stringtranslate.com

диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа ( СД1 ), ранее известный как ювенильный диабет , является аутоиммунным заболеванием , которое возникает, когда поджелудочная железа (бета-клетки) разрушается иммунной системой организма . [5] Инсулин - это гормон, необходимый организму для хранения и преобразования сахара в крови в энергию. [6] СД1 приводит к высокому уровню сахара в крови в организме до начала лечения. [7] Общие симптомы включают частое мочеиспускание , повышенную жажду , повышенный голод , потерю веса и другие осложнения. [5] [8] Дополнительные симптомы могут включать нечеткое зрение , усталость и медленное заживление ран (из-за нарушения кровотока). [6] Хотя в некоторых случаях это занимает больше времени, симптомы обычно появляются в течение недель или нескольких месяцев. [9] [7]

Причина диабета 1 типа до конца не изучена, хотя недавние исследования предполагают связь с HLA-DR3/DR4-DQ8 [10] [5], но считается, что она связана с сочетанием генетических и экологических факторов [11] . [7] Основной механизм включает аутоиммунное разрушение бета -клеток, продуцирующих инсулин, в поджелудочной железе . [6] Диабет диагностируется путем проверки уровня сахара или гликированного гемоглобина (HbA1C) в крови. [12] [13]

Диабет 1-го типа обычно можно отличить от диабета 2-го типа , проведя тестирование на наличие аутоантител [12] и/или снижение уровня/отсутствие С-пептида .

Не существует известного способа профилактики диабета 1 типа. [5] Лечение инсулином необходимо для выживания. [7] Инсулинотерапия обычно проводится путем инъекции под кожу, но может также осуществляться с помощью инсулиновой помпы . [14] Диабетическая диета , физические упражнения и изменение образа жизни считаются краеугольными камнями лечения. [6] Если диабет не лечить, он может вызвать множество осложнений. [5] Осложнения с относительно быстрым началом включают диабетический кетоацидоз и некетотическую гиперосмолярную кому . [12] Долгосрочные осложнения включают болезни сердца , инсульт, почечную недостаточность , язвы стоп и повреждение глаз . [5] Кроме того, поскольку инсулин снижает уровень сахара в крови, осложнения могут возникнуть из-за низкого уровня сахара в крови , если введено больше инсулина, чем необходимо. [12]

Диабет 1 типа составляет, по оценкам, 5–10 % всех случаев диабета. [15] Число людей, страдающих этим заболеванием, во всем мире неизвестно, хотя, по оценкам, ежегодно болезнь развивается у около 80 000 детей. [12] В Соединенных Штатах число людей, страдающих этим заболеванием, оценивается от одного до трех миллионов. [12] [16] Показатели заболеваемости сильно различаются: приблизительно один новый случай на 100 000 в год в Восточной Азии и Латинской Америке и около 30 новых случаев на 100 000 в год в Скандинавии и Кувейте . [17] [18] Обычно он начинается у детей и молодых людей, но может начаться в любом возрасте. [7] [19]

Признаки и симптомы

Обзор наиболее значимых симптомов диабета

Диабет 1 типа может развиться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на детство и подростковый возраст. С другой стороны, у взрослых диабет часто изначально ошибочно диагностируется как диабет 2 типа . [19] [20] [21] [22] Основным признаком диабета 1 типа является очень высокий уровень сахара в крови, который обычно проявляется у детей в виде полиурии (учащенного мочеиспускания), полидипсии (повышенная жажда) в течение нескольких дней или недель после воздействия провоцирующего фактора, включая инфекции, интенсивные физические упражнения, обезвоживание [23] [24] [25] . [26] [27] Дети также могут испытывать повышенный аппетит , нечеткость зрения, ночное недержание мочи , рецидивирующие кожные инфекции, кандидоз промежности , раздражительность и снижение успеваемости. [26] [27] У взрослых с диабетом 1 типа, как правило , наблюдаются более разнообразные симптомы, которые проявляются в течение месяцев, а не дней или недель. [28] [27]

Длительная нехватка инсулина может вызвать диабетический кетоацидоз , характеризующийся фруктовым запахом изо рта, спутанностью сознания, постоянной усталостью, сухой или покрасневшей кожей, болью в животе, тошнотой или рвотой и затрудненным дыханием. [28] [29] Анализы крови и мочи показывают необычно высокий уровень глюкозы и кетонов в крови и моче. [30] Нелеченный кетоацидоз может быстро прогрессировать до потери сознания, комы и смерти. [30] Процент детей, у которых диабет 1 типа начинается с эпизода диабетического кетоацидоза, сильно различается в зависимости от географии: всего 15% в некоторых частях Европы и Северной Америки и до 80% в развивающихся странах. [30]

Причины

Диабет 1 типа вызван разрушением β-клеток — единственных клеток в организме, которые вырабатывают инсулин — и последующим прогрессирующим дефицитом инсулина. Без инсулина организм не может эффективно реагировать на повышение уровня сахара в крови. Из-за этого у людей с диабетом наблюдается стойкая гипергликемия. [31] В 70–90% случаев β-клетки разрушаются собственной иммунной системой по причинам, которые не совсем ясны. [31] Наиболее изученными компонентами этой аутоиммунной реакции являются антитела, нацеленные на β-клетки, которые начинают вырабатываться за месяцы или годы до появления симптомов. [31] Как правило, сначала у кого-то вырабатываются антитела против инсулина или белка GAD65 , а затем в конечном итоге антитела против белков IA-2 , IA-2β и/или ZNT8 . Люди с более высоким уровнем этих антител, особенно те, у кого они вырабатываются в более раннем возрасте, подвержены более высокому риску развития симптоматического диабета 1 типа. [32] Причина выработки этих антител остается неясной. [33] Было выдвинуто несколько объяснительных теорий, и причиной может быть генетическая восприимчивость, диабетогенный триггер и/или воздействие антигена . [ 34] У оставшихся 10–30% больных диабетом 1 типа наблюдается разрушение β-клеток , но нет признаков аутоиммунитета; это называется идиопатическим диабетом 1 типа, и его причина неизвестна. [31]

Относящийся к окружающей среде

Различные экологические риски были изучены в попытке понять, что запускает аутоиммунитет , разрушающий β-клетки . Многие аспекты окружающей среды и истории жизни связаны с небольшим увеличением риска диабета 1 типа, однако связь между каждым риском и диабетом часто остается неясной. Риск диабета 1 типа немного выше для детей, чьи матери страдают ожирением или старше 35 лет, или для детей, рожденных с помощью кесарева сечения . [35] Аналогичным образом, увеличение веса ребенка в первый год жизни, общий вес и ИМТ связаны с небольшим увеличением риска диабета 1 типа. [35] Некоторые пищевые привычки также связаны с риском диабета 1 типа, а именно потребление коровьего молока и потребление пищевого сахара. [35] Исследования на животных и некоторые крупные исследования на людях обнаружили небольшие связи между риском диабета 1 типа и потреблением глютена или пищевых волокон ; однако другие крупные исследования на людях не обнаружили такой связи. [35] Многие потенциальные экологические триггеры были изучены в ходе масштабных исследований на людях и оказались не связанными с риском диабета 1 типа, включая продолжительность грудного вскармливания, время введения коровьего молока в рацион, потребление витамина D, уровень активного витамина D в крови и потребление матерью омега-3 жирных кислот . [35] [36]

Давняя гипотеза об экологическом триггере заключается в том, что некоторые вирусные инфекции в раннем возрасте способствуют развитию диабета 1 типа. Большая часть этой работы была сосредоточена на энтеровирусах , при этом некоторые исследования обнаружили незначительные связи с диабетом 1 типа, а другие не обнаружили никакой. [37] Крупные исследования на людях искали, но пока не обнаружили связь между диабетом 1 типа и различными другими вирусными инфекциями, включая инфекции матери во время беременности. [37] Напротив, некоторые постулировали, что снижение воздействия патогенов в развитых странах увеличивает риск аутоиммунных заболеваний, что часто называют гипотезой гигиены . Различные исследования факторов, связанных с гигиеной, включая скученность домохозяйств, посещение детских садов, плотность населения, вакцинацию детей, противогельминтные препараты и использование антибиотиков в раннем возрасте или во время беременности, не показывают никакой связи с диабетом 1 типа. [38]

Генетика

Диабет 1 типа частично обусловлен генетикой, и члены семьи диабетиков 1 типа имеют более высокий риск развития этого заболевания у самих себя. В общей популяции риск развития диабета 1 типа составляет около 1 из 250. Для тех, чьи родители больны диабетом 1 типа, риск возрастает до 1–9%. Если у брата или сестры диабет 1 типа, риск составляет 6–7%. Если у чьего-то однояйцевого близнеца диабет 1 типа, у них самих риск развития диабета 1 типа составляет 30–70%. [39]

Около половины наследуемости заболевания обусловлено вариациями в трех генах HLA класса II, участвующих в презентации антигена : HLA-DRB1 , HLA-DQA1 и HLA-DQB1 . [39] Модели вариаций , связанные с повышенным риском диабета 1 типа, называются HLA-DR3 и HLA-DR4 - HLA-DQ8 , и распространены у людей европейского происхождения. Модель, связанная с пониженным риском диабета 1 типа, называется HLA-DR15 - HLA-DQ6 . [39] Крупные исследования ассоциаций по всему геному выявили десятки других генов, связанных с риском диабета 1 типа, в основном гены, участвующие в иммунной системе . [39]

Химикаты и лекарства

Некоторые лекарства могут снижать выработку инсулина или повреждать β-клетки, что приводит к заболеванию, напоминающему диабет 1 типа. Противовирусный препарат диданозин вызывает воспаление поджелудочной железы у 5–10 % тех, кто его принимает, иногда вызывая длительное повреждение β-клеток. [40] Аналогичным образом, до 5 % тех, кто принимает противопротозойный препарат пентамидин , испытывают разрушение β-клеток и диабет. [40] Несколько других препаратов вызывают диабет, обратимо снижая секрецию инсулина, а именно статины (которые также могут повреждать β-клетки), иммунодепрессанты после трансплантации циклоспорин А и такролимус , препарат для лечения лейкемии L-аспарагиназа и антибиотик гатифлоксицин. [40] [41]

Диагноз

Диабет обычно диагностируется по анализу крови, показывающему необычно высокий уровень сахара в крови. Всемирная организация здравоохранения определяет диабет как уровень сахара в крови на уровне или выше 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) после голодания в течение как минимум восьми часов или уровень глюкозы на уровне или выше 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) через два часа после перорального теста на толерантность к глюкозе . [42] Американская диабетическая ассоциация дополнительно рекомендует диагностировать диабет для любого человека с симптомами гипергликемии и уровнем сахара в крови в любое время на уровне или выше 11,1 ммоль/л или уровнем гликированного гемоглобина (гемоглобин A1C) на уровне или выше 48 ммоль/моль. [43]

После постановки диагноза диабета диабет 1 типа отличается от других типов анализом крови на наличие аутоантител , нацеленных на различные компоненты бета-клеток. [44] Наиболее распространенные тесты обнаруживают антитела против декарбоксилазы глутаминовой кислоты , цитоплазмы бета-клеток или инсулина, каждый из которых является мишенью для антител примерно у 80% больных диабетом 1 типа. [44] Некоторые поставщики медицинских услуг также имеют доступ к тестам на антитела, нацеленные на белки бета-клеток IA-2 и ZnT8 ; эти антитела присутствуют примерно у 58% и 80% больных диабетом 1 типа соответственно. [44] Некоторые также проводят тесты на С-пептид , побочный продукт синтеза инсулина. Очень низкие уровни С-пептида указывают на диабет 1 типа. [44]

Управление

Основой лечения диабета 1 типа является регулярная инъекция инсулина для контроля гипергликемии. [45] Инъекции инсулина подкожно с помощью шприца или инсулиновой помпы необходимы несколько раз в день, регулируя дозировку с учетом приема пищи, уровня глюкозы в крови и физической активности. [45] Цель лечения — поддерживать уровень сахара в крови в нормальном диапазоне — 80–130 мг/дл до еды; <180 мг/дл после — как можно чаще. [46] Чтобы достичь этого, люди с диабетом часто контролируют уровень глюкозы в крови дома. Около 83% больных диабетом 1 типа контролируют уровень глюкозы в крови с помощью капиллярного анализа крови : прокалывают палец, чтобы взять каплю крови, и определяют уровень глюкозы в крови с помощью глюкометра . [ 47] Американская диабетическая ассоциация рекомендует проверять уровень глюкозы в крови около 6–10 раз в день: перед каждым приемом пищи, перед тренировкой, перед сном, иногда после еды и в любое время, когда кто-то чувствует симптомы гипогликемии . [47] Около 17% людей с диабетом 1 типа используют непрерывный монитор глюкозы , устройство с датчиком под кожей, которое постоянно измеряет уровень глюкозы и передает эти уровни на внешнее устройство. [47] Непрерывный мониторинг глюкозы связан с лучшим контролем сахара в крови, чем только капиллярное исследование крови; однако непрерывный мониторинг глюкозы, как правило, значительно дороже. [47] Поставщики медицинских услуг также могут контролировать уровень гемоглобина A1C, который отражает средний уровень сахара в крови за последние три месяца. [48] Американская диабетическая ассоциация рекомендует поддерживать уровень гемоглобина A1C ниже 7% для большинства взрослых и 7,5% для детей. [48] [49]

Целью инсулинотерапии является имитация нормальной секреции инсулина поджелудочной железой: низкие уровни инсулина постоянно присутствуют для поддержки основного обмена веществ, плюс двухфазная секреция дополнительного инсулина в ответ на высокий уровень сахара в крови, затем расширенная фаза непрерывной секреции инсулина. [50] Это достигается путем комбинирования различных препаратов инсулина, которые действуют с разной скоростью и продолжительностью. Стандартом лечения диабета 1 типа является болюс быстродействующего инсулина за 10–15 минут до каждого приема пищи или перекуса и по мере необходимости для коррекции гипергликемии. [50] Кроме того, постоянные низкие уровни инсулина достигаются с помощью одной или двух ежедневных доз инсулина длительного действия или путем постоянной инфузии с помощью инсулиновой помпы. [50] Точная доза инсулина, подходящая для каждой инъекции, зависит от состава приема пищи/перекуса и индивидуальной чувствительности человека к инсулину и поэтому обычно рассчитывается человеком с диабетом или членом семьи вручную или с помощью вспомогательного устройства (калькулятора, таблицы, мобильного приложения и т. д.). [50] Людям, неспособным выдерживать эти интенсивные режимы инсулинотерапии, иногда назначают альтернативные планы, основанные на смесях инсулина быстрого или короткого действия и инсулина средней продолжительности действия , которые вводятся в фиксированное время вместе с приемами пищи в заранее запланированное время и с заранее запланированным составом углеводов. [50] Национальный институт здравоохранения и медицинского обслуживания теперь рекомендует системы инсулина с замкнутым контуром в качестве варианта для всех женщин с диабетом 1 типа, которые беременны или планируют беременность. [51] [52] [53]

Неинсулиновый препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения диабета 1 типа, — это аналог амилина прамлинтид , который заменяет гормон бета-клеток амилин. Добавление прамлинтида к инъекциям инсулина во время еды снижает повышение сахара в крови после еды, улучшая контроль сахара в крови. [54] Иногда метформин , агонисты рецепторов GLP-1 , ингибиторы дипептидилпептидазы-4 или ингибитор SGLT2 назначают не по назначению людям с диабетом 1 типа, хотя менее 5% диабетиков 1 типа используют эти препараты. [45]

Образ жизни

Помимо инсулина, основным способом контроля уровня сахара в крови у больных диабетом 1 типа является изучение того, как различные продукты питания влияют на уровень сахара в крови. Это в первую очередь делается путем отслеживания потребления углеводов , типа продуктов питания, оказывающих наибольшее влияние на уровень сахара в крови. [55] В целом, людям с диабетом 1 типа рекомендуется придерживаться индивидуального плана питания, а не заранее определенного. [56] Существуют лагеря для детей, где их обучают, как и когда использовать или контролировать свой инсулин без помощи родителей. [57] Поскольку психологический стресс может оказывать негативное влияние на диабет, рекомендуется ряд мер, включая: занятия спортом, приобретение нового хобби или присоединение к благотворительной организации и т. д. [58]

Регулярные упражнения важны для поддержания общего состояния здоровья, хотя влияние упражнений на уровень сахара в крови может быть сложно предсказать. [59] Экзогенный инсулин может снижать уровень сахара в крови, подвергая людей с диабетом риску гипогликемии во время и сразу после упражнений, а затем снова через семь-одиннадцать часов после упражнений (так называемый «эффект задержки»). [59] И наоборот, высокоинтенсивные упражнения могут привести к нехватке инсулина и последующей гипергликемии. [59] Риск гипогликемии можно контролировать, начиная упражнения, когда уровень сахара в крови относительно высок (выше 100 мг/дл), принимая углеводы во время или вскоре после упражнений и уменьшая количество вводимого инсулина в течение двух часов до запланированных упражнений. [59] Аналогичным образом, риск гипергликемии, вызванной упражнениями, можно контролировать, избегая упражнений, когда уровень инсулина очень низкий, когда уровень сахара в крови чрезвычайно высок (выше 350 мг/дл) или когда человек плохо себя чувствует. [59]

Трансплантация

В некоторых случаях люди могут получить трансплантацию поджелудочной железы или изолированных островковых клеток для восстановления выработки инсулина и облегчения симптомов диабета. Трансплантация всей поджелудочной железы встречается редко, отчасти из-за небольшого количества доступных донорских органов и необходимости пожизненной иммуносупрессивной терапии для предотвращения отторжения трансплантата . [60] [61] Американская диабетическая ассоциация рекомендует пересадку поджелудочной железы только тем людям, которым также требуется пересадка почки , или тем, кто испытывает трудности с проведением регулярной инсулинотерапии и испытывает повторяющиеся серьезные побочные эффекты плохого контроля сахара в крови. [61] Большинство трансплантаций поджелудочной железы проводятся одновременно с пересадкой почки, причем оба органа берутся от одного донора . [62] Пересаженная поджелудочная железа продолжает функционировать в течение как минимум пяти лет примерно у трех четвертей реципиентов, что позволяет им прекратить прием инсулина. [63]

Трансплантация только островков становится все более распространенной. [64] Островки поджелудочной железы изолируются из донорской поджелудочной железы, затем вводятся в воротную вену реципиента , из которой они имплантируются в печень реципиента. [65] Почти у половины реципиентов трансплантат островков продолжает работать достаточно хорошо, так что им по-прежнему не требуется экзогенный инсулин в течение пяти лет после трансплантации. [66] Если трансплантация не удалась, реципиенты могут получать последующие инъекции островков от дополнительных доноров в воротную вену. [65] Как и при трансплантации всей поджелудочной железы, трансплантация островков требует пожизненной иммуносупрессии и зависит от ограниченного запаса донорских органов; поэтому она также ограничена людьми с тяжелым плохо контролируемым диабетом и теми, у кого была или запланирована трансплантация почки. [64] [67]

Аллогенная (донорская) терапия островковыми клетками поджелудочной железы Donislecel (Lantidra) была одобрена для медицинского применения в Соединенных Штатах в июне 2023 года. [68]

Патогенез

Диабет 1 типа является результатом разрушения бета-клеток поджелудочной железы, хотя то, что вызывает это разрушение, остается неясным. [69] Люди с диабетом 1 типа, как правило, имеют больше CD8+ Т-клеток и В-клеток , которые специфически нацелены на островковые антигены, чем люди без диабета 1 типа, что предполагает роль адаптивной иммунной системы в разрушении бета-клеток. [69] [70] Диабетики 1 типа также, как правило, имеют сниженную функцию регуляторных Т-клеток , что может усугубить аутоиммунитет. [69] Разрушение бета-клеток приводит к воспалению островка Лангерганса, называемому инсулитом . Эти воспаленные островки, как правило, содержат CD8+ Т-клетки и — в меньшей степени — CD4+ Т-клетки . [69] Аномалии в поджелудочной железе или самих бета-клетках также могут способствовать разрушению бета-клеток. Поджелудочная железа людей с диабетом 1 типа, как правило, меньше, легче и имеет аномальные кровеносные сосуды, нервную иннервацию и организацию внеклеточного матрикса . [71] Кроме того, бета-клетки людей с диабетом 1 типа иногда чрезмерно экспрессируют молекулы HLA класса I (отвечающие за передачу сигналов иммунной системе) и имеют повышенный стресс эндоплазматического ретикулума и проблемы с синтезом и сворачиванием новых белков, любой из которых может способствовать их гибели. [71]

Механизм, посредством которого бета-клетки фактически умирают, вероятно, включает как некроптоз , так и апоптоз , вызванный или усугубленный CD8+ T-клетками и макрофагами . [72] Некроптоз может быть вызван активированными T-клетками, которые секретируют токсичные гранзимы и перфорин , или косвенно в результате снижения кровотока или генерации активных форм кислорода . [72] Когда некоторые бета-клетки умирают, они могут высвобождать клеточные компоненты, которые усиливают иммунный ответ, усугубляя воспаление и гибель клеток. [72] Поджелудочная железа людей с диабетом 1 типа также имеет признаки апоптоза бета-клеток, связанные с активацией путей янус-киназы и TYK2 . [72]

Частичная абляция функции бета-клеток достаточна для возникновения диабета; при постановке диагноза у людей с диабетом 1 типа часто все еще обнаруживается функция бета-клеток. После начала инсулинотерапии у многих людей наблюдается восстановление функции бета-клеток, и они могут некоторое время обходиться без инсулинотерапии — это называется «фаза медового месяца». [71] Это в конечном итоге исчезает, поскольку бета-клетки продолжают разрушаться, и снова требуется лечение инсулином. [71] Разрушение бета-клеток не всегда является полным, так как 30–80% больных диабетом 1 типа вырабатывают небольшое количество инсулина в течение многих лет или десятилетий после постановки диагноза. [71]

Дисфункция альфа-клеток

Начало аутоиммунного диабета сопровождается нарушением способности регулировать гормон глюкагон , [73] который действует в антагонизме с инсулином, регулируя уровень сахара в крови и метаболизм. Прогрессирующее разрушение бета-клеток приводит к дисфункции соседних альфа-клеток , которые секретируют глюкагон, усугубляя отклонения от эугликемии в обоих направлениях; перепроизводство глюкагона после еды вызывает более резкую гипергликемию, а отсутствие стимуляции глюкагона при гипогликемии препятствует глюкагон-опосредованному восстановлению уровня глюкозы. [74]

Гиперглюкагонемия

Начало диабета 1 типа сопровождается увеличением секреции глюкагона после еды. Увеличение было измерено до 37% в течение первого года диагностики, в то время как уровни С-пептида (указывающие на инсулин, вырабатываемый островками) снижаются до 45%. [75] Выработка инсулина будет продолжать падать, поскольку иммунная система разрушает бета-клетки, а инсулин, вырабатываемый островками, будет продолжать заменяться терапевтическим экзогенным инсулином. Одновременно с этим на ранней стадии заболевания наблюдается измеримая гипертрофия и гиперплазия альфа-клеток, что приводит к увеличению массы альфа-клеток. Это, вместе с нарушением секреции инсулина бета-клетками, начинает объяснять повышение уровня глюкагона, что способствует гипергликемии. [74] Некоторые исследователи считают, что нарушение регуляции глюкагона является основной причиной гипергликемии на ранней стадии. [76] Основные гипотезы о причине постпрандиальной гиперглюкагонемии предполагают, что экзогенная инсулиновая терапия недостаточна для замены утраченной внутриостровковой сигнализации альфа-клеткам, ранее опосредованной пульсирующей секрецией инсулина бета-клетками. [77] [78] Согласно этой рабочей гипотезе, интенсивная инсулиновая терапия пыталась имитировать естественные профили секреции инсулина при терапии экзогенной инфузией инсулина. [79] У молодых людей с диабетом 1 типа необъяснимые смерти могут быть вызваны ночной гипогликемией, вызывающей аномальные сердечные ритмы или сердечную автономную нейропатию, повреждение нервов, которые контролируют функцию сердца.

Гипогликемическое нарушение глюкагона

Секреция глюкагона обычно увеличивается при падении уровня глюкозы, но нормальная реакция глюкагона на гипогликемию притупляется у больных диабетом 1 типа. [80] [81] Чувствительность к глюкозе бета-клетками и последующее подавление секреции вводимого инсулина отсутствуют, что приводит к гиперинсулинемии островков, которая подавляет высвобождение глюкагона. [80] [82]

Автономные входы в альфа-клетки гораздо важнее для стимуляции глюкагона в умеренных и тяжелых диапазонах гипогликемии, однако автономная реакция притупляется несколькими способами. Повторяющаяся гипогликемия приводит к метаболическим корректировкам в чувствительных к глюкозе областях мозга, сдвигая порог для контррегуляторной активации симпатической нервной системы в сторону более низкой концентрации глюкозы. [82] Это известно как гипогликемическая неосведомленность. Последующая гипогликемия сопровождается нарушением отправки контррегуляторных сигналов в островки и кору надпочечников . Это объясняет отсутствие стимуляции глюкагона и высвобождения адреналина, которые обычно стимулируют и усиливают высвобождение и выработку глюкозы печенью, спасая диабетика от тяжелой гипогликемии, комы и смерти. Было выдвинуто множество гипотез в поисках клеточного механизма гипогликемической неосведомленности, и консенсус еще не достигнут. [83] Основные гипотезы обобщены в следующей таблице: [84] [82] [83]

Кроме того, аутоиммунный диабет характеризуется потерей симпатической иннервации островков. [85] Эта потеря составляет 80–90%-ное сокращение симпатических нервных окончаний островков, происходит на ранних стадиях развития заболевания и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. [86] Она связана с аутоиммунным аспектом диабета 1-го типа и не происходит у диабетиков 2-го типа. На ранних стадиях аутоиммунного события обрезка аксонов активируется в симпатических нервах островков. Повышенные уровни BDNF и ROS , возникающие в результате инсулита и гибели бета-клеток, стимулируют рецептор нейротрофина p75 (p75 NTR ), который действует, обрезая аксоны. Аксоны обычно защищены от обрезки путем активации рецепторов тропомиозинового рецептора киназы A (Trk A) с помощью NGF , который в островках в основном вырабатывается бета-клетками. Прогрессирующее аутоиммунное разрушение бета-клеток, таким образом, вызывает как активацию факторов обрезки, так и потерю защитных факторов симпатических нервов островков. Эта уникальная форма нейропатии является отличительной чертой диабета 1 типа и играет роль в потере глюкагона, спасающего от тяжелой гипогликемии. [85]

Осложнения

Наиболее серьезным осложнением диабета 1 типа являются постоянно присутствующие риски плохого контроля уровня сахара в крови: тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз. Гипогликемия — обычно уровень сахара в крови ниже 70 мг/дл — вызывает выброс адреналина и может вызывать у людей дрожь, беспокойство или раздражительность. [87] Люди с гипогликемией также могут испытывать голод, тошноту, потливость, озноб, головокружение и учащенное сердцебиение . [87] Некоторые чувствуют головокружение, сонливость или слабость. [87] Тяжелая гипогликемия может развиваться быстро, вызывая спутанность сознания, проблемы с координацией, потерю сознания и судороги. [87] [88] В среднем люди с диабетом 1 типа испытывают событие гипогликемии, требующее посторонней помощи, еще 16–20 раз за 100 человеко-лет, а событие, приводящее к потере сознания или судорогам, — 2–8 раз за 100 человеко-лет. [88] Американская диабетическая ассоциация рекомендует лечить гипогликемию по «правилу 15–15»: съесть 15 граммов углеводов, затем подождать 15 минут, прежде чем проверять уровень сахара в крови; повторять, пока уровень сахара в крови не станет не менее 70 мг/дл. [87] Тяжелая гипогликемия, которая нарушает способность человека есть, обычно лечится инъекционным глюкагоном , который вызывает выброс глюкозы из печени в кровоток. [87] У людей с повторными приступами гипогликемии может развиться неосознанность гипогликемии, когда порог сахара в крови, при котором они испытывают симптомы гипогликемии, снижается, что увеличивает риск тяжелых гипогликемических событий. [89] Показатели тяжелой гипогликемии в целом снизились из-за появления быстродействующих и пролонгированных инсулиновых продуктов в 1990-х и начале 2000-х годов; [50] однако острая гипогликемия по-прежнему является причиной 4–10% смертей, связанных с диабетом 1 типа. [88]

Другим постоянным риском является диабетический кетоацидоз — состояние, при котором недостаток инсулина приводит к тому, что клетки сжигают жир, а не сахар, производя токсичные кетоны в качестве побочного продукта. [29] Симптомы кетоацидоза могут развиваться быстро, часто сопровождаясь мочеиспусканием, чрезмерной жаждой, тошнотой, рвотой и сильными болями в животе. [90] Более тяжелый кетоацидоз может привести к затрудненному дыханию и потере сознания из-за отека мозга . [90] Люди с диабетом 1 типа испытывают диабетический кетоацидоз 1–5 раз на 100 человеко-лет, большинство из которых заканчиваются госпитализацией. [91] 13–19% смертей, связанных с диабетом 1 типа, вызваны кетоацидозом, [88] что делает кетоацидоз основной причиной смерти у людей с диабетом 1 типа в возрасте до 58 лет. [91]

Долгосрочные осложнения

В дополнение к острым осложнениям диабета, длительная гипергликемия приводит к повреждению мелких кровеносных сосудов по всему телу. Это повреждение, как правило, проявляется особенно в глазах, нервах и почках, вызывая диабетическую ретинопатию , диабетическую нейропатию и диабетическую нефропатию соответственно. [89] В глазах длительный высокий уровень сахара в крови приводит к тому, что кровеносные сосуды в сетчатке становятся хрупкими. [92]

Люди с диабетом 1 типа также имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний , которые, по оценкам, сокращают жизнь среднего диабетика 1 типа на 8–13 лет. [93] Сердечно-сосудистые заболевания [94], а также невропатия [95] также могут иметь аутоиммунную основу. Женщины с СД 1 типа имеют на 40% более высокий риск смерти по сравнению с мужчинами с СД 1 типа. [96]

Около 12 процентов людей с диабетом 1 типа страдают клинической депрессией. [97] Около 6 процентов людей с диабетом 1 типа также страдают целиакией , но в большинстве случаев симптомы со стороны пищеварительной системы отсутствуют [98] [99] или их ошибочно приписывают плохому контролю диабета, гастропарезу или диабетической нейропатии. [99] В большинстве случаев целиакия диагностируется после начала диабета 1 типа. Связь целиакии с диабетом 1 типа увеличивает риск осложнений, таких как ретинопатия и смертность. Эту связь можно объяснить общими генетическими факторами, а также воспалением или дефицитом питательных веществ, вызванными нелеченной целиакией, даже если диабет 1 типа диагностирован первым. [98]

Инфекция мочевыводящих путей

У людей с диабетом наблюдается повышенный уровень инфекции мочевыводящих путей . [100] Причина в том, что дисфункция мочевого пузыря чаще встречается у людей с диабетом, чем у людей без диабета из-за диабетической нефропатии. При наличии нефропатия может вызвать снижение чувствительности мочевого пузыря, что, в свою очередь, может вызвать увеличение остаточной мочи, фактор риска инфекций мочевыводящих путей. [101]

Сексуальная дисфункция

Сексуальная дисфункция у людей с диабетом часто является результатом физических факторов, таких как повреждение нервов и плохое кровообращение, а также психологических факторов, таких как стресс и/или депрессия, вызванные требованиями болезни. [102] Наиболее распространенными сексуальными проблемами у мужчин с диабетом являются проблемы с эрекцией и эякуляцией: «При диабете кровеносные сосуды, снабжающие эректильную ткань полового члена, могут стать твердыми и узкими, что препятствует адекватному кровоснабжению, необходимому для устойчивой эрекции. Повреждение нервов, вызванное плохим контролем уровня глюкозы в крови, также может привести к тому, что эякулят попадет в мочевой пузырь, а не через половой член во время эякуляции, что называется ретроградной эякуляцией. Когда это происходит, сперма покидает организм с мочой». Еще одной причиной эректильной дисфункции являются активные формы кислорода, образующиеся в результате заболевания. Для борьбы с этим можно использовать антиоксиданты. [103] Сексуальные проблемы часто встречаются у женщин, больных диабетом, [102] включая снижение чувствительности в половых органах, сухость, трудности/неспособность к оргазму, боль во время секса и снижение либидо. Диабет иногда снижает уровень эстрогена у женщин, что может повлиять на вагинальную смазку. Меньше известно о корреляции между диабетом и сексуальной дисфункцией у женщин, чем у мужчин. [102]

Оральные контрацептивы могут вызывать дисбаланс сахара в крови у женщин, страдающих диабетом. Изменение дозировки может помочь решить эту проблему, но с риском побочных эффектов и осложнений. [102]

У женщин с диабетом 1 типа наблюдается более высокий, чем обычно, уровень синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). [104] Причиной может быть то, что яичники подвергаются воздействию высоких концентраций инсулина, поскольку у женщин с диабетом 1 типа может быть частая гипергликемия. [105]

Аутоиммунные расстройства

Люди с диабетом 1 типа подвержены повышенному риску развития нескольких аутоиммунных заболеваний , в частности проблем со щитовидной железой - около 20% людей с диабетом 1 типа имеют гипотиреоз или гипертиреоз , обычно вызванные тиреоидитом Хашимото или болезнью Грейвса соответственно. [106] [88] Целиакия поражает 2-8% людей с диабетом 1 типа и чаще встречается у тех, кто был моложе на момент постановки диагноза диабет, и у белых людей . [106] Диабетики 1 типа также подвержены повышенному риску ревматоидного артрита , волчанки , аутоиммунного гастрита , пернициозной анемии , витилиго и болезни Аддисона . [88] И наоборот, сложные аутоиммунные синдромы, вызванные мутациями в генах, связанных с иммунитетом, AIRE (вызывающих аутоиммунный полигландулярный синдром ), FoxP3 (вызывающих синдром IPEX ) или STAT3 , включают диабет 1 типа в свои эффекты. [107]

Профилактика

Не существует способа предотвратить диабет 1 типа; [108] однако, развитие симптомов диабета может быть отсрочено у некоторых людей, которые подвержены высокому риску развития этого заболевания. В 2022 году FDA одобрило внутривенную инъекцию теплизумаба для задержки прогрессирования диабета 1 типа у лиц старше восьми лет, у которых уже развились связанные с диабетом аутоантитела и проблемы с контролем сахара в крови. В этой группе моноклональное антитело анти-CD3 теплизумаб может отсрочить развитие симптомов диабета 1 типа примерно на два года. [109]

В дополнение к антителам против CD3, были опробованы несколько других иммунодепрессантов с целью предотвращения разрушения бета-клеток. Крупные испытания лечения циклоспорином показали, что циклоспорин может улучшить секрецию инсулина у тех, у кого недавно диагностировали диабет 1 типа; однако, люди, которые прекратили принимать циклоспорин, быстро перестали вырабатывать инсулин, а токсичность циклоспорина для почек и повышенный риск развития рака не позволяли людям использовать его в течение длительного времени. [110] Несколько других иммунодепрессантов — преднизон , азатиоприн , антитимоцитарный глобулин , микофенолят и антитела против рецептора CD20 и IL2 α — были предметом исследований, но ни один из них не обеспечил длительной защиты от развития диабета 1 типа. [110] Также проводились клинические испытания, в которых пытались вызвать иммунную толерантность путем вакцинации инсулином, GAD65 и различными короткими пептидами, нацеленными на иммунные клетки при диабете 1 типа; Ни один из них пока не задержал или не предотвратил развитие болезни. [111]

В нескольких испытаниях были предприняты попытки диетических вмешательств в надежде снизить аутоиммунитет, который приводит к диабету 1 типа. Испытания, в которых не давали коровьего молока или давали младенцам смесь без бычьего инсулина, снизили выработку антител, нацеленных на β-клетки, но не предотвратили развитие диабета 1 типа. [112] Аналогичным образом, испытания, в которых лицам с высоким риском делали инъекции инсулина, пероральный инсулин или никотинамид , не предотвратили развитие диабета. [112]

Другие стратегии, которые изучаются для профилактики диабета 1 типа, включают генную терапию, терапию стволовыми клетками и модуляцию микробиома кишечника. Подходы генной терапии, пока еще на ранних стадиях, направлены на изменение генетических факторов, которые способствуют разрушению бета-клеток, путем редактирования иммунных реакций. [113] Также исследуются методы терапии стволовыми клетками в надежде, что они смогут либо регенерировать инсулин-продуцирующие бета-клетки, либо защитить их от иммунной атаки. [114] Испытания с использованием стволовых клеток для восстановления функции бета-клеток или регулирования иммунных реакций продолжаются.

Изменение микробиоты кишечника с помощью пробиотиков, пребиотиков или определенных диет также привлекло внимание. Некоторые данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника играет роль в регуляции иммунитета, и исследователи изучают, может ли изменение микробиома снизить риск аутоиммунитета и, следовательно, диабета 1 типа. [115]

Толерогенные терапии, которые стремятся вызвать иммунную толерантность к антигенам бета-клеток, являются еще одной областью интереса. Такие методы, как использование дендритных клеток или регуляторных Т-клеток, разработанных для повышения толерантности к бета-клеткам, изучаются в клинических испытаниях, хотя эти подходы остаются экспериментальными. [116]

Существует также гипотеза, что некоторые вирусные инфекции, в частности энтеровирусы, могут вызывать диабет 1 типа у генетически предрасположенных людей. Исследователи изучают, могут ли вакцины, нацеленные на эти вирусы, снизить риск развития заболевания. [117]

Также изучаются комбинированные иммунотерапии с целью достижения более прочной иммунной защиты путем совместного использования нескольких агентов. Например, антитела против CD3 можно комбинировать с другими иммуномодуляторами, такими как блокаторы IL-1 или ингибиторы контрольных точек. [118]

Наконец, исследователи изучают, как факторы окружающей среды, такие как инфекции, диета и стресс, могут влиять на иммунную регуляцию посредством эпигенетических модификаций. Есть надежда, что воздействие на эти эпигенетические изменения может отсрочить или предотвратить начало диабета 1 типа у лиц с высоким риском. [119]

Эпидемиология

Диабет 1 типа составляет примерно 10–15% всех случаев диабета [32] или 11–22 миллиона случаев во всем мире. [4] Симптомы могут начаться в любом возрасте, но чаще всего заболевание проявляется у детей, диагнозы немного чаще ставятся в возрасте 5–7 лет, и гораздо чаще в период полового созревания. [120] [21] В отличие от большинства аутоиммунных заболеваний, диабет 1 типа немного чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [120]

В 2006 году диабетом 1 типа страдали 440 000 детей в возрасте до 14 лет, и он был основной причиной диабета у детей младше 15 лет. [121] [32]

Показатели сильно различаются по странам и регионам. Самый высокий уровень заболеваемости в Скандинавии — 30–60 новых случаев на 100 000 детей в год, средний — в США и Южной Европе — 10–20 случаев на 100 000 в год, а самый низкий — в Китае, большей части Азии и Южной Америке — 1–3 случая на 100 000 в год. [36]

В Соединенных Штатах диабетом 1 и 2 типа страдало около 208 000 молодых людей в возрасте до 20 лет в 2015 году. Более 18 000 молодых людей ежегодно диагностируют диабет 1 типа. Ежегодно около 234 051 американцев умирают из-за диабета (типа I или II) или связанных с диабетом осложнений, причем у 69 071 это является основной причиной смерти. [122]

В Австралии около миллиона человек были диагностированы с диабетом, и из этого числа у 130 000 человек диагностирован диабет 1 типа. Австралия занимает 6-е место в мире по числу детей в возрасте до 14 лет. В период с 2000 по 2013 год было установлено 31 895 новых случаев, из которых 2 323 в 2013 году, что составляет 10–13 случаев на 100 000 человек в год. Аборигены и жители островов Торресова пролива страдают меньше. [123] [124]

Начиная с 1950-х годов заболеваемость диабетом 1 типа постепенно росла во всем мире в среднем на 3–4% в год. [36] Рост был более выражен в странах, которые изначально имели более низкую заболеваемость диабетом 1 типа. [36] Единственное исследование 2023 года предположило связь между инфекцией COVID-19 и заболеваемостью диабетом 1 типа у детей; [125] подтверждающие исследования на сегодняшний день не появились.

История

Связь между диабетом и повреждением поджелудочной железы была впервые описана немецким патологом Мартином Шмидтом , который в статье 1902 года отметил воспаление вокруг островка поджелудочной железы у ребенка, умершего от диабета. [126] Связь между этим воспалением и началом диабета была дополнительно разработана в 1920-х годах Шилдсом Уорреном , а термин «инсулит» был придуман Гансом фон Мейенбургом в 1940 году для описания этого явления. [126]

Диабет 1 типа был описан как аутоиммунное заболевание в 1970-х годах на основе наблюдений, что аутоантитела против островков были обнаружены у диабетиков с другими аутоиммунными дефицитами. [127] Также в 1980-х годах было показано, что иммуносупрессивная терапия может замедлить прогрессирование заболевания, что еще больше подтверждает идею о том, что диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием. [128] Название «ювенильный диабет» использовалось ранее, поскольку его часто впервые диагностируют в детстве.

Общество и культура

По оценкам, диабет 1 и 2 типа обойдется в 10,5 млрд долларов в год на медицинские расходы (875 долларов в месяц на одного диабетика) и еще 4,4 млрд долларов в косвенных расходах (366 долларов в месяц на одного человека с диабетом) в США [129] . В Соединенных Штатах 245 млрд долларов в год приходится на диабет. Лица с диагнозом диабет несут в 2,3 раза больше расходов на здравоохранение, чем лица, не страдающие диабетом. Один из десяти долларов на здравоохранение тратится на лиц с диабетом 1 и 2 типа. [122]

Исследовать

Финансирование исследований диабета 1 типа осуществляется правительством, промышленностью (например, фармацевтическими компаниями) и благотворительными организациями. Государственное финансирование в Соединенных Штатах распределяется через Национальные институты здравоохранения , а в Великобритании — через Национальный институт исследований в области здравоохранения и ухода или Медицинский исследовательский совет . Фонд исследований ювенильного диабета (JDRF), основанный родителями детей с диабетом 1 типа, является крупнейшим в мире поставщиком благотворительного финансирования исследований диабета 1 типа. [130] Другие благотворительные организации включают Американскую диабетическую ассоциацию , Diabetes UK , Фонд исследований и благополучия диабета, [131] Diabetes Australia и Канадскую диабетическую ассоциацию .

Искусственная поджелудочная железа

Также были предприняты значительные усилия по разработке полностью автоматизированной системы доставки инсулина или «искусственной поджелудочной железы», которая могла бы определять уровень глюкозы и вводить соответствующий инсулин без сознательного участия пользователя. [132] Современные «гибридные системы с замкнутым контуром» используют непрерывный монитор глюкозы для определения уровня сахара в крови и подкожную инсулиновую помпу для подачи инсулина; однако из-за задержки между инъекцией инсулина и его действием современные системы требуют, чтобы пользователь инициировал инсулин перед приемом пищи. [133] Несколько усовершенствований этих систем в настоящее время проходят клинические испытания на людях, включая двухгормональную систему, которая вводит глюкагон в дополнение к инсулину, и имплантируемое устройство, которое вводит инсулин внутрибрюшинно , где он может усваиваться быстрее. [134]

Модели заболеваний

Различные модели заболеваний на животных используются для понимания патогенеза и этиологии диабета 1 типа. В настоящее время доступные модели диабета 1 типа можно разделить на спонтанно аутоиммунные, химически индуцированные, вирусно-индуцированные и генетически индуцированные. [135]

Мыши с не ожирением и диабетом (NOD) являются наиболее широко изученной моделью диабета 1 типа. [135] Это инбредная линия , у которой спонтанно развивается диабет 1 типа у 30–100% самок мышей в зависимости от условий содержания. [136] Диабет у мышей NOD вызывается несколькими генами, в первую очередь генами MHC, участвующими в презентации антигена . [136] Как и у людей с диабетом, у мышей NOD развиваются островковые аутоантитела и воспаление в островках, за которыми следует снижение выработки инсулина и гипергликемия. [136] [137] Некоторые черты человеческого диабета преувеличены у мышей NOD, а именно, у мышей наблюдается более тяжелое воспаление островков, чем у людей, и они имеют гораздо более выраженную половую предвзятость, причем у самок диабет развивается гораздо чаще, чем у самцов. [136] У мышей NOD начало инсулита происходит в возрасте 3–4 недель. Островки Лангерганса инфильтрированы CD4+, CD8+ Т-лимфоцитами, NK-клетками, В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами и нейтрофилами, что аналогично процессу заболевания у людей. [138] Помимо пола, на возникновение СД1 также влияют условия размножения, состав микробиома кишечника или диета. [139]

Крыса BioBreeding Diabetes-Prone (BB) является еще одной широко используемой спонтанной экспериментальной моделью для T1D. Начало диабета происходит у 90% особей (независимо от пола) в возрасте 8–16 недель. [138] Во время инсулита панкреатические островки инфильтрируются Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, макрофагами и NK-клетками, при этом отличие от течения инсулита у человека заключается в том, что CD4 + T-лимфоциты заметно снижены, а CD8 + T-лимфоциты практически отсутствуют. Вышеупомянутая лимфопения является основным недостатком этой модели. Заболевание характеризуется гипергликемией, гипоинсулинемией, потерей веса, кетонурией и необходимостью инсулинотерапии для выживания. [138] Крысы BB используются для изучения генетических аспектов T1D, а также для интервенционных исследований и исследований диабетической нефропатии. [140]

Крысы LEW-1AR1 / -iddm получены от врожденных крыс Льюиса и представляют собой более редкую спонтанную модель для T1D. У этих крыс диабет развивается примерно в возрасте 8–9 недель без каких-либо половых различий в отличие от мышей NOD. [141] У мышей LEW диабет проявляется гипергликемией, глюкозурией, кетонурией и полиурией. [142] [138] Преимуществом модели является прогрессирование преддиабетической фазы, которая очень похожа на заболевание человека, с инфильтрацией островков иммунными клетками примерно за неделю до того, как наблюдается гипергликемия. Эта модель подходит для интервенционных исследований или для поиска прогностических биомаркеров. Также можно наблюдать отдельные фазы инфильтрации поджелудочной железы иммунными клетками. Преимуществом конгенных мышей LEW также является хорошая жизнеспособность после проявления T1D (по сравнению с мышами NOD и крысами BB). [143]

Химически индуцированный

Химические соединения алоксан и стрептозотоцин (СТЗ) обычно используются для индукции диабета и разрушения β-клеток в моделях животных на мышах/крысах. [138] В обоих случаях это цитотоксический аналог глюкозы, который проходит транспорт GLUT2 и накапливается в β-клетках, вызывая их разрушение. Химически индуцированное разрушение β-клеток приводит к снижению выработки инсулина, гипергликемии и потере веса у подопытного животного. [144] Подготовленные таким образом модели животных подходят для исследований в области препаратов и методов лечения, снижающих уровень сахара в крови (например, для тестирования новых препаратов инсулина). Они также являются наиболее часто используемой генетически индуцированной моделью T1D - так называемой мышью AKITA (первоначально мышь C57BL/6NSIc). Развитие диабета у мышей AKITA вызвано спонтанной точечной мутацией в гене Ins2, который отвечает за правильный состав инсулина в эндоплазматическом ретикулуме. Снижение выработки инсулина затем связывают с гипергликемией, полидипсией и полиурией. Если тяжелый диабет развивается в течение 3–4 недель, мыши AKITA выживают не более 12 недель без вмешательства лечения. Описание этиологии заболевания показывает, что, в отличие от спонтанных моделей, ранние стадии заболевания не сопровождаются инсулитом. [145] Мыши AKITA используются для тестирования препаратов, нацеленных на снижение стресса эндоплазматического ретикулума, для тестирования трансплантатов островков и для изучения осложнений, связанных с диабетом, таких как нефропатия, симпатическая автономная нейропатия и сосудистые заболевания. [138] [146] для тестирования трансплантационной терапии. Их преимуществом в основном является низкая стоимость, недостатком — цитотоксичность химических соединений. [147]

Генетически индуцированный

Диабет 1 типа (T1D) — это многофакторное аутоиммунное заболевание с сильным генетическим компонентом. Хотя факторы окружающей среды также играют важную роль, генетическая восприимчивость к T1D хорошо известна, и в развитии заболевания задействовано несколько генов и локусов.

Наиболее значительный генетический вклад в T1D вносит область человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на хромосоме 6p21. [148] Гены HLA класса II, в частности HLA-DR и HLA-DQ , являются самыми сильными генетическими детерминантами риска T1D. Определенные комбинации аллелей, такие как HLA-DR3-DQ2 и HLA-DR4-DQ8, связаны с более высоким риском развития T1D. [149] Люди, несущие оба этих гаплотипа (гетерозиготные DR3/DR4), подвергаются еще большему риску. Считается, что эти варианты HLA влияют на способность иммунной системы различать собственные и чужеродные антигены, что приводит к аутоиммунному разрушению бета-клеток поджелудочной железы. [150]

Напротив, некоторые гаплотипы HLA, такие как HLA-DR15-DQ6 , связаны с защитой от диабета первого типа, что позволяет предположить, что вариации в этих генах, связанных с иммунитетом, могут либо предрасполагать, либо защищать от заболевания. [151]

Помимо HLA, в восприимчивости к T1D участвуют несколько не-HLA генов. Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) выявили более 50 локусов, связанных с повышенным риском T1D. [152] Некоторые из наиболее примечательных генов включают:

T1D считается полигенным заболеванием, что означает, что в его развитии участвуют несколько генов. В то время как отдельные гены обуславливают различную степень риска, именно сочетание нескольких генетических факторов вместе с экологическими триггерами в конечном итоге приводит к началу заболевания. [156] Семейные исследования показывают, что T1D имеет относительно высокую наследуемость, при этом братья и сестры пораженных лиц имеют около 6-10% риска развития заболевания по сравнению с 0,3% риском в общей популяции. [157]

Риск T1D также зависит от наличия пораженных родственников первой степени родства. Например, дети отцов с T1D имеют более высокий риск развития заболевания по сравнению с детьми матерей с T1D. Монозиготные (идентичные) близнецы имеют уровень конкордантности около 30-50%, что подчеркивает важность как генетических, так и экологических факторов в возникновении заболевания. [158]

Недавние исследования также были сосредоточены на роли эпигенетики и взаимодействия генов и окружающей среды в развитии диабета первого типа. [159] Считается, что факторы окружающей среды, такие как вирусные инфекции, диета в раннем детстве и состав микробиома кишечника, запускают аутоиммунный процесс у генетически восприимчивых людей. [160] Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, могут влиять на экспрессию генов в ответ на эти экологические триггеры, дополнительно модулируя риск развития диабета первого типа.

Хотя в понимании генетической основы диабета первого типа достигнут значительный прогресс, текущие исследования направлены на раскрытие сложного взаимодействия между генетической восприимчивостью, иммунной регуляцией и влиянием окружающей среды, которые способствуют патогенезу заболевания. [161]

Вирусно-индуцированный

Вирусные инфекции играют роль в развитии ряда аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1 типа у человека. Однако механизмы, посредством которых вирусы участвуют в индукции СД 1 типа, до конца не изучены. Модели, вызванные вирусами, используются для изучения этиологии и патогенеза заболевания, в частности механизмов, посредством которых факторы окружающей среды способствуют возникновению СД 1 типа или защищают от него. [162] Среди наиболее часто используемых — вирус Коксаки , вирус лимфоцитарного хориоменингита , вирус энцефаломиокардита и вирус крыс Килхэма . Примерами животных, вызванных вирусами, являются мыши NOD, инфицированные Коксаки B4, у которых в течение двух недель развился СД 1 типа. [163]

Ссылки

  1. ^ Чжэн Ю, Перманьер I, Канудас-Ромо V, Абурто Дж. М., Нигри А, Плана-Риполь О (2023). «Различия продолжительности жизни среди людей с данным заболеванием или состоянием». ПЛОС ОДИН . 18 (9): e0290962. Бибкод : 2023PLoSO..1890962Z. дои : 10.1371/journal.pone.0290962 . ISSN  1932-6203. ПМЦ  10473533 . ПМИД  37656703.
  2. ^ Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, Lindsay RS, Wild SH, Joss N и др. (6 января 2015 г.). «Ожидаемая продолжительность жизни в шотландской когорте больных диабетом 1 типа, 2008–2010 гг.». JAMA . 313 (1): 37–44. doi :10.1001/jama.2014.16425. ISSN  1538–3598. PMC 4426486 . PMID  25562264. 
  3. ^ Arffman M, Hakkarainen P, Keskimäki I, Oksanen T, Sund R (апрель 2023 г.). «Долгосрочные и последние тенденции в выживании и ожидаемой продолжительности жизни людей с диабетом 1 типа в Финляндии». Diabetes Research and Clinical Practice . 198 : 110580. doi : 10.1016/j.diabres.2023.110580 . ISSN  1872-8227. PMID  36804193.
  4. ^ ab "Диабет". Всемирная организация здравоохранения . Архивировано из оригинала 26 января 2011 года . Получено 24 января 2011 года .
  5. ^ abcdef "Информационный листок о диабете N°312". ВОЗ . Ноябрь 2016 г. Архивировано из оригинала 26 августа 2013 г. Получено 29 мая 2017 г.
  6. ^ abcd "Типы диабета". NIDDK . Февраль 2014. Архивировано из оригинала 16 августа 2016. Получено 31 июля 2016 .
  7. ^ abcde "Причины диабета". NIDDK . Август 2014. Архивировано из оригинала 10 августа 2016. Получено 31 июля 2016 .
  8. ^ Torpy JM, Lynm C, Glass RM (сентябрь 2007 г.). "Страница пациента JAMA. Диабет 1 типа". JAMA . 298 (12): 1472. doi :10.1001/jama.298.12.1472. PMID  17895465.
  9. ^ «Центральный репозиторий NIDDK — Испытание профилактики диабета 1 типа (DPT-1)».
  10. ^ TEDDY Study Group (2008). «Экологические детерминанты диабета у молодых людей (TEDDY) исследование». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1150 (1): 1–13. Bibcode : 2008NYASA1150....1.. doi : 10.1196/annals.1447.062. PMC 2886800. PMID  19120261 . 
  11. ^ Эрлих Х., Вальдес А.М., Нобл Дж., Карлсон Дж.А., Варни М., Конканнон П. и др. (2008). «Гаплотипы и генотипы HLA DR-DQ и риск диабета 1 типа: анализ семей консорциума по генетике диабета 1 типа». Диабет . 57 (4): 1084–1092. doi :10.2337/db07-1331. PMC 4103420 . PMID  18252895. 
  12. ^ abcdef Chiang JL, Kirkman MS, Laffel LM, Peters AL (июль 2014 г.). «Диабет 1 типа на протяжении всей жизни: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации». Diabetes Care . 37 (7): 2034–2054. doi :10.2337/dc14-1140. PMC 5865481. PMID  24935775 . 
  13. ^ «Диагностика диабета и преддиабета». NIDDK . Май 2015. Архивировано из оригинала 16 августа 2016. Получено 31 июля 2016 .
  14. ^ "Альтернативные устройства для приема инсулина". NIDDK . Июль 2016. Архивировано из оригинала 16 августа 2016. Получено 31 июля 2016 .
  15. ^ Daneman D (март 2006). «Диабет 1 типа». Lancet . 367 (9513): 847–858. doi :10.1016/S0140-6736(06)68341-4. PMID  16530579. S2CID  21485081.
  16. ^ "Быстрые факты, данные и статистика о диабете". Американская диабетическая ассоциация. Архивировано из оригинала 16 декабря 2015 года . Получено 25 июля 2014 года .
  17. ^ Глобальный отчет о диабете (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. 2016. С. 26–27. ISBN 978-92-4-156525-7. Архивировано (PDF) из оригинала 7 октября 2016 г. . Получено 31 июля 2016 г. .
  18. ^ Skyler J (2012). Атлас диабета (4-е изд.). Нью-Йорк: Springer. С. 67–68. ISBN 978-1-4614-1028-7. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  19. ^ ab Fang M, Wang D, Echouffo-Tcheugui JB, Selvin E (2023). «Возраст постановки диагноза у взрослых в США с диабетом 1 типа». Ann Intern Med . 176 (11): 1567–1568. doi :10.7326/M23-1707. PMC 10841362. PMID  37748184 . 
  20. ^ МакНалти Р. (7 октября 2023 г.). «Многие случаи диабета 1 типа у взрослых диагностируются после 30 лет, согласно исследованию». ajmc . Получено 29 апреля 2024 г.
  21. ^ ab Аткинсон и др. 2020, Таблица 36.1.
  22. ^ «ЧТО ТАКОЕ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА?». Diabetes Daily . 18 апреля 2016 г.
  23. ^ Садехарью К., Хямяляйнен А.М., Книп М., Лённрот М., Коскела П., Виртанен С.М. и др. (2003). «Энтеровирусные инфекции как фактор риска диабета I типа: анализ вируса в исследовании диетического вмешательства». Клиническая и экспериментальная иммунология . 132 (2): 271–277. дои : 10.1046/j.1365-2249.2003.02147.x. ПМК 1808709 . ПМИД  12699416. 
  24. ^ Камрат С., Мёнкемёллер К., Бистер Т., Рорер ТР., Варнке К., Хаммерсен Дж. и др. (2020). «Кетоацидоз у детей и подростков с недавно диагностированным диабетом 1 типа во время пандемии COVID-19 в Германии». JAMA . 324 (8): 801–804. doi :10.1001/jama.2020.13445. PMC 7372511 . PMID  32702751. 
  25. ^ Kostopoulou E, Sinopidis X, Fouzas S, Gkentzi D, Dassios T, Roupakias S и др. (2023). «Диабетический кетоацидоз у детей и подростков; диагностические и терапевтические подводные камни». Diagnostics (Базель, Швейцария) . 13 (15): 2602. doi : 10.3390/diagnostics13152602 . PMC 10416834. PMID  37568965 . 
  26. ^ ab Wolsdorf & Garvey 2016, «Диабет 1 типа».
  27. ^ abc Аткинсон и др. 2020, «Клиническая картина».
  28. ^ ab DiMeglio, Evans-Molina & Oram 2018, стр. 2449.
  29. ^ ab "ДКА (кетоацидоз) и кетоны". Американская диабетическая ассоциация . Получено 28 июля 2021 г.
  30. ^ abc Delli & Lernmark 2016, «Признаки и симптомы».
  31. ^ abcd Katsarou et al. 2017, с. 1.
  32. ^ abc Katsarou et al. 2017, «Эпидемиология».
  33. ^ Катсару и др. 2017, «Введение».
  34. ^ Knip M, Veijola R, Virtanen SM, Hyöty H, Vaarala O, Akerblom HK (декабрь 2005 г.). «Экологические триггеры и детерминанты диабета 1 типа». Диабет . 54 (Приложение 2): S125–S136. doi : 10.2337/diabetes.54.suppl_2.S125 . PMID  16306330.
  35. ^ abcde Норрис, Джонсон и Стене 2020, «Факторы окружающей среды».
  36. ^ abcd Норрис, Джонсон и Стене 2020, «Тенденции в эпидемиологии».
  37. ^ ab Norris, Johnson & Stene 2020, «Инфекции».
  38. ^ Норрис, Джонсон и Стене 2020, «Гипотеза гигиены и косвенные показатели микробного воздействия».
  39. ^ abcd ДиМелио, Эванс-Молина и Орам 2018, стр. 2450.
  40. ^ abc Repaske 2016, «Дополнительные лекарства, снижающие высвобождение инсулина».
  41. ^ Репаске 2016, «Распространённое лекарство, снижающее выработку инсулина».
  42. ^ Определение и диагностика сахарного диабета и промежуточной гипергликемии (PDF) . Женева: Всемирная организация здравоохранения . 2006. стр. 1. ISBN 978-92-4-159493-6. Получено 28 июля 2021 г. .
  43. ^ Американская диабетическая ассоциация (январь 2021 г.). "2. Классификация и диагностика диабета: стандарты медицинской помощи при диабете-2021". Лечение диабета . 44 (Приложение 1). Американская диабетическая ассоциация: S15–S33. doi : 10.2337/dc21-S002 . PMID  33298413.
  44. ^ abcd Butler & Misselbrook 2020, «Каково следующее расследование?».
  45. ^ abc DiMeglio, Evans-Molina & Oram 2018, стр. 2453.
  46. ^ Катсару и др. 2017, с. 11.
  47. ^ abcd Smith & Harris 2018, «Самомониторинг».
  48. ^ ab Американская диабетическая ассоциация (6) 2021, «Оценка гликемии».
  49. ^ ДиМелио, Эванс-Молина и Орам 2018, «Лечение клинических заболеваний».
  50. ^ abcdef Аткинсон и др. 2020, «Инсулинотерапия».
  51. ^ "Обзор | Диабет во время беременности: ведение от предзачаточного до послеродового периода | Руководство | NICE". nice.org.uk . 25 февраля 2015 г. . Получено 31 января 2024 г. .
  52. ^ Lee TT, Collett C, Bergford S, Hartnell S, Scott EM, Lindsay RS и др. (26 октября 2023 г.). «Автоматизированная подача инсулина женщинам с беременностью, осложненной диабетом 1 типа». New England Journal of Medicine . 389 (17): 1566–1578. doi : 10.1056/NEJMoa2303911. ISSN  0028-4793. PMID  37796241. Архивировано из оригинала 5 ноября 2023 г. . Получено 31 января 2024 г. .
  53. ^ «Инсулиновые системы с замкнутым контуром эффективны для беременных женщин с диабетом 1 типа». Данные NIHR . 16 января 2024 г. doi :10.3310/nihrevidence_61786.
  54. ^ Аткинсон и др. 2020, «Использование дополнительных препаратов при СД1».
  55. ^ Аткинсон и др. 2020, «Пищевая терапия».
  56. ^ Seckold R, Fisher E, de Bock M, King BR, Smart CE (март 2019 г.). «Взлеты и падения низкоуглеводных диет при лечении диабета 1 типа: обзор клинических результатов». Diabetic Medicine (обзор). 36 (3): 326–334. doi : 10.1111/dme.13845. PMID  30362180. S2CID  53102654. Низкоуглеводные диеты представляют интерес для улучшения гликемических результатов при лечении диабета 1 типа. Имеются ограниченные доказательства в поддержку их рутинного использования при лечении диабета 1 типа.
  57. ^ Ly TT (2015). «Технологии и диабет 1 типа: терапии с замкнутым циклом». Current Pediatrics Reports . 3 (2): 170–176. doi :10.1007/s40124-015-0083-y. S2CID  68302123.
  58. ^ "Стресс". diabetes.org . Американская диабетическая ассоциация. Архивировано из оригинала 12 ноября 2014 года . Получено 11 ноября 2014 года .
  59. ^ abcde Аткинсон и др. 2020, «Физическая активность и упражнения».
  60. ^ Аткинсон и др. 2020, «Трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток».
  61. ^ ab Robertson RP, Davis C, Larsen J, Stratta R, Sutherland DE (апрель 2006 г.). «Трансплантация поджелудочной железы и островков при диабете 1 типа». Diabetes Care . 29 (4): 935. doi : 10.2337/diacare.29.04.06.dc06-9908 . PMID  16567844.
  62. ^ Дин и др. 2017, «Одновременная трансплантация поджелудочной железы и почки».
  63. ^ Дин и др. 2017, «Результаты трансплантации поджелудочной железы».
  64. ^ аб Шапиро, Покривчинская и Рикорди 2017, «Главное».
  65. ^ ab Rickels & Robertson 2019, «Аллотрансплантация островков для лечения диабета 1 типа».
  66. ^ Рикельс и Робертсон 2019, «Долгосрочные результаты и сравнение с трансплантацией поджелудочной железы».
  67. ^ Шапиро, Покривчинская и Рикорди 2017, «Показания к трансплантации островков».
  68. ^ "FDA одобряет первую клеточную терапию для лечения пациентов с диабетом 1 типа". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 28 июня 2023 г. Получено 28 июня 2023 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  69. ^ abcd DiMeglio, Evans-Molina & Oram 2018, «Иммунный фенотип диабета 1 типа».
  70. ^ ДиМелио, Эванс-Молина и Орам 2018, «Диагноз».
  71. ^ abcde DiMeglio, Evans-Molina & Oram 2018, «β-клеточный фенотип диабета 1 типа».
  72. ^ abcd Аткинсон и др. 2020, «Механизмы гибели бета-клеток при СД1».
  73. ^ Farhy LS, McCall AL (июль 2015 г.). «Глюкагон – новый «инсулин» в патофизиологии диабета». Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care . 18 (4): 407–414. doi :10.1097/mco.00000000000000192. PMID  26049639. S2CID  19872862.
  74. ^ ab Yosten GL (февраль 2018 г.). «Дисфункция альфа-клеток при диабете 1 типа». Пептиды . 100 : 54–60. doi : 10.1016/j.peptides.2017.12.001. PMID  29412832. S2CID  46878644.
  75. ^ Brown RJ, Sinaii N, Rother KI (июль 2008 г.). «Слишком много глюкагона, слишком мало инсулина: динамика дисфункции островков поджелудочной железы при впервые выявленном диабете 1 типа». Diabetes Care . 31 (7): 1403–1404. doi :10.2337/dc08-0575. PMC 2453684 . PMID  18594062. 
  76. ^ Unger RH, Cherrington AD (январь 2012 г.). «Глюкагоноцентрическая реструктуризация диабета: патофизиологическое и терапевтическое преображение». Журнал клинических исследований . 122 (1): 4–12. doi :10.1172/JCI60016. PMC 3248306. PMID  22214853 . 
  77. ^ Meier JJ, Kjems LL, Veldhuis JD, Lefèbvre P, Butler PC (апрель 2006 г.). «Постпрандиальное подавление секреции глюкагона зависит от интактной пульсирующей секреции инсулина: дополнительные доказательства гипотезы о наличии инсулина в островках». Диабет . 55 (4): 1051–1056. doi : 10.2337/diabetes.55.04.06.db05-1449 . PMID  16567528.
  78. ^ Cooperberg BA, Cryer PE (декабрь 2009 г.). «Сигнализация, опосредованная бета-клетками, преобладает над прямой альфа-клеточной сигнализацией в регуляции секреции глюкагона у людей». Diabetes Care . 32 (12): 2275–2280. doi :10.2337/dc09-0798. PMC 2782990 . PMID  19729529. 
  79. ^ Paolisso G, Sgambato S, Torella R, Varricchio M, Scheen A, D'Onofrio F и др. (июнь 1988 г.). «Пульсативная подача инсулина более эффективна, чем непрерывная инфузия, в регуляции функции островковых клеток у здоровых субъектов и пациентов с диабетом 1 типа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 66 (6): 1220–1226. doi :10.1210/jcem-66-6-1220. PMID  3286673.
  80. ^ ab Banarer S, McGregor VP, Cryer PE (апрель 2002 г.). «Внутриостровковая гиперинсулинемия предотвращает реакцию глюкагона на гипогликемию, несмотря на сохранный автономный ответ». Диабет . 51 (4): 958–965. doi : 10.2337/diabetes.51.4.958 . PMID  11916913.
  81. ^ Raju B, Cryer PE (март 2005 г.). «Потеря снижения уровня инсулина в островках правдоподобно объясняет потерю реакции глюкагона на гипогликемию при диабете с дефицитом инсулина: документация гипотезы о наличии инсулина в островках у людей». Диабет . 54 (3): 757–764. doi : 10.2337/diabetes.54.3.757 . PMID  15734853.
  82. ^ abc Tesfaye N, Seaquist ER (ноябрь 2010 г.). «Нейроэндокринные реакции на гипогликемию». Annals of the New York Academy of Sciences . 1212 (1): 12–28. Bibcode : 2010NYASA1212...12T. doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05820.x. PMC 2991551. PMID 21039590  . 
  83. ^ ab Reno CM, Litvin M, Clark AL, Fisher SJ (март 2013 г.). «Дефектная контррегуляция и неосведомленность о гипогликемии при диабете: механизмы и новые методы лечения». Endocrinology and Metabolism Clinics of North America . 42 (1): 15–38. doi :10.1016/j.ecl.2012.11.005. PMC 3568263. PMID  23391237 . 
  84. ^ Мартин-Тимон I, Дель Канизо-Гомес ФХ (июль 2015 г.). «Механизмы неосведомленности о гипогликемии и их последствия у пациентов с диабетом». World Journal of Diabetes . 6 (7): 912–926. doi : 10.4239 /wjd.v6.i7.912 . PMC 4499525. PMID  26185599. 
  85. ^ ab Mundinger TO, Taborsky GJ (октябрь 2016 г.). «Ранняя симпатическая островковая нейропатия при аутоиммунном диабете: извлеченные уроки и возможности для исследования». Diabetologia . 59 (10): 2058–2067. doi :10.1007/s00125-016-4026-0. PMC 6214182 . PMID  27342407. 
  86. ^ Mundinger TO, Mei Q, Foulis AK, Fligner CL, Hull RL, Taborsky GJ (август 2016 г.). «Диабет человека 1-го типа характеризуется ранней, выраженной, устойчивой и селективной к островкам потерей симпатических нервов». Diabetes . 65 (8): 2322–2330. doi :10.2337/db16-0284. PMC 4955989 . PMID  27207540. 
  87. ^ abcdef "Гипогликемия (низкий уровень сахара в крови)". Американская диабетическая ассоциация . Получено 20 марта 2022 г.
  88. ^ abcdef ДиМелио, Эванс-Молина и Орам 2018, стр. 2455.
  89. ^ ab DiMeglio, Evans-Molina & Oram 2018, «Осложнения диабета 1 типа».
  90. ^ ab Cashen & Petersen 2019, «Диагностика, скрининг и профилактика».
  91. ^ ab Cashen & Petersen 2019, «Эпидемиология».
  92. ^ Браунли и др. 2020, «Патофизиология диабетической ретинопатии».
  93. ^ ДиМелио, Эванс-Молина и Орам 2018, стр. 2456.
  94. ^ Devaraj S, Glaser N, Griffen S, Wang-Polagruto J, Miguelino E, Jialal I (март 2006 г.). «Повышенная моноцитарная активность и биомаркеры воспаления у пациентов с диабетом 1 типа». Диабет . 55 (3): 774–779. doi : 10.2337/diabetes.55.03.06.db05-1417 . PMID  16505242.
  95. ^ Granberg V, Ejskjaer N, Peakman M, Sundkvist G (август 2005 г.). «Аутоантитела к автономным нервам, связанные с сердечной и периферической автономной нейропатией». Diabetes Care . 28 (8): 1959–1964. doi : 10.2337/diacare.28.8.1959 . PMID  16043739.
  96. ^ Хаксли Р. Р., Питерс СА, Мишра Г. Д., Вудворд М. (март 2015 г.). «Риск смертности от всех причин и сосудистых событий у женщин по сравнению с мужчинами с диабетом 1 типа: систематический обзор и метаанализ». The Lancet. Диабет и эндокринология . 3 (3): 198–206. doi :10.1016/S2213-8587(14)70248-7. PMID  25660575.
  97. ^ Рой Т., Ллойд CE (октябрь 2012 г.). «Эпидемиология депрессии и диабета: систематический обзор». Журнал аффективных расстройств . 142 (Suppl): S8–21. doi :10.1016/S0165-0327(12)70004-6. PMID  23062861.
  98. ^ ab Elfström P, Sundström J, Ludvigsson JF (ноябрь 2014 г.). «Систематический обзор с метаанализом: ассоциации между целиакией и диабетом 1 типа». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 40 (10): 1123–1132. doi : 10.1111/apt.12973 . PMID  25270960. S2CID  25468009.
  99. ^ ab См. JA, Kaukinen K, Makharia GK, Gibson PR, Murray JA (октябрь 2015 г.). «Практические идеи безглютеновых диет». Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology (обзор). 12 (10): 580–591. doi :10.1038/nrgastro.2015.156. PMID  26392070. S2CID  20270743. Целиакия при СД1 протекает бессимптомно... Клинические проявления целиакии, такие как боли в животе, газы, вздутие живота, диарея и потеря веса, могут присутствовать у пациентов с СД1, но часто объясняются плохим контролем диабета, гастропарезом или диабетической невропатией
  100. ^ Chen HS, Su LT, Lin SZ, Sung FC, Ko MC, Li CY (январь 2012 г.). «Повышенный риск образования камней в мочевыводящих путях у пациентов с сахарным диабетом – популяционное когортное исследование». Urology . 79 (1): 86–92. doi :10.1016/j.urology.2011.07.1431. PMID  22119251.
  101. ^ Джеймс Р., Хиджаз А. (октябрь 2014 г.). «Симптомы нижних мочевых путей у женщин с сахарным диабетом: текущий обзор». Current Urology Reports . 15 (10): 440. doi :10.1007/s11934-014-0440-3. PMID  25118849. S2CID  30653959.
  102. ^ abcd "Сексуальная дисфункция у женщин". Diabetes.co.uk . Diabetes Digital Media Ltd. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 г. Получено 28 ноября 2014 г.
  103. ^ Goswami SK, Vishwanath M, Gangadarappa SK, Razdan R, Inamdar MN (август 2014 г.). «Эффективность эллаговой кислоты и силденафила при сексуальной дисфункции, вызванной диабетом». Pharmacognosy Magazine . 10 (Suppl 3): S581–S587. doi : 10.4103/0973-1296.139790 . PMC 4189276. PMID  25298678. ProQuest  1610759650 . 
  104. ^ Escobar-Morreale HF, Roldán B, Barrio R, Alonso M, Sancho J, de la Calle H, et al. (Ноябрь 2000 г.). «Высокая распространенность синдрома поликистозных яичников и гирсутизма у женщин с сахарным диабетом 1 типа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (11): 4182–4187. doi : 10.1210/jcem.85.11.6931 . PMID  11095451.
  105. ^ Codner E, Escobar-Morreale HF (апрель 2007 г.). «Клинический обзор: гиперандрогения и синдром поликистозных яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (4): 1209–1216. doi : 10.1210/jc.2006-2641 . PMID  17284617.
  106. ^ ab Аткинсон и др. 2020, «Другие осложнения».
  107. ^ Редондо, Штек и Пульезе 2018, «Доказательства вклада генетики в диабет I типа».
  108. ^ «Что такое диабет 1 типа?». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 11 марта 2022 г. Получено 15 февраля 2023 г.
  109. ^ "FDA одобряет Tzield". Drugs.com. Ноябрь 2022 г. Получено 15 февраля 2023 г.
  110. ^ ab Аткинсон и др. 2020, «Иммуносупрессия».
  111. ^ фон Шолтен и др. 2021 г., «Антигенная вакцинация».
  112. ^ ab Dayan et al. 2019, «Предыдущие профилактические испытания».
  113. ^ Челлаппан Д.К., Сивам Н.С., Теох К.С., Леонг В.П., Фуи Т.З., Чой К. и др. (1 декабря 2018 г.). «Генная терапия и сахарный диабет 1 типа». Биомедицина и фармакотерапия . 108 : 1188–1200. дои : 10.1016/j.biopha.2018.09.138 . ISSN  0753-3322. ПМИД  30372820.
  114. ^ Чэнь С, Ду К, Цзоу С (2020). «Текущий прогресс в терапии стволовыми клетками сахарного диабета 1 типа». Stem Cell Research & Therapy . 11 (1): 275. doi : 10.1186/s13287-020-01793-6 . PMC 7346484. PMID  32641151 . 
  115. ^ Vaarala O (2012). «Микробиота кишечника и диабет 1 типа». Обзор исследований диабета: RDS . 9 (4): 251–259. doi :10.1900/RDS.2012.9.251 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISSN  1614-0575. PMC 3740694. PMID  23804264 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  116. ^ Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G (29 апреля 2010 г.). «Генетика, патогенез и клинические вмешательства при диабете 1 типа». Nature . 464 (7293): 1293–1300. Bibcode :2010Natur.464.1293B. doi :10.1038/nature08933. ISSN  1476-4687. PMC 4959889 . PMID  20432533. 
  117. ^ Isaacs SR, Foskett DB, Maxwell AJ, Ward EJ, Faulkner CL, Luo JY и др. (2021). «Вирусы и диабет 1 типа: от энтеровирусов до вирома». Микроорганизмы . 9 (7): 1519. doi : 10.3390/microorganisms9071519 . PMC 8306446. PMID  34361954 . 
  118. ^ Bone RN, Evans-Molina C (2017). «Комбинированная иммунотерапия при диабете 1 типа». Current Diabetes Reports . 17 (7): 50. doi :10.1007/s11892-017-0878-z. PMC 5774222. PMID  28534310 . 
  119. ^ Jerram ST, Dang MN, Leslie RD (2017). «Роль эпигенетики при диабете 1 типа». Current Diabetes Reports . 17 (10): 89. doi :10.1007/s11892-017-0916-x. PMC 5559569. PMID  28815391 . 
  120. ^ ab Аткинсон и др. 2020, «Диагностика».
  121. ^ Aanstoot HJ, Anderson BJ, Daneman D, Danne T, Donaghue K, Kaufman F, et al. (октябрь 2007 г.). «Глобальное бремя диабета у молодежи: перспективы и потенциал». Детский диабет . 8. 8 (s8): 1–44. doi : 10.1111/j.1399-5448.2007.00326.x . PMID  17767619. S2CID  222102948.
  122. ^ ab "Fast Facts" (PDF) . Американская диабетическая ассоциация . Архивировано из оригинала (PDF) 29 апреля 2015 г.
  123. ^ Австралийский институт здравоохранения и социального обеспечения (2015). «Заболеваемость диабетом 1 типа в Австралии в 2000–2013 годах». Архивировано из оригинала 7 октября 2016 года . Получено 19 октября 2016 года .
  124. ^ Shaw J (2012). "диабет: тихая пандемия и ее влияние на Австралию" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 7 октября 2016 г. . Получено 19 октября 2016 г. .
  125. ^ Weiss A, Donnachie E, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E (22 мая 2023 г.). «Заболеваемость и риск диабета 1-го типа у детей с диагнозом COVID-19» (PDF) . JAMA (исследовательское письмо). 329 (23): 2089–2091. doi : 10.1001/jama.2023.8674. PMC 10203966. PMID 37213115.  S2CID 258831851  . 
  126. ^ ab Аткинсон и др. 2020, «Введение».
  127. ^ Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D (ноябрь 1974 г.). «Антитела к островковым клеткам при сахарном диабете с аутоиммунными полиэндокринными дефицитами». Lancet . 2 (7892): 1279–1283. doi :10.1016/s0140-6736(74)90140-8. PMID  4139522.
  128. ^ Herold KC, Vignali DA, Cooke A, Bluestone JA (апрель 2013 г.). «Диабет 1 типа: перевод механистических наблюдений в эффективные клинические результаты». Nature Reviews. Иммунология . 13 (4): 243–256. doi :10.1038/nri3422. PMC 4172461. PMID 23524461  . 
  129. ^ Джонсон Л. (18 ноября 2008 г.). «Исследование: стоимость диабета $218 млрд». USA Today . Associated Press. Архивировано из оригинала 1 июля 2012 г.
  130. ^ "О JDRF". JDRF . Получено 24 марта 2024 г. .
  131. ^ "О DRWF". Diabetes Research & Wellness Foundation . Архивировано из оригинала 11 мая 2013 года.
  132. ^ Боутон и Ховорка 2020, «Введение».
  133. ^ Boughton & Hovorka 2020, «Нормативное одобрение замкнутых систем».
  134. ^ Ramli R, Reddy M, Oliver N (июль 2019 г.). «Искусственная поджелудочная железа: текущий прогресс и будущие перспективы в лечении диабета 1 типа». Drugs . 79 (10): 1089–1101. doi :10.1007/s40265-019-01149-2. hdl : 10044/1/71348 . PMID  31190305. S2CID  186207231.
  135. ^ ab King AJ (2020). Животные модели диабета: методы и протоколы . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-0716-0385-7. OCLC  1149391907.[ нужна страница ]
  136. ^ abcd Аткинсон и др. 2020, «Модели на животных».
  137. ^ "NOD/ShiLtJ". The Jackson Laborataory . Получено 18 января 2022 г.
  138. ^ abcdef Pandey S, Dvorakova MC (7 января 2020 г.). «Перспективы будущих моделей диабетических животных». Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets . 20 (1): 25–38. doi :10.2174/1871530319666190626143832. PMC 7360914. PMID  31241444 . 
  139. ^ Chen D, Thayer TC, Wen L, Wong FS (2020). «Модели аутоиммунного диабета на мышах: не страдающая ожирением диабетическая (NOD) мышь». В King AJ (ред.). Модели диабета на животных . Методы в молекулярной биологии. Т. 2128. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer US. стр. 87–92. doi :10.1007/978-1-0716-0385-7_6. ISBN 978-1-0716-0384-0. PMC  8253669 . PMID  32180187.
  140. ^ Lenzen S, Arndt T, Elsner M, Wedekind D, Jörns A (2020). «Модели диабета 1 типа у крыс». В King AJ (ред.). Модели диабета у животных . Методы в молекулярной биологии. Т. 2128. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer US. стр. 69–85. doi :10.1007/978-1-0716-0385-7_5. ISBN 978-1-0716-0384-0. PMID  32180186. S2CID  212741496.
  141. ^ Аль-Авар А., Купай К., Веселка М., Шуч Г., Атти З., Мурласит З. и др. (2016). «Экспериментальный сахарный диабет на различных моделях животных». Журнал исследований диабета . 2016 : 9051426. doi : 10.1155/2016/9051426 . ПМЦ 4993915 . ПМИД  27595114. 
  142. ^ Lenzen S, Tiedge M, Elsner M, Lortz S, Weiss H, Jörns A и др. (сентябрь 2001 г.). «Крыса LEW.1AR1/Ztm-iddm: новая модель спонтанного инсулинозависимого сахарного диабета». Diabetologia . 44 (9): 1189–1196. doi : 10.1007/s001250100625 . PMID  11596676.
  143. ^ Lenzen S (октябрь 2017 г.). «Животные модели человеческого диабета 1 типа для оценки комбинированной терапии и успешного переноса на пациента с диабетом 1 типа». Исследования и обзоры диабета/метаболизма . 33 (7): e2915. doi :10.1002/dmrr.2915. PMID  28692149. S2CID  34331597.
  144. ^ Раденкович М, Стоянович М, Простран М (март 2016 г.). «Экспериментальный диабет, вызванный аллоксаном и стрептозотоцином: современное состояние дел». Журнал фармакологических и токсикологических методов . 78 : 13–31. doi : 10.1016/j.vascn.2015.11.004. PMID  26596652.
  145. ^ Salpea P, Cosentino C, Igoillo-Esteve M (2020). «Обзор мышиных моделей моногенного диабета и сигнализации стресса ER». В King AJ (ред.). Животные модели диабета . Методы в молекулярной биологии. Т. 2128. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer US. стр. 55–67. doi :10.1007/978-1-0716-0385-7_4. ISBN 978-1-0716-0384-0. PMID  32180185. S2CID  212740474.
  146. ^ Chang JH, Gurley SB (2012). «Оценка диабетической нефропатии у мышей породы акита». В Hans-Georg J, Hadi AH, Schürmann A (ред.). Животные модели в исследовании диабета . Методы в молекулярной биологии. Т. 933. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 17–29. doi :10.1007/978-1-62703-068-7_2. ISBN 978-1-62703-067-0. PMID  22893398.
  147. ^ King AJ, Estil Les E, Montanya E (2020). «Использование стрептозотоцина в моделях трансплантации островков у грызунов». В King AJ (ред.). Животные модели диабета . Методы в молекулярной биологии. Т. 2128. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer US. стр. 135–147. doi :10.1007/978-1-0716-0385-7_10. ISBN 978-1-0716-0384-0. PMID  32180191. S2CID  212739708.
  148. ^ Sia C, Weinem M (2005). «Роль вариации гена HLA класса I при аутоиммунном диабете». Обзор диабетических исследований: RDS . 2 (2): 97–109. doi :10.1900/RDS.2005.2.97 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISSN  1614-0575. PMC 1783552 . PMID  17491685. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  149. ^ Todd JA (23 апреля 2010 г.). «Этиология диабета 1 типа». Иммунитет . 32 (4): 457–467. doi :10.1016/j.immuni.2010.04.001. ISSN  1097-4180. PMID  20412756.
  150. ^ Roep BO (март 2003 г.). «Роль Т-клеток в патогенезе диабета 1 типа: от причины к лечению». Diabetologia . 46 (3): 305–321. doi :10.1007/s00125-003-1089-5. ISSN  0012-186X. PMID  12687328.
  151. ^ Noble JA, Erlich HA (январь 2012 г.). «Генетика диабета 1 типа». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (1): a007732. doi :10.1101/cshperspect.a007732. ISSN  2157-1422. PMC 3253030. PMID 22315720  . 
  152. ^ Грант СФ, Хаконарсон Х (апрель 2009 г.). «Исследования ассоциаций по всему геному при диабете 1 типа». Current Diabetes Reports . 9 (2): 157–163. doi :10.1007/s11892-009-0026-5. ISSN  1539-0829. PMID  19323961.
  153. ^ Стек АК, Рьюэрс МДж (2011). «Генетика диабета 1 типа». Клиническая химия . 57 (2): 176–185. doi :10.1373/clinchem.2010.148221. PMC 4874193. PMID  21205883 . 
  154. ^ Vang T, Miletic AV, Bottini N, Mustelin T (сентябрь 2007 г.). «Протеиновая тирозиновая фосфатаза PTPN22 в аутоиммунитете человека». Аутоиммунитет . 40 (6): 453–461. doi :10.1080/08916930701464897. ISSN  0891-6934. PMID  17729039.
  155. ^ Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M и др. (1 мая 2012 г.). «Связанная с диабетом 1 типа вариация IL2RA снижает сигнализацию IL-2 и способствует снижению функции регуляторных Т-клеток CD4+CD25+». Журнал иммунологии (Балтимор, Мэриленд: 1950) . 188 (9): 4644–4653. doi :10.4049/jimmunol.1100272. ISSN  1550-6606. PMC 3378653. PMID  22461703 . 
  156. ↑ Дин Л., МакЭнтайр Дж. (7 июля 2004 г.), «Генетические факторы диабета 1 типа», Генетический ландшафт диабета [Интернет] , Национальный центр биотехнологической информации (США) , получено 20 октября 2024 г.
  157. ^ Leslie RD, Evans-Molina C, Freund-Brown J, Buzzetti R, Dabelea D, Gillespie KM и др. (ноябрь 2021 г.). «Взрослый диабет 1 типа: современное понимание и проблемы». Diabetes Care . 44 (11): 2449–2456. doi :10.2337/dc21-0770. ISSN  1935-5548. PMC 8546280 . PMID  34670785. 
  158. ^ Todd JA (23 апреля 2010 г.). «Этиология диабета 1 типа». Иммунитет . 32 (4): 457–467. doi :10.1016/j.immuni.2010.04.001. ISSN  1097-4180. PMID  20412756.
  159. ^ Xie Z, Chang C, Huang G, Zhou Z (2020). «Роль эпигенетики при диабете 1 типа». Эпигенетика при аллергии и аутоиммунитете . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 1253. С. 223–257. doi :10.1007/978-981-15-3449-2_9. ISBN 978-981-15-3448-5. ISSN  0065-2598. PMID  32445098.
  160. ^ Эспозито С., Тони Г., Таскини Г., Санти Э., Бериоли М. Г., Принципи Н. (2019). «Факторы окружающей среды, связанные с диабетом 1 типа». Frontiers in Endocrinology . 10 : 592. doi : 10.3389/fendo.2019.00592 . PMC 6722188. PMID  31555211. 
  161. ^ Mittal R, Camick N, Lemos JR, Hirani K (26 января 2024 г.). «Взаимодействие генов и окружающей среды в патофизиологии диабета 1 типа». Frontiers in Endocrinology . 15. doi : 10.3389/fendo.2024.1335435 . ISSN  1664-2392 . PMC 10858453. PMID  38344660 . 
  162. ^ Christoffersson G, Flodström-Tullberg M (2020). «Модели мышиного диабета 1 типа, вызванного вирусом». В King AJ (ред.). Модели диабета на животных . Методы в молекулярной биологии. Т. 2128. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer US. стр. 93–105. doi :10.1007/978-1-0716-0385-7_7. ISBN 978-1-0716-0384-0. PMID  32180188. S2CID  212739248.
  163. ^ King AJ (июнь 2012 г.). «Использование животных моделей в исследовании диабета». British Journal of Pharmacology . 166 (3): 877–894. doi :10.1111/j.1476-5381.2012.01911.x. PMC 3417415. PMID 22352879  . 

Цитируемые работы

Внешние ссылки