stringtranslate.com

КАРТА (домен)

Домены рекрутирования каспазы или домены активации и рекрутирования каспазы ( CARD ) — это мотивы взаимодействия, обнаруженные в широком спектре белков , как правило, тех, которые участвуют в процессах, связанных с воспалением и апоптозом . Эти домены опосредуют образование более крупных белковых комплексов посредством прямых взаимодействий между отдельными CARD. CARD обнаружены в поразительно широком спектре белков, включая геликазы, киназы, митохондриальные белки, каспазы и другие цитоплазматические факторы.

Основные характеристики

CARD — это подкласс белкового мотива, известного как складка смерти , который характеризуется расположением от шести до семи антипараллельных альфа-спиралей с гидрофобным ядром и внешней поверхностью, состоящей из заряженных остатков. Другие мотивы в этом классе включают домен пирина (PYD), домен смерти (DD) и эффекторный домен смерти (DED), все из которых также функционируют в первую очередь в регуляции апоптоза и воспалительных реакций.

В апоптозе

CARD изначально были охарактеризованы на основе их участия в регуляции активации каспазы и апоптоза. [2] Основная шестиспиральная структура домена, по-видимому, сохранилась еще в генах ced-3 и ced-4 у C. elegans , организма, в котором впервые были охарактеризованы несколько компонентов апоптотического аппарата. CARD присутствуют в ряде белков, способствующих апоптозу, в первую очередь в каспазах 1,2,4,5,9 и 15 у млекопитающих.

В иммунном ответе млекопитающих

Обработка ИЛ-1 и ИЛ-18

Было показано, что ряд CARD играют роль в регуляции воспаления в ответ на бактериальные и вирусные патогены, а также на различные эндогенные сигналы стресса. Недавно исследования белка NLR Ipaf-1 дали представление о том, как CARD участвуют в иммунном ответе. Ipaf-1 имеет N-концевой CARD, нуклеотидсвязывающий домен и C-концевые лейцин-богатые повторы (LRR), которые, как полагают, функционируют аналогично тем, которые обнаружены в Toll-подобных рецепторах . Основная роль этой молекулы, по-видимому, заключается в регуляции протеолитической обработки pro-IL-1β и pro-IL-18 в их зрелые формы посредством ассоциации в большом комплексе, известном как инфламмасома . После активации Ipaf-1 внутриклеточной бактерией S. typhimurium или другими сигналами стресса Ipaf-1 рекрутирует адаптер, содержащий CARD, называемый ASC, и каспазу-1 в неизвестной стехиометрии посредством ассоциации CARD-CARD. Этот комплекс в свою очередь приводит к аутопротеолитической активации каспазы-1 и последующему созреванию ИЛ-1β и ИЛ-18.

Противовирусная сигнализация

Недавно было показано, что подмножество белков, содержащих CARD, участвует в распознавании внутриклеточной двухцепочечной РНК , общей составляющей ряда вирусных геномов, включая пара- и ортомиксовирусы и рабдовирусы. В отличие от NLR, эти белки, называемые RIG-I и MDA5 , содержат двойные N-концевые CARD и C-концевые РНК-хеликазные домены, которые напрямую взаимодействуют с двухцепочечной вирусной РНК и обрабатывают ее. Эта обработка делает CARD доступными для взаимодействия с CARD IPS-1/MAVS/ VISA /Cardif, нижестоящего адаптера, закрепленного в митохондриях. Хотя взаимодействия между IPS-1 и RIG-I/MDA-5 были показаны in vitro , природа комплекса, образованного при обнаружении вируса, не была охарактеризована.

Адаптерный белок VISA далее активирует ингибитор киназы ядерного фактора каппа-B (IKK) - членов семейства протеинкиназ. Хотя канонические члены семейства IKK IKKa и IKKb необходимы для активации NF-κB , вызванной вирусом, неканонические члены семейства IKK TBK1 и IKBKE отвечают за фосфорилирование и активацию IRF3 и IRF7 (Fitzgerald et al., 2003; Hemmi et al., 2004; Matsui et al., 2006). Различные исследования также продемонстрировали участие нескольких других сигнальных компонентов в вирус-индуцированной активации NF-κB и/или IRF3, включая TRAF3, TRAF6, TANK, NEMO (IKKg), TRADD, FADD и RIP (Kawai et al., 2005; Michallet et al., 2008; Oganesyan et al., 2006; Saha et al., 2006; Xu et al., 2005; Zhao et al., 2007).

Аутоиммунитет

Из-за их роли в качестве регуляторов воспаления, конститутивная активация определенных белков, содержащих CARD, либо обусловленная мутацией, либо постоянным присутствием сигналов стресса, как предполагается, играет причинную роль в ряде воспалительных синдромов. Мутации приобретения функции во внутриклеточном белке NOD2 связаны с повышенным риском болезни Крона . Активирующие мутации по крайней мере в двух родственных белках, содержащих PYD, криопирине / CIAS-1 и пирине/MEFV, связаны с синдромом Макла-Уэллса и семейной средиземноморской лихорадкой соответственно.

Список белков, содержащих CARD

Ссылки

  1. ^ Chou JJ, Matsuo H, Duan H, Wagner G (июль 1998 г.). «Структура решения RAIDD CARD и модель взаимодействия CARD/CARD при рекрутировании каспазы-2 и каспазы-9». Cell . 94 (2): 171–80. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81417-8 . PMID  9695946. S2CID  16499945.
  2. ^ Хофманн К, Бухер П, Цопп Дж (1997). «Домен CARD: новый апоптотический сигнальный мотив». Trends Biochem Sci . 22 (5): 155–6. doi :10.1016/S0968-0004(97)01043-8. PMID  9175472.