stringtranslate.com

НЛРП3

Пириновый домен семейства NLR, содержащий 3 ( NLRP3 ) (ранее известный как белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD [NALP3] и криопирин), представляет собой белок , который у людей кодируется геном NLRP3 [5], расположенным на длинном плече хромосомы 1. [6 ]

NLRP3 экспрессируется преимущественно в макрофагах и как компонент инфламмасомы , [ 7] [8] : 436  обнаруживает продукты поврежденных клеток, такие как внеклеточный АТФ и кристаллическая мочевая кислота . Активированный NLRP3, в свою очередь, запускает иммунный ответ . Мутации в гене NLRP3 связаны с рядом аутоиммунных заболеваний, специфичных для определенных органов .

Номенклатура

NACHT, LRR и PYD — это аббревиатуры следующих названий:

Белок 3, содержащий домены NACHT, LRR и PYD, также называется:

Структура

Этот ген кодирует пирин-подобный белок, который содержит домен пирина , домен сайта связывания нуклеотидов (NBS) и мотив повтора, богатого лейцином (LRR). Этот белок взаимодействует с доменом пирина (PYD) апоптоз-ассоциированного белка типа speck, содержащего CARD (ASC). Было показано, что белки, которые содержат домен рекрутирования каспазы , CARD, участвуют в воспалении и иммунном ответе. [5]

Функция

NLRP3 является компонентом врожденной иммунной системы , который функционирует как рецептор распознавания образов (PRR), который распознает патоген-ассоциированные молекулярные образцы (PAMP). [14] NLRP3 принадлежит к подсемейству NOD-подобных рецепторов (NLR) PRR, и NLRP3 вместе с адаптерным белком ASC PYCARD образует комплекс, активирующий каспазу-1, известный как инфламмасома NLRP3 . При отсутствии активирующего сигнала NLRP3 находится в неактивном состоянии в комплексе с HSP90 и SGT1 в цитоплазме . Инфламмасома NLRP3 обнаруживает сигналы опасности, такие как кристаллическая мочевая кислота и внеклеточный АТФ, высвобождаемые поврежденными клетками. Эти сигналы высвобождают HSP90 и SGT1 и привлекают белок ASC и каспазу-1 в комплекс инфламмасомы. Каспаза-1 в активированном инфламмасомном комплексе NLRP3 в свою очередь активирует воспалительный цитокин IL -1β . [14]

Инфламмасома NLRP3, по-видимому, активируется изменениями внутриклеточного калия [15], вызванными оттоком калия из механочувствительных ионных каналов, расположенных в клеточной мембране. [16] Похоже, что NLRP3 также регулируется активными формами кислорода (ROS), хотя точные механизмы такой регуляции не были определены. [17]

Предполагается, что NLRP3 обеспечивает защиту от инфекций Streptococcus pneumoniae путем активации STAT6 и SPDEF . [18]

Патология

Мутации в гене NLRP3 приводят к аутоактивным инфламмасомам [19] и связаны со спектром доминантно наследуемых аутовоспалительных заболеваний, называемых криопирин-ассоциированным периодическим синдромом (CAPS). Сюда входят семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS), хронический инфантильный неврологический кожный и суставной синдром ( CINCA ), неонатальное мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID) и наследственный кератоэндотелиит fugax . [5] [20]

Дефекты в этом гене также связаны с семейной средиземноморской лихорадкой . [21] Кроме того, инфламмасома NLRP3 играет роль в патогенезе подагры , [14] геморрагического инсульта [22] и нейровоспаления, возникающего при заболеваниях с неправильным сворачиванием белков , таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и прионные заболевания . [23] [24] [25] Было показано, что улучшение течения многих заболеваний у мышей происходит путем удаления инфламмасомы NLRP3, включая подагру , диабет 2 типа , рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера и атеросклероз . [26] Было показано, что соединение β-гидроксибутират блокирует активацию NLRP3 и, таким образом, может быть полезным при многих из этих заболеваний. [27]

Дерегуляция NLRP3 связана с канцерогенезом . Например, все компоненты инфламмасомы NLRP3 подавлены или полностью утрачены в гепатоцеллюлярной карциноме человека . [28]

Ингибирование

Инфламмасома NLRP3 привлекла внимание как потенциальная мишень для лекарственных препаратов при различных заболеваниях, в основе которых лежит воспаление. Диарилсульфонилмочевина MCC-950 была идентифицирована как мощный и селективный ингибитор NLRP3 [29], способный блокировать неактивную структуру NLRP3. [30] Nodthera и Inflazome вошли в фазу I клинических испытаний с ингибиторами NLRP3. Другим антагонистом NLRP3 является дапансутрил (OLT1177). Это соединение молекулы β-сульфонилнитрила было разработано Olactec Therapeutics и является селективным ингибитором NLRP3. Дапансутрил использовался в клинических испытаниях как средство от сердечной недостаточности, остеоартрита и подагрического артрита. [31]

Ссылки и примечания

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000162711 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032691 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Anon. (2015). "Ген Entrez: семейство NLRP3 NLR, домен pyrin, содержащий 3 [Homo sapiens (человек)], идентификатор гена: 114548 (обновлено 13 ноября 2015 г.)". Бетесда, Мэриленд, США: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Получено 13 ноября 2015 г.
  6. ^ Хоффман ХМ, Райт ФА, Бройд ДХ и др. (май 2000 г.). «Идентификация локуса на хромосоме 1q44 для семейной холодовой крапивницы». Американский журнал генетики человека . 66 (5): 1693–8. doi :10.1086/302874. PMC 1378006. PMID  10741953 . 
  7. ^ Tao JH, Zhang Y, Li XP (декабрь 2013 г.). «P2X7R: потенциальный ключевой регулятор острого подагрического артрита». обзор. Семинары по артриту и ревматизму . 43 (3): 376–80. doi :10.1016/j.semarthrit.2013.04.007. PMID  23786870.
  8. ^ Lu A, Wu H (февраль 2015 г.). «Структурные механизмы сборки инфламмасом». обзор. The FEBS Journal . 282 (3): 435–44. doi :10.1111/febs.13133. PMC 6400279. PMID 25354325  . 
  9. ^ Koonin EV, Aravind L (май 2000). «Семейство NACHT — новая группа предсказанных NTPases, вовлеченных в апоптоз и активацию транскрипции MHC». Trends in Biochemical Sciences . 25 (5): 223–4. doi :10.1016/S0968-0004(00)01577-2. PMID  10782090.
  10. ^ Пуэйо I, Хименес-младший, Эрнандес Дж и др. (сентябрь 1978 г.). «Карциноидный синдром, лечение печеночной эмболизации». АЖР. Американский журнал рентгенологии . 131 (3): 511–3. дои : 10.2214/ajr.131.3.511 . ПМИД  99001.
  11. ^ ab Jha S, Ting JP (декабрь 2009 г.). «Инфламмасома-ассоциированный нуклеотид-связывающий домен, лейцин-богатые повторные белки и воспалительные заболевания». Журнал иммунологии . 183 (12): 7623–9. doi :10.4049/jimmunol.0902425. PMC 3666034. PMID  20007570 . 
  12. ^ Bertin J, DiStefano PS (декабрь 2000 г.). «Домен PYRIN: новый мотив, обнаруженный в белках апоптоза и воспаления». обзор. Cell Death and Differentiation . 7 (12): 1273–4. doi : 10.1038/sj.cdd.4400774 . PMID  11270363.
  13. ^ Q96P20
  14. ^ abc Martinon F (март 2008). «Обнаружение сигналов иммунной опасности с помощью NALP3». обзор. Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 507–11. doi : 10.1189/jlb.0607362 . PMID  17982111.
  15. ^ Tapia-Abellán A, Angosto-Bazarra D, Alarcón-Vila C и др. (17.09.2021). «Определение низкого внутриклеточного калия с помощью NLRP3 приводит к образованию стабильной открытой структуры, способствующей активации инфламмасомы». Science Advances . 7 (38): eabf4468. Bibcode :2021SciA....7.4468T. doi :10.1126/sciadv.abf4468. ISSN  2375-2548. PMC 8443177 . PMID  34524838. 
  16. ^ Hari A, Zhang Y, Tu Z и др. (2014). «Активация инфламмасомы NLRP3 кристаллическими структурами через контакт с поверхностью клетки». Scientific Reports . 4 : 7281. Bibcode :2014NatSR...4E7281H. doi :10.1038/srep07281. PMC 4250918 . PMID  25445147. 
  17. ^ Haneklaus M, O'Neill LA, Coll RC (февраль 2013 г.). «Модуляционные механизмы, контролирующие инфламмасому NLRP3 при воспалении: последние разработки». обзор. Current Opinion in Immunology . 25 (1): 40–45. doi :10.1016/j.coi.2012.12.004. hdl : 2262/72554 . PMID  23305783.
  18. ^ Fang R, Uchiyama R, Sakai S, et al. (сентябрь 2019 г.). «ASC и NLRP3 поддерживают врожденный иммунный гомеостаз в дыхательных путях через независимый от воспаления механизм». Mucosal Immunology . 12 (5): 1092–1103. doi : 10.1038/s41385-019-0181-1 . PMID  31278375.
  19. ^ Molina-López C, Hurtado-Navarro L, García CJ, et al. (2024-02-06). "Патогенные мутанты NLRP3 образуют конститутивно активные инфламмасомы, приводящие к иммунометаболическому ограничению продукции IL-1β". Nature Communications . 15 (1): 1096. Bibcode :2024NatCo..15.1096M. doi :10.1038/s41467-024-44990-0. ISSN  2041-1723. PMC 10847128 . PMID  38321014. 
  20. ^ Turunen JA, Wedenoja J, Repo P и др. (январь 2018 г.). «Keratoendotheliitis Fugax Hereditaria: новый периодический синдром, связанный с криопирином, вызванный мутацией в домене связывания нуклеотидов, семействе повторов, богатых лейцином, гене, содержащем домен пирина 3 (NLRP3)». American Journal of Ophthalmology . 184 : 41–50. doi : 10.1016/j.ajo.2018.01.017 . PMID  29366613.
  21. ^ Church LD, Cook GP, McDermott MF (январь 2008 г.). «Primer: inflammasomes and interleukin 1beta in inflammatory diseases». обзор. Nature Clinical Practice Rheumatology . 4 (1): 34–42. doi :10.1038/ncprheum0681. PMID  18172447. S2CID  19986204.
  22. ^ Ren H, Han R, Chen X и др. (май 2020 г.). «Потенциальные терапевтические цели при воспалении, связанном с внутримозговым кровоизлиянием: обновление». J Cereb Blood Flow Metab . 40 (9): 1752–1768. doi :10.1177/0271678X20923551. PMC 7446569. PMID  32423330 . 
  23. ^ Liu-Bryan R (январь 2010 г.). «Внутриклеточный врожденный иммунитет при подагрическом артрите: роль инфламмасомы NALP3». обзор. Иммунология и клеточная биология . 88 (1): 20–3. doi :10.1038/icb.2009.93. PMC 4337950. PMID  19935768 . 
  24. ^ Heneka MT, Kummer MP, Stutz A, et al. (Январь 2013). «NLRP3 активируется при болезни Альцгеймера и способствует патологии у мышей APP/PS1». Nature . 493 (7434): 674–8. Bibcode :2013Natur.493..674H. doi :10.1038/nature11729. PMC 3812809 . PMID  23254930. 
  25. ^ Ши Ф., Куадир М., Ян И. (август 2015 г.). «Активация инфламмасомы NALP3 при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков». обзор. Life Sciences . 135 : 9–14. doi :10.1016/j.lfs.2015.05.011. PMID  26037399.
  26. ^ Levy M, Thaiss CA, Elinav E (2015). «Укрощение инфламмасомы». Nature Medicine . 21 (3): 213–215. doi :10.1038/nm.3808. PMID  25742454. S2CID  6659540.
  27. ^ Youm YH, Nguyen KY, Grant RW и др. (2015). «Кетоновый метаболит β-гидроксибутират блокирует воспалительное заболевание, опосредованное инфламмасомой NLRP3». Nature Medicine . 21 (3): 263–269. doi :10.1038/nm.3804. PMC 4352123 . PMID  25686106. 
  28. ^ Wei Q, Mu K, Li T и др. (январь 2014 г.). «Дерегуляция инфламмасомы NLRP3 в гепатоцитах паренхимы во время прогрессирования рака печени». Лабораторные исследования . 94 (1): 52–62. doi : 10.1038/labinvest.2013.126 . PMID  24166187.
  29. ^ Coll RC, Robertson AA, Chae JJ и др. (март 2015 г.). «Низкомолекулярный ингибитор инфламмасомы NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний». Nature Medicine . 21 (3): 248–55. doi :10.1038/nm.3806. PMC 4392179 . PMID  25686105. 
  30. ^ Tapia-Abellán A, Angosto-Bazarra D, Martínez-Banaclocha H, et al. (июнь 2019 г.). «MCC950 закрывает активную конформацию NLRP3 в неактивное состояние». Nature Chemical Biology . 15 (6): 560–564. doi :10.1038/s41589-019-0278-6. ISSN  1552-4450. PMC 7116292 . PMID  31086329. 
  31. ^ Фонд по исследованию лекарств от болезни Альцгеймера D. «Дапансутрил» (PDF) .

Внешние ссылки