Энтеропатически-ассоциированная Т-клеточная лимфома ( EATL ), ранее называемая энтеропатически-ассоциированной Т-клеточной лимфомой типа I и одно время называвшаяся энтеропатически-ассоциированной Т-клеточной лимфомой (ETTL), является осложнением целиакии , при котором злокачественная Т-клеточная лимфома развивается в областях тонкого кишечника , пораженных интенсивным воспалением при этом заболевании . [1] Хотя это относительно редкое заболевание, это наиболее распространенный тип первичной желудочно-кишечной Т-клеточной лимфомы. [2]
EATL была определена как единый тип лимфомы тонкого кишечника, но в 2008 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила заболевание на два подтипа: 1) EATL типа I, которая возникает у людей с целиакией, хроническим иммунным расстройством, вызывающим воспалительные реакции на пищевой глютен, в основном в верхних отделах (то есть тощей и двенадцатиперстной кишке ) тонкого кишечника; и 2) EATL типа II, расстройство, похожее на EATL типа I, которое возникает без целиакии. Хотя EATL типа I и II имеют много схожих черт, исследования после 2008 года обнаружили некоторые существенные различия между двумя типами. В 2016 году ВОЗ переопределила два заболевания как отдельные нозологии, сохранив термин Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, для лимфомы, ассоциированной с целиакией, и назвав заболевание типа 2 мономорфной эпителиотропной кишечной Т-клеточной лимфомой (MEITL). [3] EATL встречается в пять-десять раз чаще, чем MEITL. [4] ВОЗ также определила третий тип кишечной Т-клеточной лимфомы, который не может быть классифицирован как EATL или MEITL, как периферическая Т-клеточная лимфома, не имеющая иного определения (ITCL-NOS). [5]
EATL возникает в результате злокачественной трансформации интраэпителиальных лимфоцитов тонкого кишечника (IEL). IEL представляют собой гетерогенную группу, состоящую в основном из Т-клеточных лимфоцитов, находящихся в эпителиальных тканях, которые взаимодействуют с окружающей средой, например, в слизистой оболочке бронхов , репродуктивного тракта и желудочно -кишечного тракта . [6] В этих местах IEL подвергаются воздействию и регулируют иммунные реакции на непищевые и пищевые антигены , патогенные и непатогенные организмы и поврежденные собственные ткани. [7] IEL желудочно-кишечного тракта появляются в эпителии тонкого кишечника, толстой кишки, желудка и пищевода, располагаясь между эпителиальными клетками, выстилающими просветы этих органов . [7] Эти IEL часто демонстрируют естественные маркеры активации клеток- киллеров и цитотоксических Т-клеток , [6] содержат различные токсичные агенты (например, перфорин , гранзим ) и, следовательно, способны при активации вызывать серьезные повреждения тканей. [4] При целиакии IEL реагируют на глютелины в пищевом глютене, увеличивая их количество, становясь патологически активными, вызывая хроническое воспаление, которое повреждает клетки кишечника, препятствует усвоению питательных веществ и создает среду, благоприятную для их злокачественного преобразования в EATL. [1]
Оптимальное лечение EATL использует схемы, состоящие из интенсивной химиотерапии , трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и, в случаях с объемным, обструктивным и/или перфорированным заболеванием кишечника, хирургического вмешательства. [3] Заболевание имеет пятилетнюю общую выживаемость всего ~20%. [8] Однако недавние исследования, сосредоточенные на злокачественном IEL при EATL, улучшили понимание заболевания и предложили новые стратегии на основе химиотерапии и новые молекулярные мишени, которые можно атаковать терапевтически, чтобы улучшить прогноз заболевания. [7]
EATL обычно встречается у пациентов с анамнезом целиакии и у которых ранее могла быть диагностирована рефрактерная болезнь I или II типа, [9] но в любом случае у затронутых лиц наблюдаются ухудшение симптомов целиакии, таких как боль в животе, мальабсорбция , диарея , потеря веса, лихорадка или ночная потливость . [10] [3] Диагноз EATL более вероятен, если симптомы развиваются внезапно, [4] или если развиваются серьезные симптомы кишечной непроходимости и/или перфорации кишечника , вызванные объемными массами EATL. [10] У пациентов с язвенным еюнитом обычно наблюдаются более серьезные симптомы, включая более частые перфорации и непроходимости кишечника. [10] У некоторых пациентов без анамнеза целиакии наблюдаются симптомы или признаки лимфомы тонкого кишечника, но при диагностическом обследовании обнаруживается целиакия. [ необходима ссылка ]
Причина EATL, хотя и не полностью понята, по определению связана с целиакией. Люди генетически предрасположены к развитию целиакии из-за специфических типов белков HLA-DQ, экспрессируемых их антигенпрезентирующими клетками (APC). Белки HLA-DQ находятся на поверхности APC и функционируют для представления чужеродных или собственных антигенов рецепторам Т-клеток (TCR), экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и тем самым стимулируют эти клетки либо инициировать, либо подавлять иммунные ответы на представленные антигены. Белки HLA-DQ состоят из полипептидных цепей α и β, кодируемых генами HLA-DQA1 и HLA-DQB1 соответственно. Поскольку в этих двух генетических локусах существует несколько различных аллелей (т. е. вариантов генов) , люди обычно гетерозиготны , т. е. унаследовали различные аллели от каждого родителя в каждом локусе; Однако нечасто люди гомозиготны в одном или обоих локусах, потому что их родители имеют одинаковые аллели в одном или обоих локусах. Белки HLA-DQ, которые предрасполагают людей к целиакии, связываются и специфически реагируют на антигены, связанные с глютеном, представленные им APC. [11] Генетическая предрасположенность к развитию целиакии клинически определяется путем идентификации серотипов белков HLA-DQ APC человека с использованием серотип-специфических препаратов антител и/или путем идентификации аллелей в генетических локусах HLA-DQA1 и HLA-DQB1 человека. Исследования показывают, что:
IEL представляют собой разнообразную популяцию лимфоцитов, которые, в отличие от большинства периферических лимфоцитов, не циркулируют по крови и/или лимфатической системе , а постоянно находятся в эпителии различных органов. [11] В желудочно-кишечном тракте IEL локализуются между эпителиальными клетками, выстилающими толстую кишку, тонкую кишку, желудок и пищевод, где они служат для поддержания слизистого барьера, борьбы с инфекцией патогенами и регулирования иммунных реакций на антигены, поступающие из рациона, патогенов и поврежденных тканей. [6] Человеческие IEL классифицируются на те, которые экспрессируют TCR (т. е. TCL+IEL), и те, которые этого не делают (т. е. TCR-IEL). TCL+IEL далее делятся на 4 подтипа: TCRαβ+CD4+ IEL, TCRαβ+CD4+CD8αα+ IEL, TCRαβ+CD8αβ+ IEL и TCRλδ+CD8αα+. Эти подтипы основаны на экспрессии TCR, содержащих альфа (α) и бета (β) цепи (т. е. αβTCR); TCR, содержащих гамма (γ) и дельта (δ) цепи (т. е. γδTCR); CD4 ; CD8 αβ; и/или CD8 αα отдельными IEL. Пятый подтип TCL+IEL, TCRαβ+CD8αα+, встречается у мышей, но его присутствие в кишечнике человека оспаривается. [11] Человеческие TCR-IEL также делятся на 4 подтипа: их: ILC1-подобные IEL имеют морфологическое и функциональное сходство с нормальными эпителиальными клетками кишечника и экспрессируют NKp46 ; ICL3-подобные IEL имеют морфологическое сходство с нормальными эпителиальными клетками и, подобно клеткам Th1 , вырабатывают цитокины интерлейкин 17 (IL-17) и интерлейкин 22 (IL-22) и экспрессируют фактор транскрипции RORγt и NKp44 ; iCD3-IEL экспрессируют iCD3 ; а iCD8α-IEL экспрессируют iCD3 и CD8α. [7] CD3 обозначает белковый комплекс, который прикреплен к мембране поверхности клетки , тогда как iCD3 относится к белковому комплексу CD3, в котором один или несколько его белков находятся аномально в цитозоле клетки [11] Исследования показывают, что iCD3+IEL являются основным типом клеток, которые становятся злокачественными в случаях EATL, которые не классифицируются как de novo (см. следующий раздел). [7] Эти клетки также экспрессируют CD103 и, часто, CD30 . [4]
Пациенты с целиакией могут быть бессимптомными , с минимальными симптомами и/или хорошо контролируемыми на безглютеновой диете (т. е. диете без злаков, ржи, пшеницы и ячменя [16] ), но тем не менее у них развивается EATL. Около 46% всех случаев AETL возникают в этой обстановке, и их злокачественность описывается как de novo EATL. Остальные ~54% случаев EATL развиваются у пациентов с целиакией, чье заболевание становится рефрактерным к диетическому контролю, проявляет нарастающие симптомы и прогрессирует в течение ~4–10 лет через рефрактерную целиакию I типа (RCD типа 1) и рефрактерную целиакию II типа (RCD типа II), чтобы стать EATL. [3] Скорости, с которыми нерефрактерная целиакия, RCD типа I и RCD типа II прогрессируют до de novo или EATL, составляют <1%, 3–14% и 33–52% соответственно. [9]
De novo EATL может возникнуть у людей, у которых целиакия не была диагностирована до обнаружения EATL или у тех, у кого целиакия в легкой/хорошо контролируемой форме. Результаты у этих пациентов обычно мало отличаются от результатов, полученных в легких/хорошо контролируемых случаях, которые не прогрессируют до EATL; их слизистая тонкого кишечника заселена повышенным количеством IEL и демонстрирует разрушение ткани (например, атрофия ворсинок тонкого кишечника ). Тем не менее, их IEL выглядят нормально, мелкие клетки, которые при обследовании являются поликлональными (т. е. генетически разнообразными), экспрессируют CD3 и CD8 и не имеют генетических аномалий. Механизм развития EATL у этих людей не изучен. [3]
Пациенты с РЦД I типа, составляющие 15–23% всех пациентов с РЦД, [17] невосприимчивы к глютеновой диете, о чем свидетельствует ухудшение их симптомов, повышенное разрушение тканей [10] и рост числа TCRαβ+CD*αβ+IEL в тканевых поражениях. [3] Некоторые пациенты с РЦД I типа могли не реагировать на диету с самого начала своего заболевания. В любом случае у этих пациентов не наблюдается никаких изменений в нормальном внешнем виде и поликлональной природе их тонкокишечной IEL, и эти IEL не показывают генетических аномалий. [10] Причина, по которой эти пациенты с целиакией прогрессируют до РЦД I типа после исключения очень распространенной проблемы невозможности полностью исключить глютен из своего рациона, либо связана с их генетической структурой (см. раздел о генетике выше), либо неизвестна. [3]
Пациенты с РЦД I типа могут прогрессировать до РЦД II типа, о чем свидетельствуют их более тяжелые симптомы, повышенное разрушение кишечной ткани и увеличение числа кишечных IEL, особенно iCD3+IEL. [3] Их IEL обычно состоят из генетически различных субпопуляций клеток, которые имеют моноклональную перестройку своих TCR и, следовательно, являются потомками одной предковой клетки. [10] Субпопуляции этих IEL также имеют одну или несколько из следующих генетических аномалий: трисомия длинного плеча хромосомы 1 (или «q») в позиции 22–44 (сокращенно 1-q22-24); геномные изменения вокруг гена- супрессора опухоли TP53 в позиции 13.1 на коротком или «p» плече хромосомы 17; геномные изменения вокруг супрессора опухоли CDKN2A и регулятора пролиферации клеток CDKN2B в позиции p21.3 на хромосоме 9, которые приводят к потере гетерозиготности для обоих генов; и/или активирующие мутации в JAK1 (75% случаев) и STAT3 (25% случаев). При РЦД II типа те же типы аномальных ИЭЛ, которые обнаруживаются в тонком кишечнике, могут быть обнаружены в толстой кишке, желудке, [9] брыжеечных лимфатических узлах , крови, костном мозге и эпителии дыхательных путей и кожи. [9] Наконец, поражения тонкого кишечника при РЦД II типа содержат ИЛ-2 и ИЛ-21 [18], а также повышенные уровни ИЛ-15 . [3] Лабораторные исследования показывают, что эти 3 цитокина, действующие по отдельности или в синергии, являются мощными стимуляторами сигнального пути JAK1/STAT3 в iCD3+ИЭЛ и тем самым способствуют выживанию этих клеток (блокируя апоптоз ) и пролиферации. [18] [19] Тонкокишечные поражения также содержат фактор некроза опухоли , который стимулирует выживание и пролиферацию iCD3+IEL, но делает это путем активации NF-κB , MAPK и/или N-концевых киназ c-Jun, а не сигнального пути JAK1/STAT3. [18] Эти данные свидетельствуют о том, что: а) РЦД типа II является лимфомой низкой степени злокачественности; [9] 2) интенсивное воспаление при РЦД типа II, возможно, усиленное указанными цитокинами, способствует пролиферации, выживанию, нестабильности генома и последующим генетическим аномалиям в РЦД; и 3) один или несколько из этих факторов вызывают трансформацию РЦ типа II в ЭАТЛ. [3] [9] [19] Как в настоящее время известно, высвобождение ИЛ-15 эпителиальными клетками слизистой оболочки, связывание ИЛ-15 с рецептором клеточной поверхности ИЛ-15Rβ на iCD3+IEL и стимуляция таким образом этих клеток, по-видимому, особенно важны для перехода РКС типа II в ЭАТЛ в значительном количестве случаев. [3]
Язвенный еюнит [16] (также называемый хроническим язвенным еюнитом, многоочаговыми изъязвленными микролимфомами, [8] язвенным еюноилеитом, [10] и хроническим язвенным еюноилеитом [3] ) считается редким осложнением или тяжелой формой РЦД II типа, при которой тощая кишка или тощая кишка плюс подвздошная кишка тонкого кишечника содержат многоочаговые язвы. Пациенты с этим расстройством имеют более высокий риск развития EATL, чем другие пациенты с РЦД II типа. [10] [16]
Помимо генетических генных аномалий, обнаруженных при РКР II типа, злокачественные ИЭЛ при ЭАТЛ состоят из одной или нескольких субпопуляций, которые имеют мутации: в других генах пути JAK-STAT, а именно, STAT5B , JAK3 и SOCS1 ( SOCS1 ингибирует сигнализацию STAT); генах- супрессорах опухолей BCL11B и SETD2 ( SETD2 также участвует в регуляции развития лимфоцитов); еще одном гене, участвующем в развитии лимфоцитов, PRDM1 ; гене, способствующем активации супрессора опухолей p53 , IRF1 ; генах репарации ДНК BRIP1 и TERT ( TERT также участвует в поддержании теломер ДНК и, следовательно, стабильности хромосом ); онкогенах NRAS и KRAS ; гене, участвующем в прогрессировании клеточного цикла и, следовательно, в клеточной пролиферации, STK10 ; гене, участвующем в содействии гибели клеток путем апоптоза , DAPK3 ; ген, участвующий в регуляции действия интерферона гамма , ингибирующий сигнализацию толл-подобных рецепторов и регулирующий активацию врожденной и адаптивной иммунной системы, IRF4 ; ген, участвующий в клеточной сигнализации через различные клеточные рецепторы, GNAS ; ген, участвующий в выработке иммуноглобулина, IgA , BBX ; и два гена ремоделирования хроматина , TET2 и YLPM1 . Эти клетки также сверхэкспрессируют или недостаточно экспрессируют различные гены, которые влияют на выживаемость клеток, рост и злокачественность. Вероятно, что одна или несколько из этих генетических и генных аномалий экспрессии способствуют злокачественному поведению EATL. [3] [20]
Диагноз ЭАТЛ основывается на эндоскопических данных: 1) уплощенные складки двенадцатиперстной кишки, трещины и язвы тонкого кишечника; 2) данные биопсии, указывающие на воспаление тонкого кишечника, повышенную ИЭЛ, атрофию ворсинок и гиперплазию крипт ; 3) серологическое типирование HLA-DG и/или анализ аллелей генов, показывающие результаты, совместимые с целиакией (см. раздел о генетике выше); и 4) положительные серологические тесты на антитела IgA к тканевой транслутамазе , антитела IgA к дезамидированным пептидам глиадина , антитела IgG к дезамидированным пептидам глиадина и/или антитела IgA к тканевой транслутамазе . [10] Около 35% случаев EATL будут обнаруживать распространение заболевания на внекишечные участки [3] с поражениями брыжеечных лимфатических узлов (~35% случаев), костного мозга (<10% случаев) и, нечасто, крови, содержащей IEL с теми же генетическими аномалиями и клеточными маркерами, что и те, которые были обнаружены в IEL их кишечных поражений. [4] Образцы кишечной биопсии поражений EATL также обычно показывают наличие воспалительных клеток слизистой оболочки (особенно эозинофилов и гистиоцитов ); значительно расширенную популяцию средних и крупных или анапластических IEL, экспрессирующих iCD3, а также цитотоксические и клеточные активационные маркеры (например, гранзим B и обычно TIA1 и перфорин ); и часто CD30 . [8] В большинстве случаев эти IEL также показывают генетические аномалии, в частности активирующие мутации в JAK1 и/или STAT3 и в меньшей степени те, которые указаны в разделе выше по EATL. Злокачественные IEL в EATL не экспрессируют CD56 . [3] [20] Редко у пациентов с EATL нет желудочно-кишечных симптомов целиакии, но есть внекишечные проявления, связанные с заболеванием, такие как герпетиформный дерматит , [3] псориаз , другие хронические кожные заболевания, дефекты зубной эмали , глютен-индуцированная мозжечковая атаксия , артрит и артралгии . [10]
Другие желудочно-кишечные Т-клеточные лимфомы могут напоминать EATL, и поэтому их необходимо дифференцировать от него. К ним относятся:
Строгое соблюдение безглютеновой диеты было показано в некоторых, но не во всех исследованиях, для предотвращения в значительном количестве случаев прогрессирования целиакии до RCD I типа, RCD II типа и EATL. [9] Например, итальянское исследование 1757 пациентов показало, что заболеваемость EATL за 3 года снизилась с 6,42 до 0,22 у пациентов с целиакией, соблюдавших строгую безглютеновую диету. В то время как два других исследования показали, что риск злокачественных новообразований при заболеваниях не снижался при этой диете, современное мнение решительно поддерживает ее использование на всех стадиях целиакии. [4] [16]
Также были предприняты попытки лечения рефрактерной целиакии с целью предотвращения EATL. Лечение кортикостероидами , в частности будесонидом, дает временное улучшение симптомов и гистологических ответов у 30–40% пациентов [9], но лишь немногие достигли хорошего общего ответа. [16] Добавление азатиоприна , циклоспорина или моноклонального антитела, направленного против фактора некроза опухоли-α , к режиму кортикостероидов, использование в качестве отдельных агентов аналогов пурина (например, пентостатина , кладрибина ) или моноклонального антитела, направленного против CD52, а также использование интенсивных режимов химиотерапии показали незначительный терапевтический эффект. Кроме того, сообщалось, что азатиоприн, антитело против CD52 и кладрибин увеличивают прогрессирование заболевания до EATL. [9] Подводя итог, можно сказать, что роль этих препаратов, интенсивных режимов химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении рефрактерной целиакии неясна и не показала улучшения, а в некоторых случаях может и ухудшить вероятность того, что РЦД типа I и типа II перейдет в ЭАТЛ. [3] [10] [16]
Пациенты с рефрактерной целиакией, особенно с РЦД II типа, должны регулярно обследоваться на предмет развития ЭАТЛ с использованием магнитно-резонансной томографии , капсульной эндоскопии , КТ и позитронно-эмиссионной томографии ; [9] Эти обследования также следует проводить всякий раз, когда у пациентов с рефрактерной болезнью наблюдаются ухудшение симптомов. [16]
У подходящих пациентов хирургическое вмешательство при необходимости (требуется у >80% пациентов) для восстановления непроходимости или перфорации кишечника или удаления объемного заболевания с последующим режимом кондиционирования высокодозной химиотерапией (обычно режим CHOP ) и аутологичной трансплантацией стволовых клеток было основой лечения EATL. [4] [32] Предыдущие режимы химиотерапии, в которых не использовалась аутологичная трансплантация стволовых клеток, давали плохие прогнозы с общей выживаемостью , без прогрессирования и показателями смертности за 5-летний период 22%, 3% и 81% соответственно, тогда как режим, который включал интенсивную химиотерапию, кондиционирование и аутологичную трансплантацию стволовых клеток, имел показатели 60%, 52% и 39% соответственно. [4]
Исследование фазы 2, спонсируемое Институтом Imagine [33] и проводимое в Париже, Франция, набирает пациентов для изучения эффективности и побочных эффектов новой схемы лечения EATL. Схема состоит из лечения брентуксимабом ведотином плюс CHP (т. е. циклофосфамид , адриамицин , преднизон ) с последующей консолидирующей химиотерапией и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Брентуксимаб ведотин представляет собой химерное моноклональное антитело , которое образует комплекс с антимитотическим агентом , монометилауристатином E ; препарат связывается с клеточно-мембранным белком CD30 , тем самым доставляя антимитотическое вещество в целевые клетки, несущие CD30. Это исследование основано на исследовании фазы 1, в котором установлено, что схема, состоящая из брентуксимаба ведотина и CHP, достигла объективных ответов у всех 26 обследованных пациентов, при этом полная ремиссия была получена у единственного пациента с EATL, всех 6 пациентов с ALCL и 16 из 19 пациентов с другими типами Т-клеточных/NK-клеточных лимфом. [34]
Исследование фазы 1, спонсируемое Клиническим центром Национального института здравоохранения , набирает пациентов с лимфомами, экспрессирующими CD30, такими как EATL, для изучения эффектов режима кондиционирующих препаратов (например, циклофосфамида и флударабина ) с последующими инфузиями химерных антигенных рецепторных Т-клеток пациентов , которые были модифицированы для обнаружения и уничтожения клеток, несущих CD30. [35]
Исследование фазы 1, спонсируемое NIH и Mayo Clinic USA, набирает пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами, включая EATL, для изучения эффективности и токсичности ниволумаба . Ниволумаб — это моноклональный ингибитор контрольных точек антител , который связывается с белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), тем самым блокируя активацию этого белка лигандом запрограммированной смерти 1 (PD-L1). Многие типы раковых клеток увеличивают свою экспрессию PD-LI, чтобы ингибировать иммунные клетки, которые экспрессируют PD-1, убивая их. Ниволумаб блокирует это ингибирование и был признан эффективным в подавлении роста некоторых видов рака. [36]
Недавно завершенное рандомизированное двойное слепое плацебо - контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах оценило эффективность и безопасность моноклонального антитела (называемого AMG 714), направленного против ИЛ-15 у взрослых пациентов с РКС II типа. [ 37] Исследование выявило потенциальные терапевтические эффекты лечения, заключающиеся в том, что оно остановило злокачественное прогрессирование ИЭЛ у этих пациентов. [17] Расширенный доступ или запросы на сострадательное использование AMG 714 могут быть рассмотрены для взрослых пациентов с РКС II типа, подтвержденным биопсией, у которых не прошли все доступные варианты лечения и у которых нет EATL. Чтобы запросить доступ, используйте контактную информацию ответственной стороны, найденную при нажатии на ссылку «Дополнительная информация...» на следующей странице клинических испытаний. [38]