stringtranslate.com

лейкотриен

LTA 4 Обратите внимание на четыре двойные связи, три из которых сопряженные. Это общее свойство A4, B4, C4, D4 и E4.
ЛТБ 4
LTC 4 представляет собой цистеиниловый лейкотриен, как и D4 и E4.
ООО 4
LTE4​

Лейкотриены — это семейство эйкозаноидных медиаторов воспаления, которые вырабатываются в лейкоцитах путем окисления арахидоновой кислоты (АК) и незаменимой жирной кислоты эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) ферментом арахидонат -5-липоксигеназой . [1] [2] [3]

Лейкотриены используют липидную сигнализацию для передачи информации либо клетке, которая их производит ( аутокринная сигнализация ), либо соседним клеткам ( паракринная сигнализация ) для регулирования иммунных реакций. Продукция лейкотриенов обычно сопровождается продукцией гистамина и простагландинов , которые также действуют как медиаторы воспаления. [4]

Одна из их функций (в частности, лейкотриена D4 ) заключается в запуске сокращений в гладких мышцах, выстилающих бронхиолы; их избыточное производство является основной причиной воспаления при астме и аллергическом рините . [5] Антагонисты лейкотриенов используются для лечения этих расстройств путем ингибирования продукции или активности лейкотриенов. [6]

История и название

Название лейкотриен , введенное шведским биохимиком Бенгтом Самуэльссоном в 1979 году, происходит от слов лейкоцит и триен (указывающих на три сопряженные двойные связи в соединении ). То, что позже будет названо лейкотриеном С, «веществом, стимулирующим гладкие мышцы медленной реакции» ( SRS ), было первоначально описано между 1938 и 1940 годами Фельдбергом и Келлауэем. [7] [8] [9] Исследователи выделили SRS из легочной ткани после длительного периода после воздействия змеиного яда и гистамина. [9]

Типы

Цистеиниловые лейкотриены

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 и LTF 4 часто называют цистеиниловыми лейкотриенами из-за присутствия в их структуре аминокислоты цистеина . Цистеиниловые лейкотриены составляют медленно реагирующую субстанцию ​​анафилаксии (SRS-A). LTF 4 , как и LTD 4 , является метаболитом LTC 4 , но, в отличие от LTD 4 , в котором отсутствует глутаминовый остаток глутатиона , в LTF 4 отсутствует глициновый остаток глутатиона. [10]

ЛТБ4

LTB 4 синтезируется in vivo из LTA 4 ферментом LTA 4 гидролазой . Его основная функция заключается в привлечении нейтрофилов в области повреждения тканей, хотя он также способствует выработке воспалительных цитокинов различными иммунными клетками. Препараты, блокирующие действие LTB 4 , показали некоторую эффективность в замедлении прогрессирования заболеваний, опосредованных нейтрофилами. [11]

ЛТГ4

Также было высказано предположение о существовании LTG 4 , метаболита LTE 4 , в котором цистеинильная часть была окислена до альфа-кетокислоты (т.е. цистеин был заменен пируватом ) . Очень мало известно об этом предполагаемом лейкотриене. [ необходима цитата ]

ЛТБ5

Лейкотриены, происходящие из класса омега-3 эйкозапентаеновой кислоты (EPA), уменьшают воспалительные эффекты. У людей, чей рацион был дополнен эйкозапентаеновой кислотой, лейкотрин B5, наряду с лейкотрином B4, вырабатывается нейтрофилами. [12] LTB 5 вызывает агрегацию нейтрофилов крыс , хемокинез полиморфноядерных нейтрофилов человека (ПМН), высвобождение лизосомальных ферментов из ПМН человека и потенцирование вызванной брадикинином экссудации плазмы, хотя по сравнению с LTB 4 он имеет по крайней мере в 30 раз меньшую активность. [13]

Биохимия

Синтез

Синтез эйкозаноидов. (Лейкотриены справа.)

Лейкотриены синтезируются в клетке из арахидоновой кислоты с помощью арахидонат-5-липоксигеназы . Каталитический механизм включает вставку кислородного фрагмента в определенное положение в остове арахидоновой кислоты. [ необходима цитата ]

Липоксигеназный путь активен в лейкоцитах и ​​других иммунокомпетентных клетках, включая тучные клетки , эозинофилы , нейтрофилы , моноциты и базофилы . Когда такие клетки активируются, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточной мембраны фосфолипазой А2 и отдается белком, активирующим 5-липоксигеназу (FLAP), 5-липоксигеназе. [ необходима цитата ]

5- Липоксигеназа (5-LO) использует FLAP для преобразования арахидоновой кислоты в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая спонтанно восстанавливается до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE). Фермент 5-LO снова действует на 5-HETE, чтобы преобразовать его в лейкотриен A 4 (LTA 4 ), нестабильный эпоксид. 5-HETE может далее метаболизироваться до 5-оксо-ETE и 5-оксо-15-гидрокси-ETE, все из которых обладают провоспалительными действиями, аналогичными, но не идентичными таковым LTB 4 , и опосредованными не рецепторами LTB 4 , а рецептором OXE (см. 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота ). [14] [15]

В клетках, оснащенных LTA-гидролазой , таких как нейтрофилы и моноциты, LTA 4 преобразуется в дигидроксикислоту лейкотриен LTB 4 , которая является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов, действующим на рецепторы BLT 1 и BLT 2 на плазматической мембране этих клеток. [ необходима цитата ]

В клетках, которые экспрессируют LTC 4 синтазу , таких как тучные клетки и эозинофилы, LTA 4 конъюгируется с трипептидом глутатионом , образуя первый из цистеинил-лейкотриенов, LTC 4. За пределами клетки LTC 4 может быть преобразован вездесущими ферментами в последовательное образование LTD 4 и LTE 4 , которые сохраняют биологическую активность . [ требуется цитата ]

Цистеинил-лейкотриены воздействуют на свои рецепторы клеточной поверхности CysLT1 и CysLT2 на клетки-мишени, сокращая гладкие мышцы бронхов и сосудов, увеличивая проницаемость мелких кровеносных сосудов, усиливая секрецию слизи в дыхательных путях и кишечнике, а также привлекая лейкоциты в места воспаления. [ необходима цитата ]

Как LTB 4 , так и цистеинил-лейкотриены (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) частично разрушаются в местных тканях и в конечном итоге становятся неактивными метаболитами в печени. [ необходима цитата ]

Функция

Лейкотриены действуют в основном на подсемейство рецепторов, сопряженных с G-белком . Они также могут действовать на рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом . Лейкотриены участвуют в астматических и аллергических реакциях и поддерживают воспалительные реакции. Несколько антагонистов лейкотриеновых рецепторов, таких как монтелукаст и зафирлукаст, используются для лечения астмы . Недавние исследования указывают на роль 5-липоксигеназы в сердечно-сосудистых и нейропсихиатрических заболеваниях. [16]

Лейкотриены являются очень важными агентами в воспалительной реакции. Некоторые, такие как LTB 4 , оказывают хемотаксическое действие на мигрирующие нейтрофилы и, таким образом, помогают доставить необходимые клетки в ткань. Лейкотриены также оказывают мощное действие при бронхоконстрикции и увеличивают проницаемость сосудов . [17]

Лейкотриены при астме

Лейкотриены способствуют патофизиологии астмы , особенно у пациентов с респираторными заболеваниями, усугубляемыми приемом аспирина ( AERD), и вызывают или усиливают следующие симптомы : [18]

Роль цистеиниловых лейкотриенов

Цистеиниллейкотриеновые рецепторы CYSLTR1 и CYSLTR2 присутствуют на тучных клетках, эозинофилах и эндотелиальных клетках. Во время взаимодействия цистеиниллейкотриена они могут стимулировать провоспалительную активность, такую ​​как адгезия эндотелиальных клеток и выработка хемокинов тучными клетками. Помимо опосредования воспаления, они вызывают астму и другие воспалительные заболевания, тем самым уменьшая приток воздуха к альвеолам . Сообщалось, что уровни цистеиниллейкотриенов, наряду с 8-изопростаном , увеличиваются в EBC пациентов с астмой , что коррелирует с тяжестью заболевания. [19] Цистеиниллейкотриены также могут играть роль в побочных реакциях на лекарства в целом и в побочных реакциях, вызванных контрастным веществом, в частности. [20]

В избытке цистеиниловые лейкотриены могут вызвать анафилактический шок . [21]

Лейкотриены при деменции

В исследованиях на животных обнаружено, что лейкотриены играют важную роль на поздних стадиях болезни Альцгеймера и связанных с ней слабоумий . У трансгенных мышей тау, у которых развивается патология тау , « зилеутон » , препарат, который ингибирует образование лейкотриенов путем блокирования фермента 5-липоксигеназы , как было обнаружено, обращает вспять потерю памяти . [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Лоик, Х.; Тайссен, Дж. (1994). «Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS» [Эйкозаноиды как медиаторы при ОРДС]. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (на немецком языке). 29 (1): 3–9. дои : 10.1055/с-2007-996677. ПМИД  8142566.
  2. ^ Salmon, John A; Higgs, Gerald A (1987). «Простагландины и лейкотриены как медиаторы воспаления». British Medical Bulletin . 43 (2): 285–96. doi :10.1093/oxfordjournals.bmb.a072183. PMID  2825898.
  3. ^ О'Бирн, Пол М.; Израэль, Эллиот; Дразен, Джеффри М. (1997). «Антилейкотриены в лечении астмы». Annals of Internal Medicine . 127 (6): 472–80. doi :10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009. PMID  9313005. S2CID  21480605.
  4. ^ Уайт, Марта (1999). «Медиаторы воспаления и воспалительный процесс». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 103 (3 Pt 2): S378-81. doi : 10.1016/S0091-6749(99)70215-0 . PMID  10069896. Получено 8 июня 2019 г.
  5. ^ Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2008). «Лейкотриены». Lehninger Principles of Biochemistry (5-е изд.). Macmillan. стр. 359. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  6. ^ Скотт Дж. П., Питерс-Голден М. (сентябрь 2018 г.). «Антилейкотриеновые препараты для лечения заболеваний легких». Am. J. Respir. Crit. Care Med . 188 (5): 538–544. doi :10.1164/rccm.201301-0023PP. PMID  23822826.
  7. ^ Feldberg, W.; Kellaway, CH (1938). «Высвобождение гистамина и образование лизоцитиноподобных веществ ядом кобры». Журнал физиологии . 94 (2): 187–226. doi :10.1113/jphysiol.1938.sp003674. PMC 1393616. PMID  16995038 . 
  8. ^ Feldberg, W.; Holden, HF; Kellaway, CH (1938). «Образование лизоцитина и стимулирующего мышцы вещества змеиными ядами». Журнал физиологии . 94 (2): 232–48. doi :10.1113/jphysiol.1938.sp003676. PMC 1393612. PMID  16995040 . 
  9. ^ ab Kellaway, CH; Trethewie, ER (1940). «Освобождение медленно реагирующего вещества, стимулирующего гладкие мышцы, при анафилаксии». Quarterly Journal of Experimental Physiology and Cognate Medical Sciences . 30 (2): 121–145. doi : 10.1113/expphysiol.1940.sp000825 . ISSN  1469-445X.
  10. ^ Интернет проверено 24 апреля 2012 г. [ необходима полная цитата ]
  11. ^ Крукс, SW; Стокли, RA (1998). "Лейкотриен B4". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 30 (2): 173–8. doi :10.1016/S1357-2725(97)00123-4. PMID  9608670. S2CID  45983006.
  12. ^ von Schacky, C; Fahrer, C; Fischer, S (октябрь 1990 г.). «Катаболизм лейкотриена B5 у людей». Journal of Lipid Research . 31 (10): 1831–1838. doi : 10.1016/S0022-2275(20)42326-0 . PMID  1964169. Получено 16 января 2023 г.
  13. ^ Терано, Такаши; Салмон, Джон А.; Монкада, Сальвадор (1984). «Биосинтез и биологическая активность лейкотриена B5». Простагландины . 27 (2): 217–32. doi :10.1016/0090-6980(84)90075-3. PMID  6326200.
  14. ^ О'Флаэрти, Джозеф Т.; Тейлор, Дженнифер С.; Томас, Майкл Дж. (1998). «Рецепторы для класса 5-оксо эйкозаноидов в нейтрофилах». Журнал биологической химии . 273 (49): 32535–41. doi : 10.1074/jbc.273.49.32535 . PMID  9829988.
  15. ^ Powell, William S.; Rokach, Joshua (2013). «Эозинофильный хемоаттрактант 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Progress in Lipid Research . 52 (4): 651–65. doi :10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMC 5710732. PMID  24056189 . 
  16. ^ Манев, Радмила; Манев, Хари (2004). «5-липоксигеназа как предполагаемая связь между сердечно-сосудистыми и психиатрическими расстройствами». Критические обзоры по нейробиологии . 16 (1–2): 181–6. doi :10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190. PMID  15581413.
  17. ^ Дален, Свен-Эрик; Бьорк, Якоб; Хедквист, Пер; Арфорс, Карл-Э.; Хаммарстрем, Свен; Линдгрен, Ян-Оке; Самуэльссон, Бенгт (1981). «Лейкотриены способствуют утечке плазмы и адгезии лейкоцитов в посткапиллярных венулах: эффекты in vivo, имеющие отношение к острой воспалительной реакции». Труды Национальной академии наук . 78 (6): 3887–91. Бибкод : 1981PNAS...78.3887D. дои : 10.1073/pnas.78.6.3887 . JSTOR  10943. PMC 319678 . ПМИД  6267608. 
  18. ^ Бергер, А. (1999). «Научный комментарий: Что такое лейкотриены и как они действуют при астме?». BMJ . 319 (7202): 90. doi :10.1136/bmj.319.7202.90. PMC 1116241 . PMID  10398630. 
  19. ^ Самитас, Константинос; Хорианопулос, Димитриос; Витторакис, Стелиос; Зервас, Элефтериос; Экономиду, Эразмия; Папатеодору, Джордж; Лукидес, Стелиос; Гага, Мина (2009). «Выдыхаемые цистеинил-лейкотриены и 8-изопростан у пациентов с астмой и их связь с клинической тяжестью». Респираторная медицина . 103 (5): 750–6. doi : 10.1016/j.rmed.2008.11.009 . PMID  19110408.
  20. ^ Бём, Ингрид; Шпек, Ульрих; Шильд, Ганс (2005). «Возможная роль цистеинил-лейкотриенов в неблагоприятных реакциях, вызванных неионными контрастными веществами». Европейский журнал радиологии . 55 (3): 431–6. doi :10.1016/j.ejrad.2005.01.007. PMID  16129253.
  21. ^ Brocklehurst, WE (1960). «Выделение гистамина и образование медленно реагирующего вещества (SRS-A) во время анафилактического шока». Журнал физиологии . 151 (3): 416–35. doi :10.1113/jphysiol.1960.sp006449. PMC 1363273. PMID  13804592 . 
  22. ^ "Исследователи Темпла обратили когнитивные нарушения у мышей с деменцией". Eurekalart! . 8 июня 2018 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки