Ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 ( ингибитор ФДЭ5 ) — это сосудорасширяющий препарат , который блокирует деградирующее действие цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) на циклический ГМФ в гладкомышечных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют пещеристые тела полового члена , способствуя эрекции при сексуальной стимуляции, и используются при лечении эректильной дисфункции (ЭД). Силденафил был первым эффективным пероральным средством для лечения ЭД. Поскольку ФДЭ5 также присутствует в гладких мышцах стенок артериол в легких , два ингибитора ФДЭ5, силденафил и тадалафил, одобрены FDA для лечения легочной гипертензии . С 2019 года оцениваются более широкие сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов ФДЭ5. [1]
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5), такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил (Стендра), клинически показаны для лечения эректильной дисфункции . [2] Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочной гипертензии , в то время как тадалафил также лицензирован для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы . [1]
Ингибиторы ФДЭ5 использовались в качестве терапии второй линии в тяжелых случаях феномена Рейно , когда он связан с системным склерозом , согласно рекомендациям Европейского общества сосудистой медицины. [3]
Силденафил, прототипический ингибитор ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового метода лечения стенокардии . Исследования 2002 года изучали его потенциал для увеличения нейрогенеза после инсульта , [4] но клинические доказательства его пользы при цереброваскулярных заболеваниях в настоящее время отсутствуют. [1]
Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) после приема альфа-блокаторов , растворимых стимуляторов гуанилатциклазы или нитратных препаратов, таких как изосорбида мононитрат или изосорбида динитрат . [1] Одновременное применение этих препаратов может привести к опасному для жизни низкому кровяному давлению . [5] Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предшествующей неартериитной передней ишемической оптической нейропатией и наследственными заболеваниями глаз. [1]
Несмотря на первоначальные опасения относительно неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым были назначены ингибиторы ФДЭ5, несколько долгосрочных исследований установили безопасность этих препаратов как для здоровых пациентов, так и для пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска. [1]
Все ингибиторы ФДЭ5, как правило, хорошо переносятся. [1] Возникновение побочных эффектов или нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при приеме ингибиторов ФДЭ5 зависит от дозы и типа препарата. [1] Головная боль является очень распространенной НЛР, встречающейся у >10% пациентов. Другие распространенные НЛР включают: головокружение, приливы, диспепсию , заложенность носа или ринит. [6] Боль в спине и мышечные боли также чаще встречаются у пациентов, принимающих тадалафил. [1]
В 2007 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) объявило, что предупреждение о возможной внезапной потере слуха будет добавлено в инструкции к препаратам-ингибиторам ФДЭ-5. [7]
С 2007 года появились данные, позволяющие предположить, что ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать переднюю зрительную нейропатию [8] , хотя абсолютное увеличение риска невелико. [1]
Наконец, существуют опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут повышать риск неонатальной смертности у беременных женщин, и испытания, изучающие использование этих препаратов для ограничения роста плода, были приостановлены. [1]
Ингибиторы PDE5 в первую очередь метаболизируются ферментной системой цитохрома P450 , в частности CYP3A4 . Существует вероятность неблагоприятного взаимодействия с другими препаратами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, включая ингибиторы протеазы ВИЧ , кетоконазол и итраконазол , [6] хотя совместное применение не было связано с изменениями безопасности или эффективности любого из этих агентов. [1] Сочетание с нитровазодилататорами , такими как нитроглицерин и PETN , противопоказано, поскольку может возникнуть потенциально опасная для жизни гипотония . [9] Ингибиторы PDE5 не взаимодействуют синергически с другими антигипертензивными препаратами. [1]
История ингибиторов ФДЭ5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что его симптомы астмы облегчаются после употребления крепкой чашки кофе. Теперь мы знаем, что это было связано с бронходилататорными свойствами кофеина , неселективного, хотя и слабого, ингибитора ФДЭ5. [10] В 1986 году ученые Pfizer в Сэндвиче, Великобритания , начали доклиническую работу по разработке ингибитора ФДЭ5 (позже известного как силденафил цитрат ) для лечения стенокардии .
Силденафил , тадалафил , варденафил и аванафил являются основными препаратами, продаваемыми во всем мире, хотя мироденафил , уденафил , гисаденафил, йонкенафил (тунодафил) и лоденафил доступны в некоторых странах. [1] Другие препараты со слабыми ингибирующими свойствами PDE5 включают фенспирид , MBCQ, запринаст и икариин . [11]
Хотя все ингибиторы ФДЭ5 имеют одинаковый механизм действия, каждый агент имеет различную фармакокинетику и фармакодинамику , которые влияют на то, как быстро он действует, как долго длится его эффект и его побочные эффекты. [1] Примечательно, что хотя все ингибиторы ФДЭ5 преимущественно ингибируют ФДЭ5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы, влияет на их профиль побочных эффектов. [1] Например, силденафил также ингибирует ФДЭ6 , которая присутствует в сетчатке глаза; считается, что эта реакция отвечает за временные изменения зрения, которые испытывают некоторые пациенты, использующие силденафил. Аналогично тадалафил также ингибирует ФДЭ11 , которая присутствует в простате, хотя никаких эффектов на фертильность не сообщалось. [1] Хотя агенты, более селективные для ФДЭ5, находились в стадии разработки, эти испытания были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка с появлением агентов с широкими сердечно-сосудистыми преимуществами, такими как ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина . [1]
Тем не менее, ингибиторы ФДЭ5, уже представленные на рынке для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, проходят исследования при различных состояниях, таких как резистентная гипертензия , инфаркт миокарда , сердечная недостаточность , перемежающаяся хромота , феномен Рейно , хроническое заболевание почек и сахарный диабет, в связи с нашим более широким пониманием их широких физиологических свойств. [1]
Существуют некоторые ингибиторы PDE5, которые, как правило, не одобрены ни одним регулирующим органом здравоохранения, которые были обнаружены как незаявленные ингредиенты или примеси в различных добавках, которые продаются как «натуральные» или «травяные» средства для улучшения сексуальной активности. Примерами являются ацетилденафил , аилденафил , гомосилденафил , нитрозопроденафил и сульфоаилденафил , тиоквинапиперифил. [ необходима цитата ]
Часть физиологического процесса вазодилатации включает в себя высвобождение оксида азота (NO) сосудистыми эндотелиальными клетками, который затем диффундирует в близлежащие сосудистые гладкомышечные клетки. Там NO активирует растворимую гуанилатциклазу , которая преобразует гуанозинтрифосфат (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO на высоком уровне из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети пещеристого тела , вызывая вазоконстрикцию и устойчивую эрекцию. [1]
Ингибиторы PDE5 продлевают действие цГМФ, ингибируя его деградацию ферментом PDE5, который находится во всем организме. В пенисе ингибиторы PDE5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и увеличивая сексуальное удовлетворение. [12] Однако ингибиторы PDE5 не вызывают эрекцию без сексуальной стимуляции.
Помимо гемодинамических эффектов, ингибиторы ФДЭ5 также продемонстрировали противовоспалительные, антиоксидантные, антипролиферативные и метаболические свойства в нескольких экспериментах. [1] Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими препаратами при других заболеваниях.