stringtranslate.com

антитело

Каждое антитело связывается со специфическим антигеном посредством высокоспецифичного взаимодействия, аналогичного замку и ключу.

Антитело ( Ab ) представляет собой секретируемую форму рецептора B- клеток ; термин «иммуноглобулин» может относиться либо к мембраносвязанной форме, либо к секретируемой форме рецептора В-клеток, но, вообще говоря, это один и тот же белок, и поэтому эти термины часто рассматриваются как синонимы. [1] Антитела — это большие Y-образные белки , принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов , которые используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации инородных объектов, таких как бактерии и вирусы , в том числе вызывающие заболевания. Однако можно создать антитела, способные распознавать практически любую существующую молекулу. [ нужна цитация ] Каждое антитело распознает один или несколько специфических антигенов . [2] [3] Этот термин буквально означает «генератор антител», поскольку именно наличие антигена приводит к образованию антигенспецифических антител. Каждый кончик буквы «Y» антитела содержит паратоп , который специфически связывается с одним конкретным эпитопом антигена, позволяя двум молекулам точно связываться друг с другом. Используя этот механизм, антитела могут эффективно «пометить» микроб или инфицированную клетку для атаки со стороны других частей иммунной системы или могут нейтрализовать их напрямую (например, блокируя часть вируса, необходимую для его инвазии).

Чтобы иммунная система могла распознавать миллионы различных антигенов, антигенсвязывающие сайты на обоих кончиках антитела имеют одинаково большое разнообразие. Остальная часть структуры антител является относительно общей. У человека антитела встречаются пяти классов, иногда называемых изотипами: IgA , IgD , IgE , IgG и IgM . Человеческие антитела IgG и IgA также делятся на отдельные подклассы (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4; IgA1 и IgA2). Этот класс относится к функциям, запускаемым антителом (также известным как эффекторные функции ), в дополнение к некоторым другим структурным особенностям. Антитела разных классов также различаются по тому, где они высвобождаются в организме и на какой стадии иммунного ответа. Важно отметить, что хотя классы и подклассы антител могут быть одинаковыми для разных видов (по крайней мере, по названию), их функции и распределение по организму могут быть разными. Например, мышиный IgG1 по своей функции ближе к человеческому IgG2, чем к человеческому IgG1.

Термин «гуморальный иммунитет» часто трактуется как синоним реакции антител, описывающей функцию иммунной системы, которая существует в юморе (жидкостях) организма в форме растворимых белков, в отличие от клеточно-опосредованного иммунитета , который обычно описывает реакции. Т - клеток (особенно цитотоксических Т-клеток). В целом антитела считаются частью адаптивной иммунной системы , хотя эта классификация может оказаться сложной. Например, природные IgM, [4] которые производятся клетками линии B-1, имеющими свойства, более похожие на клетки врожденного иммунитета, чем на адаптивные, относятся к антителам IgM, вырабатываемым независимо от иммунного ответа и демонстрирующим полиреактивность — они распознают множество различных (неродственных ) антигены. Они могут работать с системой комплемента на самых ранних стадиях иммунного ответа, помогая облегчить клиренс повреждающего антигена и доставку полученных иммунных комплексов в лимфатические узлы или селезенку для инициации иммунного ответа. Следовательно, в этом качестве функция антител больше похожа на функцию врожденного иммунитета, чем на адаптивный. Тем не менее, в целом антитела рассматриваются как часть адаптивной иммунной системы, поскольку они демонстрируют исключительную специфичность (за некоторыми исключениями), производятся посредством генетических перестроек (а не кодируются непосредственно в зародышевой линии ) и являются проявлением иммунологической памяти.

В ходе иммунного ответа В-клетки могут постепенно дифференцироваться в клетки, секретирующие антитела (сами В-клетки не секретируют антитела; однако В-клетки экспрессируют на своей поверхности В-клеточные рецепторы, мембраносвязанную форму антитела). ) или В-клетки памяти. [5] Клетки, секретирующие антитела, включают плазмобласты и плазматические клетки , которые различаются главным образом по степени секреции антител, продолжительности их жизни, метаболической адаптации и поверхностным маркерам. [6] Плазмобласты — это быстро пролиферирующие короткоживущие клетки, образующиеся на ранних фазах иммунного ответа (классически описываемые как возникающие экстрафолликулярно, а не из зародышевого центра ), которые обладают потенциалом для дальнейшей дифференцировки в плазматические клетки. [7] Литература порой небрежна и часто описывает плазмобласты как просто короткоживущие плазматические клетки – формально это неверно. Плазматические клетки, напротив, не делятся (они окончательно дифференцированы ) и для своего существования полагаются на ниши выживания, содержащие определенные типы клеток и цитокины. [8] Плазматические клетки будут секретировать огромное количество антител независимо от того, присутствует ли их родственный антиген, гарантируя, что уровень антител к рассматриваемому антигену не упадет до 0, при условии, что плазматическая клетка останется живой. Однако скорость секреции антител можно регулировать, например, присутствием адъювантных молекул, которые стимулируют иммунный ответ, таких как лиганды TLR . [9] Долгоживущие плазматические клетки могут жить потенциально всю жизнь организма. [10] Классически ниши выживания, в которых размещаются долгоживущие плазматические клетки, находятся в костном мозге, [11] хотя нельзя предполагать, что какая-либо конкретная плазматическая клетка в костном мозге будет долгоживущей. Однако другая работа показывает, что ниши выживания могут быть легко созданы в тканях слизистой оболочки, хотя классы задействованных антител демонстрируют иерархию, отличную от таковых в костном мозге. [12] [13] В-клетки также могут дифференцироваться в В-клетки памяти, которые могут сохраняться десятилетиями, как и долгоживущие плазматические клетки. Эти клетки могут быть быстро вызваны в результате вторичного иммунного ответа, подвергаясь переключению класса, созреванию аффинности и дифференцировке в клетки, секретирующие антитела.

Антитела играют центральную роль в иммунной защите, вызываемой большинством вакцин и инфекций (хотя другие компоненты иммунной системы, безусловно, участвуют и для некоторых заболеваний значительно более важны, чем антитела, в формировании иммунного ответа, например, опоясывающего герпеса ). [14] Прочная защита от инфекций, вызванных данным микробом – то есть способность микроба проникать в организм и начинать размножаться (не обязательно вызывать заболевание) – зависит от устойчивого производства больших количеств антител, а это означает, что эффективная В идеале вакцины вызывают стойкий высокий уровень антител, который зависит от долгоживущих плазматических клеток. В то же время многие микробы, имеющие медицинское значение, обладают способностью мутировать, чтобы избежать антител, вызванных предшествующими инфекциями, а долгоживущие плазматические клетки не могут подвергаться созреванию аффинности или переключению класса. Это компенсируется за счет В-клеток памяти: новые варианты микробов, которые все еще сохраняют структурные особенности ранее встречавшихся антигенов, могут вызывать реакции В-клеток памяти, которые адаптируются к этим изменениям. Было высказано предположение, что долгоживущие плазматические клетки секретируют рецепторы В-клеток с более высоким сродством, чем рецепторы на поверхности В-клеток памяти, но результаты по этому вопросу не совсем согласуются. [15]

Состав

Схематическая структура антитела: две тяжелые цепи (синий, желтый) и две легкие цепи (зеленый, розовый). Место связывания антигена обведено кружком.
Более точное изображение антитела (3D-структура в RCSB PDB). Гликаны в области Fc показаны черным цветом.

Антитела представляют собой тяжелые (~150 кДа ) белки размером около 10 нм , [16] расположенные в трех глобулярных областях, которые примерно образуют Y-образную форму.

У человека и большинства других млекопитающих единица антитела состоит из четырех полипептидных цепей ; две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями . [17] Каждая цепь представляет собой серию доменов : несколько схожих последовательностей, состоящих примерно из 110 аминокислот каждый. Эти домены обычно изображаются на упрощенных схемах в виде прямоугольников. Легкие цепи состоят из одного вариабельного домена V L и одного константного домена C L , тогда как тяжелые цепи содержат один вариабельный домен V H и три-четыре константных домена CH 1 , CH 2 , ... [18]

Структурно антитело также разделено на два антигенсвязывающих фрагмента (Fab), содержащих по одному домену VL , VH , CL и CH1 каждый , а также кристаллизующийся фрагмент (Fc), образующий ствол Y. форма. [19] Между ними находится шарнирная область тяжелых цепей, гибкость которой позволяет антителам связываться с парами эпитопов на разных расстояниях, образовывать комплексы ( димеры , тримеры и т. д.) и легче связывать эффекторные молекулы. [20]

При электрофорезе белков крови антитела в основном мигрируют к последней фракции гамма-глобулина . И наоборот, большинство гамма-глобулинов являются антителами, поэтому эти два термина исторически использовались как синонимы, как и символы Ig и γ . Этот вариант терминологии вышел из употребления из-за неточного соответствия и путаницы с тяжелыми цепями γ (гамма) , которые характеризуют класс антител IgG . [21] [22]

Антигенсвязывающий сайт

Вариабельные домены также можно называть областью FV . Это субрегион Fab, который связывается с антигеном. Точнее, каждый вариабельный домен содержит три гипервариабельных участка — наблюдаемые там аминокислоты больше всего варьируются от антитела к антителу. Когда белок сворачивается, эти области образуют три петли β-нитей , локализованных рядом друг с другом на поверхности антитела. Эти петли называются областями, определяющими комплементарность (CDR), поскольку их форма дополняет форму антигена. Три CDR каждой из тяжелой и легкой цепей вместе образуют сайт связывания антитела, форма которого может быть любой: от кармана, с которым связывается меньший антиген, до большей поверхности или выступа, который торчит в бороздку антигена. Однако обычно только несколько остатков вносят вклад в большую часть энергии связывания. [2]

Существование двух идентичных сайтов связывания антител позволяет молекулам антител прочно связываться с поливалентным антигеном (повторяющиеся сайты, такие как полисахариды в стенках бактериальных клеток или другие сайты, находящиеся на некотором расстоянии друг от друга), а также образовывать комплексы антитела и более крупные комплексы антиген-антитело. комплексы . [2] Возникающее в результате перекрестное сшивание играет роль в активации других частей иммунной системы. [ нужна цитата ]

Структуры CDR были сгруппированы и классифицированы Chothia et al. [23] и совсем недавно North et al. [24] и Николоудис и др. [25] Однако описание сайта связывания антитела с использованием только одной статической структуры ограничивает понимание и характеристику функции и свойств антитела. Чтобы улучшить прогнозирование структуры антител и принять во внимание сильно коррелированные движения петли CDR и интерфейса, паратопы антител должны быть описаны как взаимопревращающиеся состояния в растворе с различными вероятностями. [26]

В рамках теории иммунной сети CDR также называют идиотипами. Согласно теории иммунной сети, адаптивная иммунная система регулируется взаимодействием между идиотипами.

ФК регион

Область Fc (ствол Y-образной формы) состоит из константных доменов тяжелых цепей. Его роль заключается в модуляции активности иммунных клеток: именно здесь связываются эффекторные молекулы, вызывая различные эффекты после того, как Fab-область антитела связывается с антигеном. [2] [20] Эффекторные клетки (такие как макрофаги или естественные клетки-киллеры ) связываются через свои Fc-рецепторы (FcR) с Fc-областью антитела, в то время как система комплемента активируется путем связывания белкового комплекса C1q . IgG или IgM могут связываться с C1q, а IgA — нет, поэтому IgA не активирует классический путь комплемента . [27]

Другая роль области Fc заключается в избирательном распределении антител разных классов по организму. В частности, неонатальный рецептор Fc (FcRn) связывается с Fc-областью антител IgG и транспортирует его через плаценту от матери к плоду. В дополнение к этому, связывание с FcRn обеспечивает IgG исключительно длительный период полувыведения по сравнению с другими белками плазмы, составляющий 3-4 недели. IgG3 в большинстве случаев (в зависимости от аллотипа) имеет мутации в сайте связывания FcRn, которые снижают сродство к FcRn, которые, как полагают, эволюционировали для ограничения сильно воспалительных эффектов этого подкласса. [28]

Антитела представляют собой гликопротеины [29] , то есть содержат углеводы (гликаны), добавленные к консервативным аминокислотным остаткам. [29] [30] Эти консервативные сайты гликозилирования встречаются в области Fc и влияют на взаимодействие с эффекторными молекулами. [29] [31]

Структура белка

N -конец каждой цепи расположен на кончике. Каждый домен иммуноглобулина имеет схожую структуру, характерную для всех членов суперсемейства иммуноглобулинов : он состоит из 7 (для константных доменов) и 9 (для вариабельных доменов) β-цепей , образующих два бета-листа в греческом ключевом мотиве . Листы образуют форму «сэндвича» — складку иммуноглобулина , скрепленную дисульфидной связью.

Комплексы антител

Некоторые антитела образуют комплексы , которые связываются с несколькими молекулами антигена.

Секретируемые антитела могут представлять собой единую Y-образную единицу — мономер . Однако некоторые классы антител также образуют димеры с двумя единицами Ig (как IgA), тетрамеры с четырьмя единицами Ig (например, IgM костистых рыб ) или пентамеры с пятью единицами Ig (например, IgW акул или IgM млекопитающих, которые иногда также образуют гексамеры ) . , с шестью единицами). [32] IgG также может образовывать гексамеры, хотя J-цепь не требуется. [33] Также сообщалось о тетрамерах и пентамерах IgA. [34]

Антитела также образуют комплексы путем связывания с антигеном: это называется комплексом антиген-антитело или иммунным комплексом . Маленькие антигены могут сшивать два антитела, что также приводит к образованию димеров, тримеров, тетрамеров антител и т. д. Мультивалентные антигены (например, клетки с несколькими эпитопами) могут образовывать более крупные комплексы с антителами. Крайним примером является слипание или агглютинация эритроцитов с антителами в тесте Кумбса для определения групп крови : большие сгустки становятся нерастворимыми, что приводит к визуально заметному осаждению .

В-клеточные рецепторы

Мембраносвязанную форму антитела можно назвать поверхностным иммуноглобулином (sIg) или мембранным иммуноглобулином (mIg). Он является частью рецептора B-клеток (BCR), который позволяет B-клетке обнаруживать присутствие определенного антигена в организме и запускает активацию B-клеток. [35] BCR состоит из связанных с поверхностью антител IgD или IgM и связанных с ними гетеродимеров Ig-α и Ig-β , которые способны передавать сигнал . [36] Типичная человеческая В-клетка будет иметь от 50 000 до 100 000 антител, связанных с ее поверхностью. [36] При связывании антигена они группируются в большие участки, диаметр которых может превышать 1 микрометр, на липидных рафтах, которые изолируют BCR от большинства других клеточных сигнальных рецепторов. [36] Эти пластыри могут повысить эффективность клеточного иммунного ответа . [37] У людей поверхность клеток вокруг рецепторов В-клеток обнажена на несколько сотен нанометров, [36] что еще больше изолирует BCR от конкурирующих влияний.

Классы

Антитела могут иметь различные разновидности, известные как изотипы или классы . У человека существует пять классов антител, известных как IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, которые далее подразделяются на подклассы, такие как IgA1, IgA2. Префикс «Ig» обозначает иммуноглобулин , а суффикс обозначает тип тяжелой цепи, которую содержит антитело: типы тяжелых цепей α (альфа), γ (гамма), δ (дельта), ε (эпсилон), μ (мю). дают начало IgA, IgG, IgD, IgE, IgM соответственно. Отличительные особенности каждого класса определяются частью тяжелой цепи внутри шарнира и Fc-области. [2]

Классы различаются по своим биологическим свойствам, функциональному расположению и способности бороться с разными антигенами, как показано в таблице. [17] Например, антитела IgE ответственны за аллергическую реакцию, заключающуюся в высвобождении гистамина из тучных клеток , что часто является единственным фактором, способствующим развитию астмы (хотя существуют и другие пути развития, а также существуют симптомы, очень похожие на астму, хотя технически это не так). Вариабельная область антитела связывается с аллергическим антигеном, например, частицами клеща домашней пыли , в то время как его область Fc (в тяжелых цепях ε) связывается с рецептором Fc ε на тучной клетке, вызывая ее дегрануляцию : высвобождение молекул, хранящихся в ее гранулах. [38]

Изотип антитела В-клетки изменяется во время развития и активации клеток. Незрелые В-клетки, которые никогда не подвергались воздействию антигена, экспрессируют только изотип IgM в форме, связанной с клеточной поверхностью. В-лимфоцит в этой готовой к реагированию форме известен как « наивный В-лимфоцит ». Наивный В-лимфоцит экспрессирует как поверхностные IgM, так и IgD. Совместная экспрессия обоих этих изотипов иммуноглобулина делает В-клетку готовой реагировать на антиген. [43] Активация В-клеток следует за взаимодействием связанной с клеткой молекулы антитела с антигеном, заставляя клетку делиться и дифференцироваться в клетку, продуцирующую антитела, называемую плазматической клеткой . В этой активированной форме В-клетка начинает вырабатывать антитела в секретируемой форме, а не в мембраносвязанной форме. Некоторые дочерние клетки активированных В-клеток подвергаются переключению изотипа — механизму, который вызывает изменение выработки антител с IgM или IgD на другие изотипы антител, IgE, IgA или IgG, которые играют определенную роль в иммунной системе.

Типы легких цепей

У млекопитающих существует два типа легкой цепи иммуноглобулина , которые называются лямбда (λ) и каппа (κ). Однако между ними нет известной функциональной разницы, и оба могут возникать с любым из пяти основных типов тяжелых цепей. [2] Каждое антитело содержит две идентичные легкие цепи: обе κ или обе λ. Пропорции типов κ и λ варьируются в зависимости от вида и могут использоваться для обнаружения аномальной пролиферации клонов B-клеток. Другие типы легких цепей, такие как цепь йоты (ι), встречаются и у других позвоночных, таких как акулы ( Chondrichthyes ) и костистые рыбы ( Teleostei ).

У немлекопитающих животных

У большинства плацентарных млекопитающих структура антител в целом одинакова.Челюстные рыбы, по-видимому, являются наиболее примитивными животными, способными вырабатывать антитела, подобные антителам млекопитающих, хотя многие черты их адаптивного иммунитета появились несколько раньше. [44]

Хрящевые рыбы (такие как акулы) вырабатывают антитела, содержащие только тяжелые цепи (т.е. не имеющие легких цепей), которые, кроме того, содержат пентамеры с более длинной цепью (с пятью постоянными единицами на молекулу). Верблюдовые (такие как верблюды, ламы, альпаки) также известны тем, что производят антитела, содержащие только тяжелые цепи. [2] [45]

Взаимодействие антитело-антиген

Паратоп антитела взаимодействует с эпитопом антигена. Антиген обычно содержит различные эпитопы вдоль своей поверхности, расположенные прерывисто, а доминантные эпитопы данного антигена называются детерминантами.

Антитело и антиген взаимодействуют посредством пространственной комплементарности (замок и ключ). Молекулярные силы, участвующие во взаимодействии Fab-эпитоп, слабы и неспецифичны – например, электростатические силы , водородные связи , гидрофобные взаимодействия и силы Ван-дер-Ваальса . Это означает, что связывание антитела с антигеном обратимо, а сродство антитела к антигену является относительным, а не абсолютным. Относительно слабое связывание также означает, что антитело может перекрестно реагировать с разными антигенами с разным относительным сродством.

Функция

  1. Антитела (А) и патогены (Б) свободно перемещаются в крови.
  2. Антитела связываются с патогенами и могут делать это в различных формах, таких как:
    1. опсонизация,
    2. нейтрализация, -и
    3. агглютинация.
  3. Фагоцит (С) приближается к патогену, а участок Fc (D) антитела связывается с одним из рецепторов Fc (Е) фагоцита.
  4. Фагоцитоз происходит при попадании возбудителя в организм.

К основным категориям действия антител относятся следующие:

Более косвенно, антитело может сигнализировать иммунным клеткам о необходимости представить фрагменты антител Т-клеткам или подавлять другие иммунные клетки, чтобы избежать аутоиммунитета .

Активированные В-клетки дифференцируются либо в клетки, продуцирующие антитела, называемые плазматическими клетками , которые секретируют растворимые антитела, либо в клетки памяти , которые выживают в организме в течение многих лет после этого, чтобы позволить иммунной системе запомнить антиген и быстрее реагировать на будущие воздействия. [49]

На пренатальном и неонатальном этапах жизни наличие антител обеспечивается пассивной иммунизацией со стороны матери. Ранняя продукция эндогенных антител варьируется для разных типов антител и обычно появляется в течение первых лет жизни. Поскольку антитела свободно существуют в кровотоке, их называют частью гуморальной иммунной системы . Циркулирующие антитела продуцируются клональными В-клетками, которые специфически реагируют только на один антиген (примером является фрагмент белка капсида вируса ). Антитела способствуют иммунитету тремя способами: они предотвращают проникновение патогенов в клетки или их повреждение путем связывания с ними; они стимулируют удаление возбудителей макрофагами и другими клетками, покрывая возбудитель; и они запускают уничтожение патогенов, стимулируя другие иммунные реакции , такие как путь комплемента . [50] Антитела также запускают дегрануляцию вазоактивных аминов, способствуя иммунитету против определенных типов антигенов (гельминтов, аллергенов).

Секретируемый IgM млекопитающих состоит из пяти единиц Ig. Каждая единица Ig (обозначенная цифрой 1) имеет две Fab-области , связывающие эпитоп , поэтому IgM способен связывать до 10 эпитопов.

Активация комплемента

Антитела, связывающиеся с поверхностными антигенами (например, на бактериях), привлекают своим Fc-участком первый компонент каскада комплемента и инициируют активацию «классической» системы комплемента. [50] Это приводит к уничтожению бактерий двумя способами. [42] Во-первых, связывание молекул антитела и комплемента маркирует микроб для поглощения фагоцитами в процессе, называемом опсонизацией ; эти фагоциты привлекаются определенными молекулами комплемента, образующимися в каскаде комплемента. Во-вторых, некоторые компоненты системы комплемента образуют мембраноатакующий комплекс , помогающий антителам напрямую убивать бактерию (бактериолиз). [51]

Активация эффекторных клеток

Для борьбы с патогенами, которые размножаются за пределами клеток, антитела связываются с патогенами, связывая их вместе, вызывая их агглютинацию . Поскольку антитело имеет по крайней мере два паратопа, оно может связывать более одного антигена, связывая идентичные эпитопы, находящиеся на поверхности этих антигенов. Покрывая патоген, антитела стимулируют эффекторные функции против патогена в клетках, распознающих его Fc-область. [42]

Те клетки, которые распознают покрытые патогены, имеют рецепторы Fc, которые, как следует из названия, взаимодействуют с областью Fc антител IgA, IgG и IgE. Взаимодействие конкретного антитела с рецептором Fc на конкретной клетке запускает эффекторную функцию этой клетки; фагоциты будут фагоцитировать , тучные клетки и нейтрофилы дегранулируют , естественные клетки-киллеры будут выделять цитокины и цитотоксические молекулы ; в конечном итоге это приведет к уничтожению вторгшегося микроба. Активация естественных клеток-киллеров антителами инициирует цитотоксический механизм, известный как антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) – этот процесс может объяснить эффективность моноклональных антител , используемых в биологической терапии рака . Рецепторы Fc изотипически специфичны, что придает большую гибкость иммунной системе, задействуя только соответствующие иммунные механизмы для отдельных патогенов. [2]

Естественные антитела

Люди и высшие приматы также производят «естественные антитела», которые присутствуют в сыворотке перед вирусной инфекцией. Природные антитела определяются как антитела, которые вырабатываются без какой-либо предшествующей инфекции, вакцинации , воздействия других чужеродных антигенов или пассивной иммунизации . Эти антитела могут активировать классический путь комплемента, приводящий к лизису оболочек вирусных частиц, задолго до активации адаптивного иммунного ответа. Многие природные антитела направлены против дисахарида галактозы α(1,3)-галактозы (α-Gal), который находится в виде концевого сахара на гликозилированных белках клеточной поверхности и вырабатывается в ответ на выработку этого сахара бактериями, содержащимися в человеческий кишечник. [52] Считается, что отторжение ксенотрансплантированных органов частично является результатом того, что естественные антитела, циркулирующие в сыворотке реципиента, связываются с антигенами α-Gal, экспрессируемыми на донорской ткани. [53]

Разнообразие иммуноглобулинов

Практически все микробы могут вызвать реакцию антител. Успешное распознавание и уничтожение множества различных типов микробов требует разнообразия антител; их аминокислотный состав варьируется, что позволяет им взаимодействовать со многими различными антигенами. [54] Было подсчитано, что люди производят около 10 миллиардов различных антител, каждое из которых способно связывать отдельный эпитоп антигена. [55] Хотя у одного человека вырабатывается огромный репертуар различных антител, количество генов , доступных для производства этих белков, ограничено размером человеческого генома. Развилось несколько сложных генетических механизмов, которые позволяют В-клеткам позвоночных генерировать разнообразный пул антител из относительно небольшого числа генов антител. [56]

Изменчивость домена

Области тяжелой цепи, определяющие комплементарность, показаны красным ( PDB : 1IGT ​)

Хромосомная область, кодирующая антитело, большая и содержит несколько отдельных генных локусов для каждого домена антитела: область хромосомы, содержащая гены тяжелой цепи ( IGH@ ), находится на хромосоме 14 , а локусы, содержащие гены лямбда- и каппа-легкой цепи ( IGL@ и IGK@ ) обнаружены на хромосомах 22 и 2 у человека. Один из этих доменов называется вариабельным доменом, который присутствует в каждой тяжелой и легкой цепи каждого антитела, но может различаться в разных антителах, полученных из разных В-клеток. Различия между вариабельными доменами расположены в трех петлях, известных как гипервариабельные области (HV-1, HV-2 и HV-3) или области, определяющие комплементарность (CDR1, CDR2 и CDR3). CDR поддерживаются в вариабельных доменах консервативными областями каркаса. Локус тяжелой цепи содержит около 65 различных генов вариабельных доменов, каждый из которых отличается своими CDR. Объединение этих генов с набором генов других доменов антитела приводит к образованию большого количества антител с высокой степенью вариабельности. Эта комбинация называется рекомбинацией V(D)J, обсуждаемой ниже. [57]

V(D)J рекомбинация

Упрощенный обзор V(D)J-рекомбинации тяжелых цепей иммуноглобулина

Соматическая рекомбинация иммуноглобулинов, также известная как рекомбинация V(D)J , включает образование уникальной вариабельной области иммуноглобулина. Вариабельная область каждой тяжелой или легкой цепи иммуноглобулина кодируется несколькими частями, известными как генные сегменты (субгены). Эти сегменты называются сегментами переменной (V), сегментами разнообразия (D) и сегментами соединения (J). [56] Сегменты V, D и J обнаружены в тяжелых цепях Ig , но только сегменты V и J обнаружены в легких цепях Ig . Существует множество копий сегментов генов V, D и J, которые тандемно расположены в геномах млекопитающих . В костном мозге каждая развивающаяся В-клетка собирает вариабельную область иммуноглобулина путем случайного выбора и объединения одного генного сегмента V, одного D и одного J (или одного сегмента V и одного J в легкой цепи). Поскольку существует множество копий каждого типа сегмента гена и для создания каждой вариабельной области иммуноглобулина могут использоваться разные комбинации сегментов гена, этот процесс генерирует огромное количество антител, каждое из которых имеет разные паратопы и, следовательно, разную антигенную специфичность. [58] Реаранжировка нескольких субгенов (т.е. семейства V2) иммуноглобулина легкой цепи лямбда сочетается с активацией микроРНК миР-650, которая дополнительно влияет на биологию B-клеток.

Белки RAG играют важную роль в рекомбинации V(D)J при разрезании ДНК в определенной области. [58] Без присутствия этих белков рекомбинация V(D)J не произошла бы. [58]

После того, как В-клетка продуцирует функциональный ген иммуноглобулина во время рекомбинации V(D)J, она не может экспрессировать какую-либо другую вариабельную область (процесс, известный как аллельное исключение ), поэтому каждая В-клетка может продуцировать антитела, содержащие только один тип вариабельной цепи. [2] [59]

Соматическая гипермутация и созревание аффинности

После активации антигеном В-клетки начинают быстро пролиферировать . В этих быстро делящихся клетках гены, кодирующие вариабельные домены тяжелой и легкой цепей, подвергаются высокой частоте точечных мутаций в результате процесса, называемого соматической гипермутацией (SHM). SHM приводит к изменению примерно одного нуклеотида на вариабельный ген на одно деление клетки. [60] Как следствие, любые дочерние В-клетки приобретут небольшие аминокислотные различия в вариабельных доменах цепей антител.

Это способствует увеличению разнообразия пула антител и влияет на аффинность антитела к связыванию антигена . [61] Некоторые точечные мутации приводят к образованию антител, которые имеют более слабое взаимодействие (низкое сродство) со своим антигеном, чем исходное антитело, а некоторые мутации приводят к образованию антител с более сильным взаимодействием (высокое сродство). [62] В-клетки, которые экспрессируют на своей поверхности антитела с высоким сродством, получат сильный сигнал выживания во время взаимодействия с другими клетками, тогда как клетки с антителами с низким сродством не получат и погибнут в результате апоптоза . [62] Таким образом, В-клетки, экспрессирующие антитела с более высоким сродством к антигену, будут превосходить клетки с более слабым сродством к функционированию и выживанию, позволяя средней аффинности антител увеличиваться с течением времени. Процесс образования антител с повышенной аффинностью связывания называется созреванием аффинности . Созревание аффинности происходит в зрелых В-клетках после рекомбинации V(D)J и зависит от помощи Т-хелперов . [63]

Переключение классов

Механизм рекомбинации переключения классов, позволяющий переключать изотипы в активированных В-клетках.

Переключение изотипа или класса — это биологический процесс, происходящий после активации В-клетки, который позволяет клетке вырабатывать антитела разных классов (IgA, IgE или IgG). [58] Различные классы антител и, следовательно, эффекторные функции определяются константными (C) областями тяжелой цепи иммуноглобулина. Первоначально наивные В-клетки экспрессируют только IgM и IgD на клеточной поверхности с идентичными антигенсвязывающими областями. Каждый изотип приспособлен для выполнения определенной функции; следовательно, после активации для эффективного устранения антигена может потребоваться антитело с эффекторной функцией IgG, IgA или IgE. Переключение классов позволяет различным дочерним клеткам одной и той же активированной В-клетки продуцировать антитела разных изотипов. При переключении класса изменяется только константная область тяжелой цепи антитела; вариабельные области и, следовательно, специфичность антигена остаются неизменными. Таким образом, потомство одной В-клетки может продуцировать антитела, специфичные к одному и тому же антигену, но обладающие способностью выполнять эффекторную функцию, подходящую для каждого антигенного воздействия. Переключение классов запускается цитокинами; создаваемый изотип зависит от того, какие цитокины присутствуют в среде В-клеток. [64]

Переключение классов происходит в локусе гена тяжелой цепи с помощью механизма, называемого рекомбинацией переключения классов (CSR). Этот механизм основан на консервативных нуклеотидных мотивах, называемых переключающими (S) областями , обнаруженными в ДНК перед каждым геном константной области (за исключением δ-цепи). Нить ДНК разрывается под действием ряда ферментов в двух выбранных S-областях. [65] [66] Экзон вариабельного домена воссоединяется посредством процесса, называемого негомологичным соединением концов (NHEJ), с желаемой константной областью (γ, α или ε). В результате этого процесса образуется ген иммуноглобулина, который кодирует антитело другого изотипа. [67]

Обозначения специфики

Антитело можно назвать моноспецифичным, если оно обладает специфичностью к одному антигену или эпитопу [68] или биспецифичным, если оно обладает сродством к двум различным антигенам или двум различным эпитопам одного и того же антигена. [69] Группу антител можно назвать поливалентными (или неспецифическими ), если они обладают сродством к различным антигенам [70] или микроорганизмам. [70] Внутривенный иммуноглобулин , если не указано иное, состоит из множества различных IgG (поликлональных IgG). Напротив, моноклональные антитела представляют собой идентичные антитела, продуцируемые одной В-клеткой.

Асимметричные антитела

Гетеродимерные антитела, которые также являются асимметричными антителами, обеспечивают большую гибкость и новые форматы для прикрепления различных лекарств к плечам антитела. Одним из общих форматов гетеродимерных антител является формат «ручки в отверстия». Этот формат специфичен для части тяжелой цепи константной области антител. Часть «ручки» спроектирована путем замены маленькой аминокислоты на более крупную. Он помещается в «дырку», образованную путем замены большой аминокислоты на меньшую. Что соединяет «шишки» с «дырками», так это дисульфидные связи между каждой цепочкой. Форма «кнопки в отверстия» способствует антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Одноцепочечные вариабельные фрагменты ( scFv ) соединяются с вариабельным доменом тяжелой и легкой цепи посредством короткого линкерного пептида. Линкер богат глицином, который придает ему большую гибкость, и серином/треонином, который придает ему специфичность. Два разных фрагмента scFv могут быть соединены вместе через шарнирную область с константным доменом тяжелой цепи или константным доменом легкой цепи. [71] Это придает антителу биспецифичность, позволяя специфично связывать два разных антигена. [72] Формат «кнопки-в-отверстия» усиливает образование гетеродимера, но не подавляет образование гомодимера.

Для дальнейшего улучшения функции гетеродимерных антител многие ученые обращаются к искусственным конструкциям. Искусственные антитела представляют собой в значительной степени разнообразные белковые мотивы, которые используют функциональную стратегию молекулы антитела, но не ограничены структурными ограничениями петли и каркаса природного антитела. [73] Возможность контролировать комбинационный дизайн последовательности и трехмерного пространства может выйти за рамки естественного дизайна и позволить прикреплять к рукам различные комбинации лекарств.

Гетеродимерные антитела имеют более широкий диапазон форм, которые они могут принимать, и лекарства, прикрепленные к рукам, не обязательно должны быть одинаковыми на каждой руке, что позволяет использовать различные комбинации лекарств при лечении рака. Фармацевтические препараты способны производить высокофункциональные биспецифические и даже мультиспецифические антитела. Степень их функционирования впечатляет, учитывая, что такое изменение формы по сравнению с естественной формой должно привести к снижению функциональности.

Межхромосомная транспозиция ДНК

Диверсификация антител обычно происходит посредством соматической гипермутации, переключения классов и созревания аффинности, нацеленной на локусы гена BCR, но иногда были документированы и более нетрадиционные формы диверсификации. [74] Например, в случае малярии , вызванной Plasmodium falciparum , некоторые антитела от инфицированных продемонстрировали вставку из хромосомы 19, содержащую участок из 98 аминокислот из лейкоцит-ассоциированного иммуноглобулиноподобного рецептора 1, LAIR1 , в локтевой сустав. Это представляет собой форму межхромосомной транспозиции. LAIR1 обычно связывает коллаген, но может распознавать членов семейства повторяющихся вкраплений полипептидов (RIFIN), которые высоко экспрессируются на поверхности эритроцитов, инфицированных P. falciparum . Фактически, эти антитела подверглись созреванию аффинности, что повысило аффинность к РИФИНу, но уничтожило аффинность к коллагену. Эти «LAIR1-содержащие» антитела были обнаружены у 5–10% доноров из Танзании и Мали, но не у европейских доноров. [75] Однако у европейских доноров также наблюдались 100-1000 нуклеотидных растяжек внутри локтевых суставов. Это конкретное явление может быть специфичным для малярии, поскольку известно, что инфекция вызывает геномную нестабильность. [76]

История

Первое использование термина «антитело» произошло в тексте Пауля Эрлиха . Термин Antikörper (немецкое слово, обозначающее антитело ) появляется в заключении его статьи «Экспериментальные исследования иммунитета», опубликованной в октябре 1891 года, в которой говорится, что «если два вещества дают начало двум различным Antikörper , то они сами должны быть разными». ". [77] Однако этот термин не был принят сразу, и было предложено несколько других терминов для антитела; в их число входили Иммункёрпер , Амбоцептор , Цвишенкёрпер , сенсибилизирующее вещество , копула , Десмон , филоцитаза , фиксатор и Иммунизин . [77] Слово «антитело» имеет формальную аналогию со словом «антитоксин» и схожее понятие с «Immunkörper» ( «иммунное тело» на английском языке). [77] Таким образом, первоначальная конструкция слова содержит логический изъян; антитоксин — это нечто, направленное против токсина, а антитело — это тело, направленное против чего-то. [77]

Ангел Запада (2008) Джулиана Восса-Андреа - скульптура, основанная на структуре антитела, опубликованная Э. Падланом. [78] Созданное для кампуса Исследовательского института Скриппса во Флориде , [79] антитело помещается в кольцо, отсылающее к Витрувианскому человеку Леонардо да Винчи , тем самым подчеркивая сходство антитела и человеческого тела. [80]

Изучение антител началось в 1890 году, когда Эмиль фон Беринг и Китасато Сибасабуро описали активность антител против дифтерийных и столбнячных токсинов . Фон Беринг и Китасато выдвинули теорию гуморального иммунитета , предполагая, что медиатор в сыворотке может реагировать с чужеродным антигеном. [81] [82] Его идея побудила Пауля Эрлиха предложить теорию боковых цепей для взаимодействия антител и антигенов в 1897 году, когда он предположил, что рецепторы (описываемые как «боковые цепи») на поверхности клеток могут специфически связываться с токсинами.  – во взаимодействии «замок и ключ» – и что эта реакция связывания является триггером для производства антител. [83] Другие исследователи полагали, что антитела свободно существуют в крови, и в 1904 году Алмрот Райт предположил, что растворимые антитела покрывают бактерии , чтобы пометить их для фагоцитоза и уничтожения; процесс, который он назвал опсонинизацией . [84]

Михаэль Хайдельбергер

В 1920-х годах Майкл Гейдельбергер и Освальд Эйвери заметили, что антигены могут осаждаться антителами, и показали, что антитела состоят из белка. [85] Биохимические свойства взаимодействий антиген-антитело были более подробно изучены в конце 1930-х годов Джоном Марраком . [86] Следующее важное достижение произошло в 1940-х годах, когда Лайнус Полинг подтвердил теорию «замка и ключа», предложенную Эрлихом , показав, что взаимодействия между антителами и антигенами зависят больше от их формы, чем от их химического состава. [87] В 1948 году Астрид Фагреус обнаружила, что В-клетки в форме плазматических клеток ответственны за выработку антител. [88]

Дальнейшая работа была сосредоточена на характеристике структур белков антител. Большим достижением в этих структурных исследованиях стало открытие в начале 1960-х годов Джеральдом Эдельманом и Джозефом Галли легкой цепи антитела [89] и осознание того, что этот белок аналогичен белку Бенс-Джонса, описанному в 1845 году Генри Бенсом. Джонс . [90] Эдельман далее обнаружил, что антитела состоят из тяжелых и легких цепей, связанных дисульфидными связями . Примерно в то же время Родни Портер охарактеризовал области IgG , связывающие антитела (Fab) и хвост антитела (Fc) . [91] Вместе эти ученые установили структуру и полную аминокислотную последовательность IgG, за что они были совместно награждены Нобелевской премией по физиологии и медицине 1972 года . [91] Fv-фрагмент был получен и охарактеризован Дэвидом Гиволом. [92] Хотя большинство этих ранних исследований было сосредоточено на IgM и IgG, в 1960-х годах были идентифицированы и другие изотипы иммуноглобулинов: Томас Томази обнаружил секреторные антитела ( IgA ); [93] Дэвид С. Роу и Джон Л. Фэйи обнаружили IgD; [94] и Кимисигэ Ишизака и Теруко Ишизака обнаружили IgE и показали, что это класс антител, участвующих в аллергических реакциях. [95] В знаковой серии экспериментов, начавшихся в 1976 году, Сусуму Тонегава показал, что генетический материал может перестраиваться, образуя огромное количество доступных антител. [96]

Медицинские приложения

Диагностика заболеваний

Обнаружение определенных антител является очень распространенной формой медицинской диагностики , и от этих методов зависят такие приложения, как серология . [97] Например, в биохимических анализах для диагностики заболеваний [98] по крови оценивают титр антител, направленных против вируса Эпштейна-Барра или болезни Лайма . Если этих антител нет, то либо человек не инфицирован, либо заражение произошло очень давно , и В-клетки, вырабатывающие эти специфические антитела, естественным образом распались.

В клинической иммунологии уровни отдельных классов иммуноглобулинов измеряются методом нефелометрии (или турбидиметрии ) для характеристики профиля антител у пациента. [99] Повышение уровня иммуноглобулинов разных классов иногда полезно для определения причины поражения печени у пациентов, у которых диагноз неясен. [1] Например, повышенный уровень IgA указывает на алкогольный цирроз печени , повышенный уровень IgM указывает на вирусный гепатит и первичный билиарный цирроз печени , а уровень IgG повышен на вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит и цирроз печени.

Аутоиммунные расстройства часто можно связать с антителами, которые связывают собственные эпитопы организма ; многие из них можно обнаружить с помощью анализов крови . Антитела, направленные против поверхностных антигенов эритроцитов при иммуноопосредованной гемолитической анемии , выявляются с помощью теста Кумбса . [100] Тест Кумбса также используется для скрининга антител при подготовке к переливанию крови , а также для скрининга антител у женщин в дородовом периоде . [100]

Практически для диагностики инфекционных заболеваний применяют несколько методов иммунодиагностики, основанных на обнаружении комплекса антиген-антитело, например ИФА , иммунофлюоресценция , вестерн-блоттинг , иммунодиффузия , иммуноэлектрофорез , магнитный иммуноанализ . [101] Антитела, вырабатываемые против хорионического гонадотропина человека , используются в безрецептурных тестах на беременность.

Новая химия диоксаборолана позволяет маркировать антитела радиоактивным фторидом ( 18 F ), что позволяет проводить позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) для визуализации рака . [102]

Терапия заболеваний

Таргетная терапия моноклональными антителами используется для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит , [103] рассеянный склероз , [104] псориаз , [105] и многие формы рака , включая неходжкинскую лимфому , [106] колоректальный рак , рак головы и шеи и рак молочной железы . [107]

Некоторые иммунные дефициты, такие как Х-сцепленная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия , приводят к частичному или полному отсутствию антител. [108] Эти заболевания часто лечат путем индукции кратковременной формы иммунитета , называемой пассивным иммунитетом . Пассивный иммунитет достигается за счет переноса пораженному индивидууму готовых антител в виде сыворотки человека или животного , пула иммуноглобулинов или моноклональных антител . [109]

Пренатальная терапия

Резус-фактор , также известный как антиген Rh D, представляет собой антиген, обнаруженный в эритроцитах ; У резус-положительных (Rh+) людей этот антиген присутствует в эритроцитах, а у резус-отрицательных (Rh-) — нет. Во время нормальных родов , родовой травмы или осложнений во время беременности кровь плода может попасть в организм матери. В случае резус-несовместимости матери и ребенка последующее смешение крови может повысить чувствительность резус-матери к резус-антигену в клетках крови резус-ребенка, подвергая оставшуюся часть беременности и любые последующие беременности риску гемолитического развития . заболевание новорожденного . [110]

Антитела к иммуноглобулину Rho(D) специфичны к антигену RhD человека. [111] Анти-RhD-антитела вводятся как часть схемы пренатального лечения для предотвращения сенсибилизации, которая может возникнуть, когда у резус-отрицательной матери имеется резус-положительный плод. Лечение матери анти-RhD-антителами до и сразу после травмы и родов уничтожает резус-антиген в организме матери у плода. Это происходит до того, как антиген сможет стимулировать материнские В-клетки «запоминать» резус-антиген путем генерации В-клеток памяти. Следовательно, ее гуморальная иммунная система не будет вырабатывать антирезус-антитела и не будет атаковать резус-антигены нынешнего или последующих детей. Лечение иммуноглобулином Rho(D) предотвращает сенсибилизацию, которая может привести к резус-заболеванию , но не предотвращает и не лечит само основное заболевание. [111]

Исследовательские приложения

Иммунофлуоресцентное изображение цитоскелета эукариот . Микротрубочки , показанные зеленым цветом, отмечены антителом, конъюгированным с зеленой флуоресцирующей молекулой FITC .

Специфические антитела производятся путем инъекции антигена млекопитающему , такому как мышь , крыса , кролик , коза , овца или лошадь, в больших количествах антител. Кровь, выделенная от этих животных, содержит в сыворотке поликлональные антитела — несколько антител, которые связываются с одним и тем же антигеном , которые теперь можно назвать антисывороткой . Антигены также вводят цыплятам для образования поликлональных антител в яичном желтке . [112] Чтобы получить антитело, специфичное к одному эпитопу антигена, у животного выделяют лимфоциты , секретирующие антитела, и иммортализуют их путем слияния с линией раковых клеток. Слитые клетки называются гибридомами , они будут постоянно расти и секретировать антитела в культуре. Отдельные клетки гибридомы выделяют путем клонирования в разведении для создания клонов клеток , которые продуцируют одно и то же антитело; эти антитела называются моноклональными антителами . [113] Поликлональные и моноклональные антитела часто очищают с использованием белка A/G или антиген-аффинной хроматографии . [114]

В исследованиях очищенные антитела используются во многих областях. Антитела для исследовательских целей можно найти непосредственно у поставщиков антител или с помощью специализированной поисковой системы. Исследовательские антитела чаще всего используются для идентификации и локализации внутриклеточных и внеклеточных белков. Антитела используются в проточной цитометрии для дифференциации типов клеток по белкам, которые они экспрессируют; разные типы клеток экспрессируют на своей поверхности разные комбинации кластеров дифференцировочных молекул и продуцируют разные внутриклеточные и секретируемые белки. [115] Они также используются в иммунопреципитации для отделения белков и всего, что с ними связано (коиммунопреципитация) от других молекул в клеточном лизате , [116] в вестерн-блот -анализе для идентификации белков, разделенных электрофорезом , [ 117] и в иммуногистохимии. или иммунофлуоресценция для изучения экспрессии белков в срезах тканей или для определения местоположения белков внутри клеток с помощью микроскопа . [115] [118] Белки также можно обнаружить и количественно оценить с помощью антител, используя методы ELISA и ELISpot . [119] [120]

Антитела, используемые в исследованиях, являются одними из самых мощных, но наиболее проблематичных реагентов с огромным количеством факторов, которые необходимо контролировать в любом эксперименте, включая перекрестную реактивность или распознавание антителом нескольких эпитопов и аффинность, которая может широко варьироваться в зависимости от экспериментальных условий, таких как такие как pH, растворитель, состояние ткани и т. д. Было предпринято множество попыток улучшить как способы, которыми исследователи подтверждают антитела [121] [122], так и способы, которыми они сообщают об антителах. Исследователи, использующие антитела в своей работе, должны правильно их записывать, чтобы их исследования были воспроизводимыми (и, следовательно, проверенными и квалифицированными другими исследователями). Менее половины исследовательских антител, упомянутых в научных статьях, можно легко идентифицировать. [123] Статьи, опубликованные в журнале F1000 в 2014 и 2015 годах, предоставляют исследователям руководство по отчетности об использовании антител в исследованиях. [124] [125] Статья RRID опубликована совместно в 4 журналах, которые внедрили стандарт RRIDs для цитирования исследовательских ресурсов, который использует данные с сайта Antiteregistry.org в качестве источника идентификаторов антител [126] (см. Также группу Force11) . [127] ).

Области антител можно использовать для дальнейших биомедицинских исследований, выступая в качестве ориентира для лекарств, чтобы достичь своей цели. Некоторые приложения включают использование бактериальных плазмид для маркировки плазмид Fc-участком антитела, таких как плазмида pFUSE-Fc.

Нормативно-правовые акты

Производство и тестирование

Существует несколько способов получения антител, включая методы in vivo, такие как иммунизация животных, и различные подходы in vitro, такие как метод фагового дисплея. [128] Традиционно большинство антител продуцируются линиями клеток гибридомы путем иммортализации клеток, продуцирующих антитела, путем химически индуцированного слияния с клетками миеломы . В некоторых случаях дополнительные слияния с другими линиями образовывали « триомы » и « квадромы ». Производственный процесс должен быть надлежащим образом описан и валидирован. Валидационные исследования должны, как минимум, включать:

До клинических испытаний

Доклинические исследования

Прогнозирование структуры и компьютерный дизайн антител

Важность антител в здравоохранении и биотехнологической промышленности требует знания их структуры с высоким разрешением . Эта информация используется для белковой инженерии , изменения аффинности связывания антигена и идентификации эпитопа данного антитела. Рентгеновская кристаллография является одним из широко используемых методов определения структур антител. Однако кристаллизация антитела часто является трудоемким и трудоемким процессом. Вычислительные подходы обеспечивают более дешевую и быструю альтернативу кристаллографии, но их результаты более двусмысленны, поскольку они не создают эмпирических структур. Онлайн-веб-серверы, такие как Web Antibody Modeling (WAM) [129] и Prediction of Immunoglobulin Structure (PIGS) [130], позволяют проводить компьютерное моделирование вариабельных областей антител. Rosetta Antibody — это новый сервер прогнозирования структуры FV-области антитела , который включает в себя сложные методы минимизации петель CDR и оптимизации относительной ориентации легких и тяжелых цепей, а также модели гомологии , которые предсказывают успешную стыковку антител с их уникальным антигеном. [131] Однако описание сайта связывания антитела с использованием только одной статической структуры ограничивает понимание и характеристику функции и свойств антитела. Чтобы улучшить прогнозирование структуры антител и принять во внимание сильно коррелированные движения петли CDR и интерфейса, паратопы антител должны быть описаны как взаимопревращающиеся состояния в растворе с различными вероятностями. [26]

Возможность описания антитела посредством аффинности связывания с антигеном дополняется информацией о структуре антитела и аминокислотных последовательностях для целей патентной формулы. [132] Было представлено несколько методов компьютерного проектирования антител, основанных на структурных биоинформатических исследованиях CDR антител. [133] [134] [135]

Существует множество методов, используемых для секвенирования антитела, включая деградацию по Эдману , кДНК и т. д.; хотя одним из наиболее распространенных современных способов идентификации пептидов/белков является жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). [136] Методы секвенирования больших объемов антител требуют вычислительных подходов для анализа данных, включая секвенирование de novo непосредственно из тандемных масс-спектров [137] и методы поиска в базе данных, которые используют существующие базы данных последовательностей белков . [138] [139] Многие версии дробового секвенирования белков способны расширить охват за счет использования методов фрагментации CID/HCD/ETD [140] и других методов, и они достигли существенного прогресса в попытках полностью секвенировать белки , особенно антитела. Другие методы предполагают существование сходных белков, [141] известную последовательность генома , [142] или комбинированные подходы «сверху вниз» и «снизу вверх». [143] Современные технологии позволяют собирать белковые последовательности с высокой точностью путем интеграции пептидов секвенирования de novo , интенсивности и показателей позиционной достоверности из базы данных и поиска гомологии . [144]

Антитела-миметики

Миметики антител — это органические соединения, такие как антитела, которые могут специфически связывать антигены. Они состоят из искусственных пептидов или белков или молекул нуклеиновых кислот на основе аптамеров с молярной массой примерно от 3 до 20 кДа . Фрагменты антител, такие как Fab и нанотела , не считаются миметиками антител . Общими преимуществами по сравнению с антителами являются лучшая растворимость, проникновение в ткани, устойчивость к нагреванию и ферментам , а также сравнительно низкие производственные затраты. Миметики антител разрабатываются и коммерциализируются в качестве исследовательских, диагностических и терапевтических средств. [145]

Единица связывающего антитела

BAU (единица связывания антител, часто BAU/мл) — это единица измерения , определенная ВОЗ для сравнения анализов , выявляющих один и тот же класс иммуноглобулинов с одинаковой специфичностью. [146] [147] [148]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Роудс Р.А., Пфланцер Р.Г. (2002). Физиология человека (5-е изд.). Томсон Обучение. п. 584. ИСБН 978-0-534-42174-8.
  2. ^ abcdefghi Джейнвей C (2001). Иммунобиология (5-е изд.). Издательство «Гирлянда». ISBN 978-0-8153-3642-6.
  3. ^ Литман Г.В., Раст Дж.П., Шамблотт М.Дж., Хайре Р.Н., Хулст М., Росс В., Литман Р.Т., Хиндс-Фрей КР, Зилч А., Амемия КТ (январь 1993 г.). «Филогенетическая диверсификация генов иммуноглобулинов и репертуара антител». Молекулярная биология и эволюция . 10 (1): 60–72. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040000 . ПМИД  8450761.
  4. ^ Эренштейн, Майкл Р.; Нотли, Клэр А. (15 октября 2010 г.). «Важность природного IgM: мусорщика, защитника и регулятора». Обзоры природы Иммунология . 10 (11): 778–786. дои : 10.1038/nri2849. ISSN  1474-1733. PMID  20948548. S2CID  35784099.
  5. ^ Аккая, Мунир; Квак, Кихёк; Пирс, Сьюзен К. (апрель 2020 г.). «В-клеточная память: построение двух стен защиты от патогенов». Обзоры природы Иммунология . 20 (4): 229–238. дои : 10.1038/s41577-019-0244-2. ISSN  1474-1741. ПМК 7223087 . ПМИД  31836872. 
  6. ^ Телье, Джули; Натт, Стивен Л. (15 октября 2018 г.). «Плазматические клетки: программирование машины, секретирующей антитела». Европейский журнал иммунологии . 49 (1): 30–37. дои : 10.1002/eji.201847517. hdl : 11343/284565 . ISSN  0014-2980. ПМИД  30273443.
  7. ^ «Память B-клеток и развитие плазматических клеток», Молекулярная биология B-клеток , Elsevier, стр. 227–249, 2015, doi : 10.1016/b978-0-12-397933-9.00014-x, ISBN 978-0-12-397933-9, получено 24 января 2024 г.
  8. ^ Чу, Ван Т.; Берек, Клаудия (19 декабря 2012 г.). «Создание ниши выживания плазматических клеток в костном мозге». Иммунологические обзоры . 251 (1): 177–188. дои : 10.1111/imr.12011. ISSN  0105-2896. PMID  23278749. S2CID  205212187.
  9. ^ Дорнер, Маркус; Брандт, Симона; Тэнгли, Марианна; Зукол, Франциска; Буркен, Жан-Пьер; Заунер, Людвиг; Бергер, Кристоф; Бернаскони, Микеле; Спек, Роберто Ф.; Надаль, Давид (6 ноября 2009 г.). «Экспрессия toll-подобного рецептора (TLR) плазматических клеток отличается от таковой в B-клетках, а запуск TLR плазматических клеток усиливает выработку иммуноглобулина». Иммунология . 128 (4): 573–579. дои : 10.1111/j.1365-2567.2009.03143.x. ISSN  0019-2805. ПМК 2792141 . ПМИД  19950420. 
  10. ^ Джойнер, Честер Дж.; Лей, Ариэль М.; Нгуен, Доан С.; Али, Мохаммед; Коррадо, Алессия; Типтон, Кристофер; Шарер, Кристофер Д.; Ми, Тиан; Вудрафф, Мэтью С.; Хом, Дженнифер; Босс, Джереми М.; Дуань, Мэйсюэ; Гибсон, Грег; Робертс, Даниэль; Эндрюс, Джоэл (март 2022 г.). «Поколение долгоживущих плазматических клеток человека путем регулируемого эпигенетического импринтинга». Альянс наук о жизни . 5 (3): e202101285. дои : 10.26508/lsa.202101285. ISSN  2575-1077. ПМЦ 8739272 . ПМИД  34952892. 
  11. ^ Халлили, Джессика Л.; Типтон, Кристофер М.; Лисвельд, Джейн; Розенберг, Александр Ф.; Дарс, Хайме; Грегоретти, Иван Васильевич; Попова, Лана; Каминиски, Дениз; Фусиле, Кристофер Ф.; Альбизуа, Игорь; Кю, Шуя; Чан, Куанг-Юэ; Брэдли, Кайл Т.; Бурак, Ричард; Слифка, Марк (июль 2015 г.). «Долгоживущие плазматические клетки содержатся в субпопуляции CD19-CD38hiCD138+ в костном мозге человека». Иммунитет . 43 (1): 132–145. doi :10.1016/j.immuni.2015.06.016. ПМЦ 4680845 . ПМИД  26187412. 
  12. ^ Телье, Джули; Тарасова, Илария; Не, Цзюньли; Смилли, Кристофер С.; Феделе, Паскуале Л.; Цао, Ван HJ; Жених, Джоанна Р.; Белз, Габриэль Т.; Бхаттачарья, Дипта; Смит, Гордон К.; Натт, Стивен Л. (3 января 2024 г.). «Раскрытие разнообразия и функций тканевых плазматических клеток». Природная иммунология . doi : 10.1038/s41590-023-01712-w. ISSN  1529-2908. PMID  38172260. S2CID  266752931.
  13. ^ Ландсверк, Оле Дж.Б.; Снир, Омри; Касадо, Ракель Бартоломе; Рихтер, Лиза; Молд, Джефф Э.; Реу, Педро; Хорнеланд, Руна; Полсен, Вемунд; Якуб, Шераз; Аандал, Эйнар Мартин; Ойен, Оле М.; Тораренсен, Хильдур Сиф; Салехпур, Мехран; Посснерт, Йоран; Фрисен, Йонас (февраль 2017 г.). «Плазматические клетки, секретирующие антитела, десятилетиями сохраняются в кишечнике человека». Журнал экспериментальной медицины . 214 (2): 309–317. дои : 10.1084/jem.20161590. ISSN  1540-9538. ПМК 5294861 . ПМИД  28104812. 
  14. ^ Плоткин, Стэнли А. (2022). «Последние обновления о коррелятах защиты, вызванной вакцинами». Границы в иммунологии . 13 : 1081107. дои : 10.3389/fimmu.2022.1081107 . ISSN  1664-3224. ПМЦ 9912984 . ПМИД  36776392. 
  15. ^ Саттон, Генри Дж.; Гао, Синь; Келли, Ханна Г.; Паркер, Брайан Дж.; Лофгрен, Мэрайя; Дакон, Шеррелл; Чаттерджи, Дипьян; Седер, Роберт А.; Тан, Джошуа; Идрис, Азза Х.; Ниман, Тереза; Кокберн, Ян А. (12 января 2024 г.). «Отсутствие сродства к клеткам зародышевого центра, которые инициировали дифференцировку плазматических клеток». Иммунитет : S1074–7613(23)00541–1. doi : 10.1016/j.immuni.2023.12.010. ISSN  1097-4180. ПМИД  38228150.
  16. ^ Рет М (август 2013 г.). «Соответствие размеров клеток размерам молекул» (PDF) . Природная иммунология . 14 (8): 765–7. дои : 10.1038/ni.2621. PMID  23867923. S2CID  24333875. Архивировано из оригинала (PDF) 2 мая 2018 г. . Проверено 1 мая 2018 г.
  17. ^ ab Woof JM, Burton DR (февраль 2004 г.). «Взаимодействие человеческого антитела и Fc-рецептора, освещенное кристаллическими структурами». Обзоры природы. Иммунология . 4 (2): 89–99. дои : 10.1038/nri1266. PMID  15040582. S2CID  30584218.
  18. ^ Барклай АН (август 2003 г.). «Мембранные белки с иммуноглобулиноподобными доменами - главное суперсемейство взаимодействующих молекул». Семинары по иммунологии . 15 (4): 215–23. дои : 10.1016/S1044-5323(03)00047-2. ПМИД  14690046.
  19. ^ Патнэм Ф.В., Лю Ю.С., Лоу TL (апрель 1979 г.). «Первичная структура иммуноглобулина IgA1 человека. IV. Стрептококковая протеаза IgA1, переваривание, фрагменты Fab и Fc, а также полная аминокислотная последовательность тяжелой цепи альфа-1». Журнал биологической химии . 254 (8): 2865–74. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30153-9 . ПМИД  107164.
  20. ^ ab Делвес П.Дж., Мартин С.Дж., Бертон Д.Р., Ройтт И.М. (2017). Основная иммунология Ройтта (13-е изд.). Чичестер, Западный Суссекс. ISBN 978-1-118-41577-1. ОКЛК  949912256.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  21. ^ «Браузер MeSH - гамма-глобулины» . meshb.nlm.nih.gov . Проверено 18 октября 2020 г.
  22. ^ «Рекомендации по номенклатуре иммуноглобулинов человека». Журнал иммунологии . 108 (6): 1733–4. Июнь 1972 г. doi : 10.4049/jimmunol.108.6.1733 . ПМИД  5031329.
  23. ^ Аль-Лазикани Б., Леск А.М., Чотия С. (ноябрь 1997 г.). «Стандартные конформации канонических структур иммуноглобулинов». Журнал молекулярной биологии . 273 (4): 927–48. дои : 10.1006/jmbi.1997.1354. ПМИД  9367782.
  24. ^ Норт Б, Леманн А, Данбрэк Р.Л. (февраль 2011 г.). «Новая кластеризация конформаций петли CDR антитела». Журнал молекулярной биологии . 406 (2): 228–56. дои : 10.1016/j.jmb.2010.10.030. ПМК 3065967 . ПМИД  21035459. 
  25. ^ Николудис Д., Питтс Дж.Э., Салданья Дж.В. (2014). «Полная многоуровневая конформационная кластеризация областей, определяющих комплементарность антител». ПерДж . 2 (е456): е456. дои : 10.7717/peerj.456 . ПМК 4103072 . ПМИД  25071986. 
  26. ^ аб Фернандес-Кинтеро М.Л., Жорж Г., Варга Х.М., Лидл КР (2021). «Ансамбли в растворе как новая парадигма прогнозирования и проектирования структуры антител». МАБ . 13 (1): 1923122. дои :10.1080/19420862.2021.1923122. ПМК 8158028 . ПМИД  34030577. 
  27. ^ Вуф Дж.М., Рассел Р.В. (2011). «Структурно-функциональные взаимоотношения в IgA». Иммунология слизистой оболочки . 4 (6): 590–597. дои : 10.1038/ми.2011.39 . ПМИД  21937984.
  28. ^ Дамеланг, Тимон; Роджерсон, Стивен Дж.; Кент, Стивен Дж.; Чанг, Эми В. (март 2019 г.). «Роль IgG3 в инфекционных заболеваниях». Тенденции в иммунологии . 40 (3): 197–211. doi :10.1016/j.it.2019.01.005. hdl : 11343/284299 . ISSN  1471-4906. PMID  30745265. S2CID  73419807.
  29. ^ abc Маверакис Э., Ким К., Шимода М., Гершвин М.Е., Патель Ф., Уилкен Р., Райчаудхури С., Рухаак Л.Р., Лебрилла CB (февраль 2015 г.). «Гликаны в иммунной системе и теория аутоиммунитета с измененными гликанами: критический обзор». Журнал аутоиммунитета . 57 (6): 1–13. дои :10.1016/j.jaut.2014.12.002. ПМЦ 4340844 . ПМИД  25578468. 
  30. ^ Матту Т.С., Плесс Р.Дж., Уиллис AC, Килиан М., Вормальд М.Р., Лелуш AC, Радд П.М., Вуф Дж.М., Двек Р.А. (январь 1998 г.). «Гликозилирование и структура областей IgA1, Fab и Fc сыворотки человека и роль N-гликозилирования во взаимодействиях рецепторов Fcα». Журнал биологической химии . 273 (4): 2260–72. дои : 10.1074/jbc.273.4.2260 . ПМИД  9442070.
  31. ^ Кобб BA (март 2020 г.). «История гликозилирования IgG и где мы находимся сейчас». Гликобиология . 30 (4): 202–213. doi : 10.1093/гликоб/cwz065. ПМК 7109348 . ПМИД  31504525. 
  32. ^ Ру К.Х. (октябрь 1999 г.). «Структура и функция иммуноглобулина, выявленные с помощью электронной микроскопии». Международный архив аллергии и иммунологии . 120 (2): 85–99. дои : 10.1159/000024226. PMID  10545762. S2CID  12187510.
  33. ^ Диболдер, Кристоф А.; Берскенс, Фрэнк Дж.; де Йонг, Роб Н.; Конинг, Роман И.; Струмане, Кристин; Линдорфер, Маргарет А.; Вурхорст, Марлин; Угурлар, Дениз; Розати, Сара; Черт возьми, Альберт-младший; ван де Винкель, Ян Г.Дж.; Уилсон, Ян А.; Костер, Авраам Дж.; Тейлор, Рональд П.; Оллманн Сапфир, Эрика (14 марта 2014 г.). «Комплемент активируется гексамерами IgG, собранными на поверхности клетки». Наука . 343 (6176): 1260–1263. Бибкод : 2014Sci...343.1260D. дои : 10.1126/science.1248943. ISSN  0036-8075. ПМК 4250092 . ПМИД  24626930. 
  34. ^ Кумар, Никит; Артур, Кристофер П.; Чиферри, Клаудио; Мацумото, Марисса Л. (28 февраля 2020 г.). «Структура секреторного ядра иммуноглобулина А». Наука . 367 (6481): 1008–1014. Бибкод : 2020Sci...367.1008K. doi : 10.1126/science.aaz5807. ISSN  0036-8075. ПМИД  32029686.
  35. ^ Паркер, округ Колумбия (1993). «Т-клеточно-зависимая активация В-клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 11 (1): 331–60. дои : 10.1146/annurev.iy.11.040193.001555. ПМИД  8476565.
  36. ^ abcd Wintrobe MM (2004). Грир Дж.Г., Ферстер Ф., Люкенс Дж.Н., Роджерс Г.М., Параскевас Ф. (ред.). Клиническая гематология Винтроба (11-е изд.). Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 453–456. ISBN 978-0-7817-3650-3.
  37. ^ Толар П., Зон Х.В., Пирс С.К. (февраль 2008 г.). «Просмотр индуцированной антигеном инициации активации B-клеток в живых клетках». Иммунологические обзоры . 221 (1): 64–76. дои : 10.1111/j.1600-065X.2008.00583.x. PMID  18275475. S2CID  38464264.
  38. ^ Уильямс CM, Галли SJ (май 2000 г.). «Разнообразные потенциальные эффекторные и иммунорегуляторные роли тучных клеток при аллергических заболеваниях». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 105 (5): 847–59. дои : 10.1067/май.2000.106485 . ПМИД  10808163.
  39. ^ Underdown BJ, Шифф Дж.М. (1986). «Иммуноглобулин А: инициатива стратегической защиты на поверхности слизистой оболочки». Ежегодный обзор иммунологии . 4 (1): 389–417. дои : 10.1146/annurev.iy.04.040186.002133. ПМИД  3518747.
  40. ^ аб Гейсбергер Р., Ламерс М., Ахац Г. (август 2006 г.). «Загадка двойной экспрессии IgM и IgD». Иммунология . 118 (4): 429–37. дои : 10.1111/j.1365-2567.2006.02386.x. ПМК 1782314 . ПМИД  16895553. 
  41. ^ Чен К., Сюй В., Уилсон М., Хе Б., Миллер Н.В., Бенгтен Э., Эдхольм Э.С., Сантини П.А., Рат П., Чиу А., Катталини М., Лицман Дж., Б. Бассел Дж., Хуан Б., Мейни А., Рисбек К., Каннингем-Рандлс С., Плебани А., Черутти А. (август 2009 г.). «Иммуноглобулин D усиливает иммунный надзор за счет активации антимикробных, провоспалительных и стимулирующих В-клетки программ в базофилах». Природная иммунология . 10 (8): 889–98. дои : 10.1038/ni.1748. ПМЦ 2785232 . ПМИД  19561614. 
  42. ^ abcde Пир ГБ, Лычак Дж.Б., Вецлер Л.М. (2004). Иммунология, инфекции и иммунитет . АСМ Пресс. ISBN 978-1-55581-246-1.
  43. ^ Годинг JW (1978). «Аллотипы рецепторов IgM и IgD у мышей: зонд для дифференцировки лимфоцитов». Современные темы иммунобиологии . Том. 8. стр. 203–43. дои : 10.1007/978-1-4684-0922-2_7. ISBN 978-1-4684-0924-6. ПМИД  357078.
  44. ^ Литман Г.В., Раст Дж.П., Фугманн С.Д. (август 2010 г.). «Происхождение адаптивного иммунитета позвоночных». Обзоры природы. Иммунология . 10 (8): 543–53. дои : 10.1038/nri2807. ПМК 2919748 . ПМИД  20651744. 
  45. ^ Литман Г.В., Раст Дж.П., Фугманн С.Д. (август 2010 г.). «Происхождение адаптивного иммунитета позвоночных». Обзоры природы. Иммунология . John Wiley & Sons, Ltd. 10 (8): 543–53. дои : 10.1002/9783527699124.ch4. ISBN 978-3-527-69912-4. ПМК  2919748 . ПМИД  20651744.
  46. ^ Лундквист М.Л., Миддлтон Д.Л., Рэдфорд С., Уорр Г.В., Магор К.Е. (2006). «Иммуноглобулины негаллиформных птиц: экспрессия и репертуар антител у уток». Развивающая и сравнительная иммунология . 30 (1–2): 93–100. дои : 10.1016/j.dci.2005.06.019. ПМЦ 1317265 . ПМИД  16150486. 
  47. ^ Берштейн Р.М., Шлютер С.Ф., Шен С., Мархалонис Дж.Дж. (апрель 1996 г.). «Новый класс высокомолекулярных иммуноглобулинов кархариновой акулы: значение свойств первичного иммуноглобулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (8): 3289–93. Бибкод : 1996PNAS...93.3289B. дои : 10.1073/pnas.93.8.3289 . ПМК 39599 . ПМИД  8622930. 
  48. ^ Салинас И. и Парра Д. (2015). Иммунитет слизистой оболочки рыб: Кишечник. Здоровье слизистых оболочек в аквакультуре. Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-417186-2.00006-6
  49. ^ Боргези Л., Милкарек С. (2006). «От B-клетки к плазматической клетке: регуляция рекомбинации V (D) J и секреции антител». Иммунологические исследования . 36 (1–3): 27–32. дои : 10.1385/IR:36:1:27 . PMID  17337763. S2CID  27041937.
  50. ^ ab Ravetch JV, Bolland S (2001). «Fc-рецепторы IgG». Ежегодный обзор иммунологии . 19 (1): 275–90. doi :10.1146/annurev.immunol.19.1.275. ПМИД  11244038.
  51. ^ Рус Х, Кудричи С, Никулеску Ф (2005). «Роль системы комплемента во врожденном иммунитете». Иммунологические исследования . 33 (2): 103–12. дои : 10.1385/IR: 33: 2: 103. PMID  16234578. S2CID  46096567.
  52. ^ Раканиелло, Винсент (6 октября 2009 г.). «Природные антитела защищают от вирусной инфекции». Блог вирусологии . Архивировано из оригинала 20 февраля 2010 года . Проверено 22 января 2010 г.
  53. ^ Милланд Дж., Сандрин М.С. (декабрь 2006 г.). «Группа крови АВО и родственные антигены, естественные антитела и трансплантация». Тканевые антигены . 68 (6): 459–66. дои : 10.1111/j.1399-0039.2006.00721.x. ПМИД  17176435.
  54. ^ Миан И.С., Брэдвелл А.Р., Олсон А.Дж. (январь 1991 г.). «Структура, функции и свойства сайтов связывания антител». Журнал молекулярной биологии . 217 (1): 133–51. дои : 10.1016/0022-2836(91)90617-Ф. ПМИД  1988675.
  55. ↑ Фаннинг LJ, Коннор AM, Ву GE (апрель 1996 г.). «Развитие репертуара иммуноглобулинов». Клиническая иммунология и иммунопатология . 79 (1): 1–14. дои : 10.1006/clin.1996.0044. ПМИД  8612345.
  56. ^ ab Nemazee D (октябрь 2006 г.). «Редактирование рецепторов в развитии лимфоцитов и центральной толерантности». Обзоры природы. Иммунология . 6 (10): 728–40. дои : 10.1038/nri1939. PMID  16998507. S2CID  2234228.
  57. ^ Питер Пархэм. Иммунная система . 2-е изд. Garland Science: Нью-Йорк, 2005. стр. 47–62.
  58. ^ abcd Market E, Папавасилиу Ф.Н. (октябрь 2003 г.). «Рекомбинация V (D) J и эволюция адаптивной иммунной системы». ПЛОС Биология . 1 (1): Е16. doi : 10.1371/journal.pbio.0000016 . ПМК 212695 . ПМИД  14551913. 
  59. ^ Бергман Ю., Сидар Х (октябрь 2004 г.). «Поэтапный эпигенетический процесс контролирует исключение аллелей иммуноглобулинов». Обзоры природы. Иммунология . 4 (10): 753–61. дои : 10.1038/nri1458. PMID  15459667. S2CID  8579156.
  60. ^ Диас М., Казали П. (апрель 2002 г.). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Современное мнение в иммунологии . 14 (2): 235–40. дои : 10.1016/S0952-7915(02)00327-8. ПМК 4621002 . ПМИД  11869898. 
  61. ^ Хондзё Т., Хабу С. (1985). «Происхождение иммунного разнообразия: генетическая изменчивость и отбор». Ежегодный обзор биохимии . 54 (1): 803–30. doi : 10.1146/annurev.bi.54.070185.004103. ПМИД  3927822.
  62. ^ ab Ор-Гил М., Виттенбринк Н., Вайзер А.А., Шуххардт Дж. (апрель 2007 г.). «Рециркуляция В-клеток зародышевого центра: стратегия многоуровневого отбора для созревания антител». Иммунологические обзоры . 216 : 130–41. дои : 10.1111/j.1600-065X.2007.00507.x. PMID  17367339. S2CID  37636392.
  63. ^ Нойбергер М.С., Эренштейн М.Р., Рада С., Сале Дж., Батиста Ф.Д., Уильямс Г., Мильштейн С. (март 2000 г.). «Память в отсеке B-клеток: созревание аффинности антител». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 355 (1395): 357–60. дои : 10.1098/rstb.2000.0573. ПМЦ 1692737 . ПМИД  10794054. 
  64. ^ Ставнезер Дж., Амемия CT (август 2004 г.). «Эволюция переключения изотипов». Семинары по иммунологии . 16 (4): 257–75. doi :10.1016/j.smim.2004.08.005. ПМИД  15522624.
  65. ^ Дюранди А. (август 2003 г.). «Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией: двойная роль в рекомбинации с переключением классов и соматической гипермутации». Европейский журнал иммунологии . 33 (8): 2069–73. дои : 10.1002/eji.200324133. PMID  12884279. S2CID  32059768.
  66. ^ Казали П., Зан Х (ноябрь 2004 г.). «Переключение классов и транслокация Myc: как ломается ДНК?». Природная иммунология . 5 (11): 1101–3. дои : 10.1038/ni1104-1101. ПМЦ 4625794 . ПМИД  15496946. 
  67. ^ Либер М.Р., Ю.К., Рагхаван С.К. (сентябрь 2006 г.). «Роль негомологичного соединения концов ДНК, рекомбинации V (D) J и рекомбинации переключения классов в хромосомных транслокациях». Восстановление ДНК . 5 (9–10): 1234–45. дои : 10.1016/j.dnarep.2006.05.013. ПМИД  16793349.
  68. ^ с. 22 в: Шенфельд Ю., Мерони П.Л., Гершвин М.Э. (2007). Аутоантитела . Амстердам; Бостон: Эльзевир. ISBN 978-0-444-52763-9.
  69. ^ Списс С., Чжай К., Картер П.Дж. (октябрь 2015 г.). «Альтернативные молекулярные форматы и терапевтическое применение биспецифических антител». Молекулярная иммунология . 67 (2 часть А): 95–106. дои : 10.1016/j.molimm.2015.01.003 . ПМИД  25637431.
  70. ^ словарь ab Farlex> поливалентный Ссылка: Медицинский словарь американского наследия. 2004 г.
  71. ^ Гунасекаран К., Пентони М., Шен М., Гарретт Л., Форте С., Вудворд А., Нг С.Б., Борн Т., Реттер М., Манчуленко К., Свит Х., Фольц И.Н., Виттекинд М., Ян В. (июнь 2010 г.). «Усиление образования гетеродимера Fc антитела за счет эффектов электростатического управления: применение к биспецифическим молекулам и моновалентным IgG». Журнал биологической химии . 285 (25): 19637–46. дои : 10.1074/jbc.M110.117382 . ПМЦ 2885242 . ПМИД  20400508. 
  72. ^ Мюллер К.М. (1998). «Первый константный домен (CH1 и CL) антитела, используемый в качестве домена гетеродимеризации для биспецифических миниантител». Письма ФЭБС . 422 (2): 259–264. дои : 10.1016/s0014-5793(98)00021-0 . PMID  9490020. S2CID  35243494.
  73. ^ Гао С., Мао С., Ло Ч., Виршинг П., Лернер Р.А., Янда К.Д. (май 1999 г.). «Создание искусственных антител: формат фагового дисплея комбинаторных гетеродимерных массивов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (11): 6025–30. Бибкод : 1999PNAS...96.6025G. дои : 10.1073/pnas.96.11.6025 . ПМК 26829 . ПМИД  10339535. 
  74. ^ Канявуз, Алексия; Марей-Жароссе, Аннаэль; Лакруа-Десмаз, Себастьян; Димитров, Джордан Д. (июнь 2019 г.). «Нарушение закона: нетрадиционные стратегии диверсификации антител». Обзоры природы Иммунология . 19 (6): 355–368. дои : 10.1038/s41577-019-0126-7. ISSN  1474-1741. PMID  30718829. S2CID  59603663.
  75. ^ Пипер, Кэтрин; Тан, Джошуа; Пикколи, Лука; Фольерини, Матильда; Барбьери, Соня; Чен, Ивэй; Силаччи-Френьи, Кьяра; Вольф, Тобиас; Джароссей, Дэвид; Андерле, Марика; Абди, Абдирахман; Ндунгу, Фрэнсис М.; Думбо, Огобара К.; Траоре, Бубакар; Тран, Туан М. (август 2017 г.). «Общественные антитела к малярийным антигенам, генерируемые двумя способами вставки LAIR1». Природа . 548 (7669): 597–601. Бибкод : 2017Natur.548..597P. дои : 10.1038/nature23670. ISSN  0028-0836. ПМК 5635981 . ПМИД  28847005. 
  76. ^ Роббиани, Давиде Ф.; Дерубе, Стефани; Фельдхан, Никлас; Оливейра, Тьяго Ю.; Каллен, Эльза; Ван, Цяо; Янкович, Мила; Сильва, Израиль Т.; Роммель, Филипп К.; Боске, Дэвид; Эйзенрайх, Том; Нусенцвейг, Андре; Нусенцвейг, Мишель К. (август 2015 г.). «Инфекция плазмодием способствует нестабильности генома и развитию СПИД-зависимой В-клеточной лимфомы». Клетка . 162 (4): 727–737. дои : 10.1016/j.cell.2015.07.019. ПМЦ 4538708 . ПМИД  26276629. 
  77. ^ abcd Линденманн Дж (апрель 1984 г.). «Происхождение терминов «антитело» и «антиген»". Скандинавский журнал иммунологии . 19 (4): 281–5. doi : 10.1111/j.1365-3083.1984.tb00931.x. PMID  6374880. S2CID  222200504.
  78. ^ Падлан EA (февраль 1994 г.). «Анатомия молекулы антитела». Молекулярная иммунология . 31 (3): 169–217. дои : 10.1016/0161-5890(94)90001-9. ПМИД  8114766.
  79. ↑ Sauter E (10 ноября 2018 г.). «Новая скульптура, изображающая человеческое антитело в виде ангела-защитника, установлена ​​в кампусе Скриппса во Флориде». Новости и просмотры . Том. 8, нет. 34. Научно-исследовательский институт Скриппса. Архивировано из оригинала 10 января 2011 года . Проверено 12 декабря 2008 г.
  80. ^ Песковиц Д. (22 октября 2008 г.). «Белковая скульптура, вдохновленная Витрувианским человеком». boingboing (Блог). Архивировано из оригинала 4 ноября 2010 года . Проверено 12 декабря 2008 г.
  81. ^ Эмиль фон Беринг - Биографический. Нобелевская премия.org. Nobel Media AB 2020. Пн. 20 января 2020 г. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1901/behring/biographical/>
  82. ^ AGN (август 1931 г.). «Покойный барон Сибасабуро Китасато». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 25 (2): 206. ПМК 382621 . ПМИД  20318414. 
  83. ^ Винау Ф, Вестфаль О, Винау Р (июль 2004 г.). «Пауль Эрлих — в поисках волшебной пули». Микробы и инфекции . 6 (8): 786–9. дои : 10.1016/j.micinf.2004.04.003 . ПМИД  15207826.
  84. ^ Сильверстайн AM (май 2003 г.). «Клеточная и гуморальная иммунология: вековой спор». Природная иммунология . 4 (5): 425–8. дои : 10.1038/ni0503-425 . PMID  12719732. S2CID  31571243.
  85. ^ Ван Эппс HL (январь 2006 г.). «Майкл Гейдельбергер и демистификация антител». Журнал экспериментальной медицины . 203 (1): 5. doi :10.1084/jem.2031fta. ПМК 2118068 . ПМИД  16523537. 
  86. ^ Маррак-младший (1938). Химия антигенов и антител (2-е изд.). Лондон: Канцелярия Его Величества. ОСЛК  3220539.
  87. ^ «Документы Лайнуса Полинга: как работают антитела и ферменты» . Архивировано из оригинала 5 декабря 2010 года . Проверено 5 июня 2007 г.
  88. ^ Сильверстайн AM (декабрь 2004 г.). «Меченые антигены и антитела: эволюция волшебных маркеров и волшебных пуль» (PDF) . Природная иммунология . 5 (12): 1211–7. дои : 10.1038/ni1140. PMID  15549122. S2CID  40595920. Архивировано из оригинала (PDF) 25 марта 2009 г.
  89. ^ Эдельман Г.М., Галли Дж.А. (август 1962 г.). «Природа белков Бенс-Джонса. Химическое сходство с полипетидными цепями миеломных глобулинов и нормальных гамма-глобулинов». Журнал экспериментальной медицины . 116 (2): 207–27. дои : 10.1084/jem.116.2.207. ПМК 2137388 . ПМИД  13889153. 
  90. ^ Стивенс Ф.Дж., Соломон А., Шиффер М. (июль 1991 г.). «Белки Бенс-Джонса: мощный инструмент для фундаментального изучения химии белков и патофизиологии». Биохимия . 30 (28): 6803–5. дои : 10.1021/bi00242a001. ПМИД  2069946.
  91. ^ Аб Раджу, Т.Н. (сентябрь 1999 г.). «Нобелевские хроники. 1972: Джеральд М. Эдельман (р. 1929) и Родни Р. Портер (1917–85)». Ланцет . 354 (9183): 1040. doi :10.1016/S0140-6736(05)76658-7. PMID  10501404. S2CID  54380536.
  92. ^ Хохман Дж., Инбар Д., Гивол Д. (март 1973 г.). «Фрагмент активного антитела (Fv), состоящий из вариабельных частей тяжелой и легкой цепей». Биохимия . 12 (6): 1130–5. дои : 10.1021/bi00730a018. ПМИД  4569769.
  93. ^ Томази ТБ (октябрь 1992 г.). «Открытие секреторного IgA и иммунной системы слизистой оболочки». Иммунология сегодня . 13 (10): 416–8. дои : 10.1016/0167-5699(92)90093-М. ПМИД  1343085.
  94. ^ Preud'homme JL, Petit I, Barra A, Morel F, Lecron JC, Lelièvre E (октябрь 2000 г.). «Структурные и функциональные свойства мембран и секретируемых IgD». Молекулярная иммунология . 37 (15): 871–87. дои : 10.1016/S0161-5890(01)00006-2. ПМИД  11282392.
  95. ^ Йоханссон С.Г. (2006). «Открытие иммуноглобулина Е». Труды по аллергии и астме . 27 (2 Приложение 1): С3–6. ПМИД  16722325.
  96. ^ Ходзуми Н., Тонегава С. (октябрь 1976 г.). «Доказательства соматической перестройки генов иммуноглобулинов, кодирующих вариабельные и константные области». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (10): 3628–32. Бибкод : 1976PNAS...73.3628H. дои : 10.1073/pnas.73.10.3628 . ПМК 431171 . ПМИД  824647. 
  97. ^ «Анимированные изображения того, как антитела используются в анализах ELISA». Cellular Technology Ltd. — Европа . Архивировано из оригинала 14 июня 2011 года . Проверено 8 мая 2007 г.
  98. ^ «Анимированные изображения того, как антитела используются в анализах ELISPOT» . Cellular Technology Ltd. — Европа . Архивировано из оригинала 16 мая 2011 года . Проверено 8 мая 2007 г.
  99. ^ Стерн П. (2006). «Современные возможности турбидиметрии и нефелометрии» (PDF) . Клин Биохим Метаб . 14 (3): 146–151. Архивировано из оригинала (PDF) 10 апреля 2008 года.
  100. ^ аб Дин Л. (2005). «Глава 4: Гемолитическая болезнь новорожденных». Группы крови и антигены эритроцитов . NCBI Бетесда (MD): Национальная медицинская библиотека (США).
  101. ^ Салливан, Марк V; Стокберн, Уильям Дж; Хоуз, Филиппа С; Мерсер, Тим; Редди, Субраял М (26 февраля 2021 г.). «Зеленый синтез как простой и быстрый путь к получению магнитных наночастиц, модифицированных белком, для использования при разработке флуорометрического анализа на основе полимера с молекулярным импринтингом для обнаружения миоглобина». Нанотехнологии . 32 (9): 095502. Бибкод : 2021Nanot..32i5502S. дои : 10.1088/1361-6528/abce2d . ПМЦ 8314874 . ПМИД  33242844. 
  102. ^ Родригес Э.А., Ван Ю, Крисп Дж.Л., Вера Д.Р., Цянь Р.Ю., Тинг Р. (май 2016 г.). «Новая химия диоксаборолана обеспечивает создание [(18)F]-позитрон-эмиссионных флуоресцентных [(18)F]-мультимодальных биомолекул из твердой фазы». Биоконъюгатная химия . 27 (5): 1390–1399. doi : 10.1021/acs.bioconjchem.6b00164. ПМЦ 4916912 . ПМИД  27064381. 
  103. ^ Фельдманн М., Майни Р.Н. (2001). «Анти-ФНО-альфа-терапия ревматоидного артрита: что мы узнали?». Ежегодный обзор иммунологии . 19 (1): 163–96. doi :10.1146/annurev.immunol.19.1.163. ПМИД  11244034.
  104. ^ Доггрелл С.А. (июнь 2003 г.). «Является ли натализумаб прорывом в лечении рассеянного склероза?». Экспертное заключение по фармакотерапии . 4 (6): 999–1001. дои : 10.1517/14656566.4.6.999. PMID  12783595. S2CID  16104816.
  105. ^ Крюгер Г.Г., Лэнгли Р.Г., Леонарди С., Йилдинг Н., Гуццо С., Ван Ю., Дули Л.Т., Лебволь М. (февраль 2007 г.). «Моноклональное антитело человека к интерлейкину-12/23 для лечения псориаза». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (6): 580–92. doi : 10.1056/NEJMoa062382 . ПМИД  17287478.
  106. ^ Плоскер Г.Л., Фиггитт Д.П. (2003). «Ритуксимаб: обзор его применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе». Наркотики . 63 (8): 803–43. дои : 10.2165/00003495-200363080-00005. ПМИД  12662126.
  107. ^ Фогель CL, Кобли М.А., Трипати Д., Гутейл Дж.К., Харрис Л.Н., Ференбахер Л., Слеймон Д.Д., Мерфи М., Новотный В.Ф., Берчмор М., Шак С., Стюарт С.Дж. (2001). «Монотерапия Герцептином первой линии при метастатическом раке молочной железы». Онкология . 61. 61 (Приложение 2): 37–42. дои : 10.1159/000055400. PMID  11694786. S2CID  24924864.
  108. ^ ЛеБьен TW (июль 2000 г.). «Судьбы предшественников B-клеток человека». Кровь . 96 (1): 9–23. дои : 10.1182/blood.V96.1.9. PMID  10891425. Архивировано из оригинала 29 апреля 2010 года . Проверено 31 марта 2007 г.
  109. ^ Гаффер А (26 марта 2006 г.). «Иммунизация». Иммунология — Глава 14 . Медицинский факультет Университета Южной Каролины. Архивировано из оригинала 18 октября 2010 года . Проверено 6 июня 2007 г.
  110. ^ Урбаниак С.Дж., Грейсс М.А. (март 2000 г.). «RhD-гемолитическая болезнь плода и новорожденного». Обзоры крови . 14 (1): 44–61. дои : 10.1054/blre.1999.0123. ПМИД  10805260.
  111. ^ ab Фунг Ки Фунг К, Исон Э, Крейн Дж, Армсон А, Де Ла Ронд С, Фарин Д, Кинан-Линдсей Л, Ледюк Л, Рид Дж., Аэрде Дж. В., Уилсон Р. Д., Дэвис Дж., Дезиле В. А., Саммерс А, Вятт П., Янг, округ Колумбия (сентябрь 2003 г.). «Профилактика резус-аллоиммунизации». Журнал акушерства и гинекологии Канады . 25 (9): 765–73. дои : 10.1016/S1701-2163(16)31006-4. ПМИД  12970812.
  112. ^ Тини М., Джуэлл УР, Камениш Г., Чилов Д., Гассманн М. (март 2002 г.). «Получение и применение антител к куриному яичному желтку». Сравнительная биохимия и физиология. Часть A. Молекулярная и интегративная физиология . 131 (3): 569–74. дои : 10.1016/S1095-6433(01)00508-6. ПМИД  11867282.
  113. ^ Коул С.П., Кэмплинг Б.Г., Атлоу Т., Козбор Д., Родер Дж.К. (июнь 1984 г.). «Человеческие моноклональные антитела». Молекулярная и клеточная биохимия . 62 (2): 109–20. дои : 10.1007/BF00223301. PMID  6087121. S2CID  12616168.
  114. ^ Кабир С (2002). «Очистка иммуноглобулинов методом аффинной хроматографии с использованием лигандов-миметиков белка А, полученных путем комбинаторного химического синтеза». Иммунологические исследования . 31 (3–4): 263–78. doi : 10.1081/IMM-120016245. PMID  12472184. S2CID  12785078.
  115. ^ аб Брем-Штехер Б.Ф., Джонсон Э.А. (сентябрь 2004 г.). «Одноклеточная микробиология: инструменты, технологии и приложения». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 68 (3): 538–59, оглавление. дои :10.1128/MMBR.68.3.538-559.2004. ПМК 515252 . ПМИД  15353569. 
  116. ^ Уильямс, штат Нью-Йорк (2000). «Глава 23. Процедуры иммунопреципитации». Методы клеточной биологии. Том 62 . Том. 62. Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. стр. 449–53. дои : 10.1016/S0091-679X(08)61549-6. ISBN 978-0-12-544164-3. ПМИД  10503210.
  117. ^ Куриен Б.Т., Скофилд Р.Х. (апрель 2006 г.). «Вестерн-блоттинг». Методы . 38 (4): 283–93. дои : 10.1016/j.ymeth.2005.11.007. ПМИД  16483794.
  118. ^ Сканциани Э (1998). «Иммуногистохимическое окрашивание фиксированных тканей». Микоплазменные протоколы . Методы молекулярной биологии. Том. 104. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 133–40. дои : 10.1385/0-89603-525-5:133. ISBN 978-0-89603-525-6. ПМИД  9711649.
  119. ^ Рин DJ (1994). «Имуноферментный анализ (ИФА)». Основные белковые и пептидные протоколы . Методы молекулярной биологии. Том. 32. С. 461–6. дои : 10.1385/0-89603-268-X:461. ISBN 978-0-89603-268-2. ПМК  2366430 . ПМИД  7951745.
  120. ^ Калюжный А.Е. (2005). «Химия и биология анализа ELISPOT». Справочник ELISPOT . Методы молекулярной биологии. Том. 302. стр. 15–31. дои : 10.1385/1-59259-903-6:015. ISBN 978-1-59259-903-5. ПМИД  15937343.
  121. ^ Saper CB (декабрь 2005 г.). «Открытое письмо нашим читателям об использовании антител». Журнал сравнительной неврологии . 493 (4): 477–8. дои : 10.1002/cne.20839 . PMID  16304632. S2CID  14082678.
  122. ^ «NOT-OD-16-011: Обеспечение строгости и прозрачности в заявках на исследовательские гранты NIH и AHRQ» . Grants.nih.gov .
  123. ^ Василевский Н.А., Браш М.Х., Пэддок Х., Понтинг Л., Трипати С.Дж., Ларокка Г.М., Гендель М.А. (2 сентября 2013 г.). «О воспроизводимости науки: уникальная идентификация исследовательских ресурсов в биомедицинской литературе». ПерДж . 1 : е148. дои : 10.7717/peerj.148 . ПМК 3771067 . ПМИД  24032093. 
  124. ^ Бандровски А., Браш М., Грета Дж.С., Гендель М.А., Кеннеди Д.Н., Хилл С. и др. (2015). «Инициатива по идентификации ресурсов: культурный сдвиг в издательском деле». F1000Исследования . 4 : 134. doi : 10.12688/f1000research.6555.2 . ПМЦ 4648211 . ПМИД  26594330. 
  125. ↑ Хелсби, Массачусетс, Фенн-младший, Чалмерс А.Д. (23 августа 2013 г.). «Отчетность об использовании антител в исследованиях: как повысить воспроизводимость экспериментов». F1000Исследования . 2 : 153. doi : 10.12688/f1000research.2-153.v2 . ПМЦ 3829129 . ПМИД  24358895. 
  126. ^ «Реестр антител». антителорегистр.орг .
  127. ^ «Инициатива по идентификации ресурсов». СИЛА11 . 14 августа 2013 года . Проверено 18 апреля 2016 г.
  128. ↑ Эберле, Кристиан (20 февраля 2023 г.). «Производство антител объясняется просто» . Проверено 7 декабря 2023 г.
  129. ↑ Архивировано 17 июля 2011 г. в Wayback Machine
    WAM.
  130. ^ Маркатили П., Рози А., Трамонтано А. (сентябрь 2008 г.). «СВИНЬИ: автоматическое предсказание структур антител». Биоинформатика . 24 (17): 1953–4. doi : 10.1093/биоинформатика/btn341 . PMID  18641403. Архивировано из оригинала 26 ноября 2010 года.
    Прогноз структуры иммуноглобулина (PIGS). Архивировано 26 ноября 2010 г. в Wayback Machine.
  131. ↑ Архивировано 19 июля 2011 г. в Wayback Machine
    RosettaAntibody.
  132. ^ Парк Х. «Проблемы письменного описания патентов на моноклональные антитела после дела Centocor против Эбботта». jolt.law.harvard.edu . Архивировано из оригинала 13 декабря 2014 года . Проверено 12 декабря 2014 г.
  133. ^ Адольф-Брюфогл Дж., Калюжный О., Кубиц М., Вайцнер Б.Д., Ху X, Адачи Y и др. (апрель 2018 г.). «RosettaAntibodyDesign (RAbD): общая основа компьютерного дизайна антител». PLOS Вычислительная биология . 14 (4): e1006112. Бибкод : 2018PLSCB..14E6112A. дои : 10.1371/journal.pcbi.1006112 . ПМЦ 5942852 . ПМИД  29702641. 
  134. ^ Лапидот Г.Д., Баран Д., Псолла Г.М., Норн С., Алон А., Тыка М.Д., Флейшман С.Дж. (август 2015 г.). «AbDesign: алгоритм комбинаторного проектирования основной цепи, основанный на естественных конформациях и последовательностях». Белки . 83 (8): 1385–406. дои : 10.1002/prot.24779. ПМЦ 4881815 . ПМИД  25670500. 
  135. ^ Ли Т, Pantazes RJ, компакт-диск Maranas (2014). «OptMAVEn - новая основа для создания de novo моделей вариабельных областей антител, нацеленных на определенные эпитопы антигена». ПЛОС ОДИН . 9 (8): e105954. Бибкод : 2014PLoSO...9j5954L. дои : 10.1371/journal.pone.0105954 . ПМЦ 4143332 . ПМИД  25153121. 
  136. ^ Фам В., Хензель В.Дж., Арнотт Д., Химовиц С., Сандовал В.Н., Труонг Б.Т. и др. (май 2006 г.). «Протеомное секвенирование de novo моноклонального антитела, полученного против лиганда OX40». Аналитическая биохимия . 352 (1): 77–86. дои : 10.1016/j.ab.2006.02.001. ПМИД  16545334.
  137. ^ Ма Б, Чжан К, Хендри С, Лян С, Ли М, Доэрти-Кирби А, Ладжуа Г (2003). «PEAKS: мощное программное обеспечение для секвенирования пептидов de novo методом тандемной масс-спектрометрии». Быстрая связь в масс-спектрометрии . 17 (20): 2337–42. Бибкод : 2003RCMS...17.2337M. дои : 10.1002/rcm.1196. ПМИД  14558135.
  138. ^ Чжан Дж, Синь Л, Шань Б, Чен В, Се М, Юэнь Д и др. (апрель 2012 г.). «PEAKS DB: поиск в базе данных с помощью секвенирования de novo для чувствительной и точной идентификации пептидов». Молекулярная и клеточная протеомика . 11 (4): М111.010587. дои : 10.1074/mcp.M111.010587 . ПМЦ 3322562 . ПМИД  22186715. 
  139. ^ Перкинс Д.Н., Паппин DJ, Кризи Д.М., Коттрелл Дж.С. (декабрь 1999 г.). «Вероятностная идентификация белков путем поиска в базах данных последовательностей с использованием данных масс-спектрометрии». Электрофорез . 20 (18): 3551–67. doi :10.1002/(SICI)1522-2683(19991201)20:18<3551::AID-ELPS3551>3.0.CO;2-2. PMID  10612281. S2CID  42423655.
  140. ^ Бандейра Н., Тан Х., Бафна В., Певзнер П. (декабрь 2004 г.). «Секвенирование белков методом дробовика с помощью тандемной сборки масс-спектров». Аналитическая химия . 76 (24): 7221–33. дои : 10.1021/ac0489162. ПМИД  15595863.
  141. ^ Лю X, Хан Ю, Юэнь Д, Ма Б (сентябрь 2009 г.). «Автоматическое (повторное) секвенирование белков с помощью МС/МС и гомологичной базы данных обеспечивает почти полный охват и точность». Биоинформатика . 25 (17): 2174–80. doi : 10.1093/биоинформатика/btp366 . ПМИД  19535534.
  142. ^ Кастеллана Н.Е., Фам В., Арнотт Д., Лилл-младший, Бафна В. (июнь 2010 г.). «Шаблонная протеогеномика: секвенирование целых белков с использованием несовершенной базы данных». Молекулярная и клеточная протеомика . 9 (6): 1260–70. дои : 10.1074/mcp.M900504-MCP200 . ПМЦ 2877985 . ПМИД  20164058. 
  143. ^ Лю X, Деккер Л.Дж., Ву С, Вандуйн М.М., Луидер Т.М., Толич Н. и др. (июль 2014 г.). «Секвенирование белков de novo путем объединения тандемных масс-спектров сверху вниз и снизу вверх». Журнал исследований протеома . 13 (7): 3241–8. дои :10.1021/пр401300м. ПМИД  24874765.
  144. ^ Тран Н.Х., Рахман М.З., Хе Л., Синь Л., Шан Б., Ли М. (август 2016 г.). «Полная сборка последовательностей моноклональных антител de Novo». Научные отчеты . 6 : 31730. Бибкод : 2016NatSR...631730T. дои : 10.1038/srep31730. ПМЦ 4999880 . ПМИД  27562653. 
  145. ^ Гебауэр М., Скерра А. (июнь 2009 г.). «Сконструированные белковые каркасы как терапевтические средства на основе антител следующего поколения». Современное мнение в области химической биологии . 13 (3): 245–55. дои : 10.1016/j.cbpa.2009.04.627. ПМИД  19501012.
  146. ^ Кристиансен, Пол А.; Пейдж, Марк; Бернаскони, Валентина; Маттиуццо, Джада; Тупой, Питер; Макар, Карен; Плоткин, Стэнли; Кнежевич, Ивана (10 апреля 2021 г.) [23 февраля 2021 г.]. «Международный стандарт ВОЗ на иммуноглобулин против SARS-CoV-2». Ланцет . Всемирная организация здравоохранения / Elsevier . 397 (10282): 1347–1348. дои : 10.1016/S0140-6736(21)00527-4. ПМЦ 7987302 . ПМИД  33770519. 
  147. ^ Кнежевич, Ивана; Маттиуццо, Джада; Пейдж, Марк; Минор, Филип; Гриффитс, Элвин; Нуэблинг, Миха; Мурти, Васи (26 октября 2021 г.). «Международный стандарт ВОЗ по оценке реакции антител на вакцины против COVID-19: призыв к срочным действиям со стороны научного сообщества». Ланцетный микроб . Всемирная организация здравоохранения / Elsevier . 3 (3): е235–е240. дои : 10.1016/S2666-5247(21)00266-4. ПМЦ 8547804 . ПМИД  34723229. 
  148. ↑ Кнежевич, Ивана (10 ноября 2021 г.). «Обучающий вебинар по калибровке количественных серологических анализов с использованием Международного стандарта ВОЗ для иммуноглобулина против SARS-CoV-2» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 18 февраля 2022 года . Проверено 5 марта 2022 г.(68 страниц)

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме «Антитела» .