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов, как правило, неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и других психостимуляторов у зависимых лиц не вызывает физического абстинентного синдрома, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
Несмотря на согласованные усилия по определению фармакотерапии для лечения расстройств, связанных с употреблением стимуляторов, не было одобрено ни одного широко эффективного лекарства.
При рассмотрении вместе с быстро растущей литературой в этой области возникают убедительные аргументы в пользу разработки селективных агонистов TAAR1 в качестве лекарств для предотвращения рецидива злоупотребления психостимуляторами.
Существующие данные предоставили надежные доклинические данные, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости.
Физические упражнения
Появляется все больше свидетельств того, что физические упражнения являются полезным средством лечения для предотвращения и снижения наркозависимости ... У некоторых людей упражнения имеют свои собственные полезные эффекты, и может возникнуть поведенческое экономическое взаимодействие, такое как физическое и социальное вознаграждение. физические упражнения могут заменить полезные эффекты злоупотребления наркотиками. ... Ценность этой формы лечения наркозависимости у лабораторных животных и людей заключается в том, что физические упражнения, если они могут заменить полезный эффект от наркотиков, могут поддерживаться самостоятельно в течение длительного периода времени. Исследования, проведенные на [лабораторных животных и людях] в отношении физических упражнений в качестве лечения наркозависимости, подтверждают эту гипотезу. ... Исследования на животных и людях по использованию физических упражнений в качестве лечения зависимости от стимуляторов показывают, что это один из самых многообещающих методов лечения на горизонте.
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982): 87,6% из 647 человек с амфетаминовой зависимостью сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999). ... Тяжесть абстинентного синдрома выше у пожилых людей, страдающих зависимостью от амфетамина и имеющих более обширные расстройства, связанные с употреблением амфетаминов (McGregor 2005). Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего употребления амфетамина, при этом синдром отмены включает две основные фазы, которые могут длиться 3 недели и более. Первой фазой этого синдрома является начальный «крах», который проходит примерно через неделю (Gossop 1982; McGregor 2005)…
Амфетамин, декстроамфетамин и метилфенидат действуют как субстраты для клеточного переносчика моноаминов, особенно переносчика дофамина (DAT) и в меньшей степени переносчика норадреналина (NET) и серотонина. Механизм токсичности в первую очередь связан с избытком внеклеточного дофамина, норадреналина и серотонина.
Расстройства, связанные с употреблением амфетаминов... 3788 (3425–4145)
Гипертермия сама по себе не вызывает нейротоксичности, подобной амфетамину, однако воздействие АМФГ и МЕТН, не вызывающее гипертермию (≥40 °C), минимально нейротоксично. Гипертермия, вероятно, усиливает нейротоксичность АМФ и МЕТН непосредственно за счет нарушения функции белка, ионных каналов и усиления продукции АФК. ... Гипертермия и гипертония, вызванные высокими дозами амфетаминов, являются основной причиной временных нарушений гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), приводящих к сопутствующей региональной нейродегенерации и нейровоспалению у лабораторных животных. ... В моделях на животных, которые оценивают нейротоксичность АМФ и МЕТ, совершенно ясно, что гипертермия является одним из важнейших компонентов, необходимых для возникновения гистологических признаков терминального повреждения дофамина и нейродегенерации в коре головного мозга, полосатом теле, таламусе и гиппокампе.
Прямое токсическое повреждение сосудов представляется маловероятным из-за разведения, которое происходит до того, как препарат достигнет мозгового кровообращения.
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин непосредственно токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
Цинк связывается с... внеклеточными сайтами DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT. В этом контексте представляют интерес контролируемые двойные слепые исследования у детей, которые показали положительное влияние добавок цинка на симптомы СДВГ [105,106]. Следует отметить, что в настоящее время [добавки] цинка не включены ни в один алгоритм лечения СДВГ.
Они не подтвердили предсказанную прямую связь между поглощением и высвобождением, а скорее подтвердили то, что некоторые соединения, включая AMPH, были лучшими высвобождающими агентами, чем субстратами для поглощения. Более того, цинк стимулирует отток внутриклеточного [3H]DA, несмотря на сопутствующее ингибирование его захвата (Scholze et al., 2002).
Несмотря на трудности определения pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для ее функции. Воздействие протонофоров на изолированные везикулы катехоламинов разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри пузырька наружу. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабоосновные соединения и являются единственным широко используемым классом наркотиков, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитическому механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT, амфетамины могут переноситься в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина; (б) снижение тормозных реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты вследствие растормаживания); и (c) прямая активация GIRK-каналов, опосредованная рецептором TA1, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие K(+) каналы, что снижает базальную частоту импульсов дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышки (VTA)
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и транспортировкой DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996). , но не установлено, можно ли объяснить это изменение увеличением синаптического высвобождения или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительный, поглощение EAAT2 не изменялось под действием AMPH (рис. 1А). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно уменьшен AMPH.
АМФ и МЕТ также стимулируют отток ДА, который считается решающим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ- и CaMK-зависимыми [72, 82], а у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про-
R
и образование 1-норэфедрина, (2S
,
1R
)
-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из
d
-амфетамина.
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его действия. ингибиторы у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
Рисунок 1. Глициновая конъюгация бензойной кислоты. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-КоА. Эта реакция катализируется лигазами средней цепи кислоты HXM-A и HXM-B:CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, КоАСГ и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
Биологическое значение различных уровней активности DβH в сыворотке изучалось двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и у двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (табл. 3).
У видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным путем метаболизма,
п
-гидроксиамфетамин (POH) и
п
-гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций
p
-гидроксилирования и β-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам ПОН был обнаружен в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование значительных количеств PHN из (+)-POH в тканях мозга in vivo подтверждают точку зрения, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и затем POH транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощаясь норадренергическими нейронами головного мозга, где (+)-POH преобразуется в везикулах-хранилищах под действием дофамин-β-гидроксилазы в PHN.
Метаболизм
p
-OHA в
p
-OHNor хорошо известен, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко превращать
p
-OHA в
p
-OHNor после внутрижелудочкового введения.
Смит, Клайн и Френч синтезировали оба изомера и в 1937 году начали продавать d-амфетамин, который был более активным из двух изомеров, под торговым названием декседрин.
02.08.1976... Утверждение
Брэдли экспериментировал с сульфатом бензедрина, препаратом, который компания Smith, Kline & French (SKF) продавала врачам в период с 1935 по 1937 год...
Смит, Клайн и Френч представили бензедрин на рынке в 1935 году для лечения нарколепсии (для которой он используется до сих пор), легкой депрессии, постэнцефалитического паркинсонизма и множества других расстройств.
Использование бензедрина для лечения СДВГ резко сократилось после того, как Гросс (1976) сообщил, что рацемат был значительно менее клинически эффективен, чем декседрин. В настоящее время единственное применение l-амфетамина в лекарствах от СДВГ – это смешанные соли/смешанные энантиомеры амфетамина...
Дата принятия решения 11 мая 1982 г., номер дополнения 007, тип одобрения по химическому составу.
