Иммуногенная гибель клеток

Иммуногенная гибель клеток — это любой тип гибели клеток, вызывающий иммунный ответ . Как случайная гибель клеток, так и регулируемая гибель клеток могут привести к иммунному ответу. Иммуногенная гибель клеток отличается от форм гибели клеток ( апоптоз , аутофагия и другие), которые не вызывают никакого ответа или даже не опосредуют иммунную толерантность .

Название «иммуногенная гибель клеток» также используется для одного конкретного типа регулируемой гибели клеток, которая инициирует иммунный ответ после стресса в эндоплазматическом ретикулуме.

Типы

Иммуногенные типы клеточной смерти делятся в соответствии с молекулярными механизмами, ведущими к, во время и после события смерти. Иммуногенность конкретной клеточной смерти определяется антигенами и адъювантом, высвобождаемыми в ходе процесса. ^[1]

Случайная гибель клеток

Случайная гибель клетки является результатом физического, химического или механического повреждения клетки, которое превышает ее способность к восстановлению. Это неконтролируемый процесс, приводящий к потере целостности мембраны . Результатом является утечка внутриклеточных компонентов, которые могут опосредовать иммунный ответ. ^[2]

Иммуногенная гибель клеток или ICD

ICD или иммуногенный апоптоз — это форма клеточной смерти, приводящая к регулируемой активации иммунного ответа. Эта клеточная смерть характеризуется апоптотической морфологией, ^[3] сохраняющей целостность мембраны. Стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) обычно признается причинным агентом ICD с высоким уровнем продукции активных форм кислорода (ROS). Выделяют две группы индукторов ICD. Индукторы типа I вызывают стресс ЭР только в качестве сопутствующего повреждения, в основном нацеливаясь на аппарат поддержания ДНК или хроматина или компоненты мембраны. Индукторы типа II нацелены конкретно на ЭР. ^[3] ICD вызывается некоторыми цитостатическими средствами, такими как антрациклины , ^[4] оксалиплатин и бортезомиб , или радиотерапией и фотодинамической терапией (ФДТ). ^[5] Некоторые вирусы можно отнести к биологическим причинам ICD. ^[6] Так же, как иммуногенная гибель инфицированных клеток вызывает иммунный ответ на инфекционный агент, иммуногенная гибель раковых клеток может вызвать эффективный противоопухолевый иммунный ответ посредством активации дендритных клеток (ДК) и последующей активации специфического ответа Т-клеток . ^{[7] [6]} Этот эффект используется в противоопухолевой терапии.

ICD характеризуется секрецией молекулярных паттернов, связанных с повреждением ( DAMP ). Существует три наиболее важных DAMP, которые экспонируются на поверхности клетки во время ICD. Кальретикулин (CRT), одна из молекул DAMP, которая обычно находится в просвете эндоплазматического ретикулума, транслоцируется после индукции иммуногенной смерти на поверхность умирающей клетки. Там он функционирует как сигнал «съешь меня» для профессиональных фагоцитов . Другими важными DAMP, экспонированными на поверхности, являются белки теплового шока (HSP), а именно HSP70 и HSP90 , которые в условиях стресса также транслоцируются на плазматическую мембрану. На поверхности клетки они оказывают иммуностимулирующее действие, основанное на их взаимодействии с рядом поверхностных рецепторов антигенпрезентирующих клеток (APC), таких как CD91 и CD40 , а также облегчают кросс-презентацию антигенов, полученных из опухолевых клеток, на молекуле MHC класса I , что затем приводит к ответу CD8+ T-клеток. Другие важные DAMP, характерные для ICD, — это секретируемые HMGB1 и АТФ . ^[2] HMGB1 считается маркером позднего ICD, и его высвобождение во внеклеточное пространство, по-видимому, необходимо для оптимальной презентации антигенов дендритными клетками. Он связывается с несколькими рецепторами распознавания образов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR) 2 и 4, которые экспрессируются на АПК. АТФ, высвобождаемый во время иммуногенной гибели клеток, выполняет функцию сигнала «найди меня» для фагоцитов при секреции и вызывает их притяжение к месту ICD. Кроме того, связывание АТФ с пуринергическими рецепторами на клетках-мишенях оказывает иммуностимулирующий эффект посредством активации инфламмасомы . Молекулы ДНК и РНК, высвобождаемые во время ICD, активируют ответы TLR3 и cGAS как в умирающей клетке, так и в фагоцитах.

Концепция использования ICD в противоопухолевой терапии начала формироваться с идентификацией некоторых индукторов, упомянутых выше, которые имеют потенциал в качестве стратегий противоопухолевой вакцинации. Использование индукторов ICD отдельно или в сочетании с другими противораковыми методами лечения ( таргетная терапия , иммунотерапия ^[8] ) оказалось эффективным в мышиных моделях рака ^[9] и проходит клинические испытания. ^[10]

Некроптоз

Другой тип регулируемой клеточной смерти, который вызывает иммунный ответ, — это некроптоз . Некроптоз характеризуется некротической морфологией. ^[2] Этот тип клеточной смерти вызывается внеклеточными и внутриклеточными микротравмами, обнаруживаемыми рецепторами смерти или повреждения. Например, FAS , TNFR1 и рецепторы распознавания образов могут инициировать некроптоз. Эти индукторы активации сходятся на взаимодействующей с рецептором сериновой/треониновой протеинкиназе 3 (RIPK3) и смешанном домене киназы типа псевдокиназы (MLKL). Последовательная активация этих белков приводит к проницаемости мембраны. ^{[2] [1]}

Пироптоз

Пироптоз — это особый тип регулируемой гибели клеток, проявляющийся в некротической морфологии и вытекании клеточного содержимого. ^[2] Этот тип гибели клеток чаще всего вызывается в ответ на инфекцию микробного патогена, например, инфекцию Salmonella , Francisella или Legionella . Факторы хозяина, например, те, которые вырабатываются во время инфаркта миокарда , также могут вызывать пироптоз. ^[11] Цитозольное присутствие бактериальных метаболитов или структур, называемых молекулярными паттернами, ассоциированными с патогеном (PAMP), инициирует пироптотический ответ. Обнаружение таких PAMP некоторыми членами семейства Nod-подобных рецепторов (NLR), отсутствующих в меланоме 2 (AIM2) или пирине , приводит к сборке структуры инфламмасомы и активации каспазы 1 .

На сегодняшний день цитозольные PRR, которые, как известно, вызывают образование инфламмасомы, — это NLRP3 , NLRP1 , NLRC4 , AIM2 и Pyrin. Эти белки содержат домены олигомеризации NACHT , домены CARD , а некоторые также содержат подобные домены пирина (PYR). Каспаза 1, центральная активаторная протеаза пироптоза, прикрепляется к инфламмасоме через домены CARD или содержащий CARD/PYR адаптерный белок, называемый апоптоз-ассоциированным спек-подобным белком (ASC). ^[12] Активация каспазы 1 (CASP1) играет центральную роль в пироптозе и при активации опосредует протеолитическую активацию других каспаз. У людей другими вовлеченными каспазами являются CASP3 , CASP4 и CASP5 , у мышей — CASP3 и CASP11 . ^[2] Предшественники IL-1β и IL-18 являются одними из важнейших субстратов CASP1, а секреция продуктов расщепления вызывает мощный иммунный ответ на пироптоз. Высвобождение IL-1β и IL-18 происходит до того, как в клетке происходят какие-либо морфологические изменения. ^[13] Клетка умирает, выплескивая свое содержимое, опосредуя распределение дальнейших иммуногенных молекул. Среди них HMGB1, белки S100 и IL-1α являются важными DAMP. ^[12]

Пироптоз имеет некоторые характеристики, схожие с апоптозом, иммунологически инертной клеточной смертью. В первую очередь, оба эти процесса зависят от каспазы, хотя каждый процесс использует определенные каспазы. Конденсация и фрагментация хроматина происходят во время пироптоза, но механизмы и результаты отличаются от тех, что наблюдаются во время апоптоза. В отличие от апоптоза, целостность мембраны не сохраняется при пироптозе, ^{[2] [13]} в то время как целостность митохондриальной мембраны сохраняется, и не происходит утечки цитохрома c . ^[11]

Ферроптоз

Ферроптоз также является регулируемой формой гибели клеток. Процесс инициируется в ответ на окислительный стресс и перекисное окисление липидов и зависит от доступности железа . Некротическая морфология типична для ферроптозных клеток. Перекисное окисление липидов катализируется в основном липоксигеназами , но также и циклооксигеназами . Перекисное окисление липидов может быть ингибировано в клетке глутатионпероксидазой 4 (GPX4), что делает баланс этих ферментов центральным регулятором ферроптоза. Хелатирование железа также ингибирует ферроптоз, возможно, за счет истощения железа из липоксигеназ. Выделение цитоплазматических компонентов во время гибели клеток опосредует иммуногенность этого процесса. ^[2]

Некроз, вызванный МПТ

Смерть клеток, вызванная переходом проницаемости митохондрий (MPT), также является формой регулируемой смерти клеток и проявляется некротической морфологией. Окислительный стресс или дисбаланс Ca ²⁺ являются важными причинами некроза, вызванного MPT. Основным событием в этом процессе является потеря непроницаемости внутренней митохондриальной мембраны (IMM). Точные механизмы, приводящие к образованию комплексов пор с переходом проницаемости, которые собираются между внутренней и внешней митохондриальными мембранами, до сих пор неизвестны. Пептидилпролилизомераза F (CYPD) является единственным известным необходимым белком для некроза, вызванного MPT. Потеря непроницаемости IMM сопровождается рассеиванием мембранного потенциала и распадом обеих митохондриальных мембран. ^[2]

Парфанатос

Партанатос также является регулируемой формой гибели клеток с некротической морфологией. Он индуцируется при различных стрессовых условиях, но наиболее важно в результате длительного алкилирующего повреждения ДНК , окислительного стресса, гипоксии , гипогликемии и воспалительной среды. Эта гибель клеток инициируется компонентами ответа на повреждение ДНК , в основном поли(АДФ-рибоза) полимеразой 1 (PARP1). Гиперактивация PARP1 приводит к истощению АТФ, окислительно-восстановительному и биоэнергетическому коллапсу, а также к накоплению поли(АДФ-рибозы) полимеров и поли(АДФ-рибозил)ированных белков, которые связываются с фактором апоптоза, ассоциированным с митохондриями 1 (AIF). Результатом является рассеивание мембранного потенциала и проницаемость митохондриальной внешней мембраны. Конденсация и фрагментация хроматина под действием AIF характерны для партанатоса. Была высказана гипотеза о взаимосвязи пратанозного процесса с некоторыми членами некроптотического аппарата, поскольку RIPK3 стимулирует активность PARP1. ^[2]

Этот тип гибели клеток связан с некоторыми патологиями, такими как некоторые сердечно-сосудистые и почечные заболевания, диабет , церебральная ишемия и нейродегенерация . ^[2]

Лизосомозависимая гибель клеток

Смерть клеток, зависящая от лизосом, — это тип регулируемой смерти клеток, зависящий от проницаемости лизосомальных мембран. Морфология клеток, умирающих в результате этой смерти, изменчива, наблюдаются апоптотическая, некротическая или промежуточная морфологии. Это тип внутриклеточной защиты от патогенов, но он связан с несколькими патофизиологическими процессами, такими как ремоделирование тканей или воспаление. Проницаемость лизосом инициирует процесс гибели клеток, иногда вместе с проницаемостью митохондриальной мембраны. ^[2]

НЕТозная гибель клеток

НЕТотическая гибель клеток — это особый тип гибели клеток, типичный для нейтрофилов , но также наблюдаемый у базофилов и эозинофилов . Процесс характеризуется выталкиванием хроматиновых волокон, связанных во внеклеточные ловушки нейтрофилов (НЭЛ). Образование НЭЛ обычно индуцируется в ответ на микробные инфекции, но патологически также в стерильных условиях некоторых воспалительных заболеваний. АФК внутри клетки вызывают высвобождение эластазы (ELANE) и миелопероксидазы (MPO), их транслокацию в ядро ​​и ремоделирование цитоскелета . Было предложено некоторое взаимодействие с некроптотическим аппаратом (RIPK и MLKL). ^[2]

Ссылки

1. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G (февраль 2017 г.). «Иммуногенная гибель клеток при раке и инфекционных заболеваниях». Nature Reviews. Иммунология . 17 (2): 97–111. doi :10.1038/nri.2016.107. PMID  27748397. S2CID  4045072.
2. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P и др. (март 2018 г.). «Молекулярные механизмы клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти 2018 г.». Cell Death and Differentiation . 25 (3): 486–541. doi :10.1038/s41418-017-0012-4. PMC 5864239 . PMID  29362479. 
3. Garg AD, Dudek-Peric AM, Romano E, Agostinis P (2015). «Иммуногенная гибель клеток». Международный журнал биологии развития . 59 (1–3): 131–40. doi : 10.1387/ijdb.150061pa . PMID  26374534.
4. Garg AD, Galluzzi L, Apetoh L, Baert T, Birge RB, Bravo-San Pedro JM и др. (2015-11-20). «Молекулярная и трансляционная классификации DAMPs при иммуногенной гибели клеток». Frontiers in Immunology . 6 : 588. doi : 10.3389/fimmu.2015.00588 . PMC 4653610. PMID  26635802 . 
5. Garg AD, Nowis D, Golab J, Vandenabeele P, Krysko DV, Agostinis P (январь 2010 г.). «Иммуногенная гибель клеток, DAMP и противораковые терапевтические средства: возникающее объединение». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры по раку . 1805 (1): 53–71. doi :10.1016/j.bbcan.2009.08.003. PMID  19720113.
6. Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, Krysko O, Agostinis P, Vandenabeele P (декабрь 2012 г.). «Иммуногенная гибель клеток и DAMP в терапии рака». Nature Reviews. Cancer . 12 (12): 860–75. doi :10.1038/nrc3380. PMID  23151605. S2CID  223813.
7. Spisek R, Dhodapkar MV (август 2007 г.). «К лучшему способу умереть с помощью химиотерапии: роль воздействия белка теплового шока на умирающие опухолевые клетки». Cell Cycle . 6 (16): 1962–5. doi : 10.4161/cc.6.16.4601 . PMID  17721082.
8. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F и др. (февраль 2016 г.). «Иммуногенная химиотерапия повышает чувствительность опухолей к терапии блокадой контрольных точек». Immunity . 44 (2): 343–54. doi :10.1016/j.immuni.2015.11.024. PMC 4758865 . PMID  26872698. 
9. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G (июль 2013 г.). «Механизм действия обычных и целевых противораковых терапий: восстановление иммунного надзора». Иммунитет . 39 (1): 74–88. doi : 10.1016/j.immuni.2013.06.014 . PMID  23890065.
10. Garg AD, More S, Rufo N, Mece O, Sassano ML, Agostinis P и др. (4 октября 2017 г.). «Пробное наблюдение: индукция иммуногенной клеточной смерти противораковыми химиотерапевтическими средствами». Онкоиммунология . 6 (12): e1386829. doi :10.1080/2162402X.2017.1386829. PMC 5706600. PMID  29209573 . 
11. Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT (февраль 2009 г.). «Пироптоз: смерть клетки-хозяина и воспаление». Nature Reviews. Microbiology . 7 (2): 99–109. doi :10.1038/nrmicro2070. PMC 2910423. PMID 19148178  . 
12. Vande Walle L, Lamkanfi M (июль 2016 г.). «Пироптоз». Current Biology . 26 (13): R568–R572. doi : 10.1016/j.cub.2016.02.019 . PMID  27404251.
13. Kepp O, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G (март 2010 г.). «Пироптоз — своего рода модальность клеточной смерти?». European Journal of Immunology . 40 (3): 627–30. doi : 10.1002/eji.200940160 . PMID  20201017.