stringtranslate.com

Лоперамид

Лоперамид , продаваемый под торговой маркой Имодиум , среди прочего [1] представляет собой препарат класса агонистов опиоидных рецепторов , используемый для уменьшения частоты диареи . [4] Его часто используют с этой целью при синдроме раздраженного кишечника , воспалительных заболеваниях кишечника и синдроме короткой кишки . [4] Не рекомендуется пациентам с кровью в стуле , слизью в стуле или лихорадкой. [4] Лекарство принимают внутрь. [4]

Общие побочные эффекты включают боль в животе, запор , сонливость, рвоту и сухость во рту. [4] Это может увеличить риск развития токсического мегаколона . [4] Безопасность лоперамида во время беременности неясна, но никаких доказательств вреда обнаружено не было. [5] Кажется, что он безопасен при грудном вскармливании . [6] Это опиоид , который не всасывается в кишечнике и не проникает через гематоэнцефалический барьер при использовании в нормальных дозах. [7] Он замедляет сокращения кишечника . [4]

Лоперамид был впервые изготовлен в 1969 году и использован в медицинских целях в 1976 году. [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] Лоперамид доступен в виде непатентованного препарата . [4] [10] В 2021 году это было 287-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 700 000 рецептов. [11] [12]

Медицинское использование

Лоперамид эффективен при лечении ряда видов диареи. [13] Сюда входит контроль острой неспецифической диареи, легкой диареи путешественников , синдрома раздраженного кишечника, хронической диареи, вызванной резекцией кишечника, и хронической диареи, вторичной по отношению к воспалительному заболеванию кишечника. Это также полезно для уменьшения выхода илеостомы . Использование лоперамида не по назначению также включает диарею, вызванную химиотерапией, особенно связанную с использованием иринотекана .

Лоперамид не следует применять в качестве основного средства лечения при кровавой диарее , обострении язвенного колита или бактериальном энтероколите . [14]

Лоперамид часто сравнивают с дифеноксилатом . Исследования показывают, что лоперамид более эффективен и имеет меньше побочных эффектов на нервную систему. [15] [16] [17]

Побочные эффекты

Побочными реакциями, наиболее часто связанными с лоперамидом, являются запор (который встречается у 1,7–5,3% пользователей), головокружение (до 1,4%), тошнота (0,7–3,2%) и спазмы в животе (0,5–3,0%). [18] Редкие, но более серьезные побочные эффекты включают токсический мегаколон, паралитическую непроходимость кишечника , ангионевротический отек , анафилаксию/аллергические реакции, токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса-Джонсона , мультиформную эритему , задержку мочи и тепловой удар . [19] Наиболее частыми симптомами передозировки лоперамида являются сонливость, рвота и боль в животе или жжение. [20] Высокие дозы могут привести к проблемам с сердцем, таким как нарушение сердечного ритма . [21]

Противопоказания

Лечение следует избегать при высокой температуре или при наличии крови в стуле . Лечение не рекомендуется людям, у которых повторный запор может иметь негативные последствия . Если существует подозрение на диарею, связанную с микроорганизмами, которые могут проникать через стенки кишечника, такими как E. coli O157:H7 или сальмонелла , лоперамид противопоказан в качестве основного лечения. [14] Лечение лоперамидом не применяется при симптоматических инфекциях, вызванных C. difficile , поскольку оно увеличивает риск задержки токсинов и осаждения токсического мегаколона.

Лоперамид следует назначать с осторожностью людям с печеночной недостаточностью из-за снижения метаболизма первого прохождения . [22] Кроме того, следует соблюдать осторожность при лечении людей с поздними стадиями ВИЧ/СПИДа , поскольку сообщалось о случаях как вирусного, так и бактериального токсичного мегаколона. Если отмечается вздутие живота, терапию лоперамидом следует прекратить. [23]

Дети

Применение лоперамида у детей до двух лет не рекомендуется. Были сделаны редкие сообщения о фатальной паралитической непроходимости кишечника , связанной со вздутием живота . Большинство этих сообщений произошло в условиях острой дизентерии , передозировки и у очень маленьких детей в возрасте до двух лет. [24] Обзор применения лоперамида у детей в возрасте до 12 лет показал, что серьезные нежелательные явления возникали только у детей в возрасте до трех лет. В исследовании сообщалось, что использование лоперамида должно быть противопоказано детям в возрасте до 3 лет, системным заболеваниям, истощению, умеренному обезвоживанию или кровавой диарее. [25]

В 1990 году в Пакистане были запрещены все детские рецептуры противодиарейного лоперамида. [26]

Национальная служба здравоохранения Соединенного Королевства рекомендует назначать лоперамид детям в возрасте до двенадцати лет только по назначению врача. Составы для детей доступны только по рецепту в Великобритании. [27]

Беременность и кормление грудью

Лоперамид не рекомендуется в Великобритании для применения во время беременности или кормящим матерям . [28] Исследования на крысах не выявили тератогенности , но достаточные исследования на людях не проводились. [29] Одно контролируемое проспективное исследование 89 женщин, принимавших лоперамид в первом триместре беременности, не выявило повышенного риска пороков развития. Однако это было только одно исследование с небольшим размером выборки. [30] Лоперамид может присутствовать в грудном молоке и не рекомендуется кормящим матерям. [23]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Лоперамид является субстратом Р-гликопротеина ; следовательно, концентрация лоперамида увеличивается при одновременном применении с ингибитором Р-гликопротеина. [18] Общие ингибиторы P-гликопротеина включают хинидин , ритонавир и кетоконазол . [31] Лоперамид способен снижать всасывание некоторых других лекарств. Например, концентрации саквинавира могут снизиться вдвое при приеме с лоперамидом. [18]

Лоперамид — противодиарейное средство, которое уменьшает перистальтику кишечника. Таким образом, в сочетании с другими препаратами, препятствующими моторике, риск запора увеличивается. Эти препараты включают другие опиоиды , антигистаминные препараты , нейролептики и антихолинергические средства . [32]

Механизм действия

Шаровидная модель молекулы лоперамида

Лоперамид является агонистом опиоидных рецепторов и действует на мю-опиоидные рецепторы в миентеральном сплетении толстой кишки. Действует подобно морфию , снижая активность миентерального сплетения, что снижает тонус продольных и круговых гладких мышц кишечной стенки. [33] [34] Это увеличивает время пребывания материала в кишечнике, позволяя всасывать больше воды из фекалий. Он также уменьшает подвижность толстой кишки и подавляет желудочно-ободочный рефлекс . [35]

Циркуляция лоперамида в кровотоке ограничивается двумя способами. Отток Р-гликопротеина через кишечную стенку снижает прохождение лоперамида, а затем фракция проникновения препарата еще больше снижается за счет метаболизма первого прохождения через печень. [36] [37] Лоперамид метаболизируется в MPTP -подобное соединение, но маловероятно, что он окажет нейротоксичность . [38]

Гематоэнцефалический барьер

Отток P-гликопротеина также препятствует эффективному преодолению циркулирующего лоперамида через гематоэнцефалический барьер [39] , поэтому он обычно может противодействовать только мускариновым рецепторам в периферической нервной системе и в настоящее время имеет балл 1 по шкале антихолинергической когнитивной нагрузки. [40] Одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина, таких как хинидин , потенциально позволяет лоперамиду преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать центральные морфиноподобные эффекты. В высоких дозах (>70 мг) лоперамид способен насыщать Р-гликопротеин (преодолевая таким образом отток) и вызывать эйфорический эффект. [41] Было обнаружено, что прием лоперамида с хинидином вызывает угнетение дыхания, что указывает на центральное действие опиоидов. [42]

В ходе доклинических исследований было показано, что высокие дозы лоперамида вызывают легкую физическую зависимость , особенно на мышах, крысах и макаках-резусах. Симптомы легкой отмены опиатов наблюдались после резкого прекращения длительного лечения животных лоперамидом. [43] [44]

Химия

Синтез

Лоперамид синтезируют в лабораторных условиях из лактона 3,3-дифенилдигидрофуран-2(3H)-она и этил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата. [45] В больших масштабах происходит аналогичный синтез, за ​​исключением того, что лактон и пиперидинон производятся из более дешевых материалов, а не покупаются. [46] [47]

Синтетический путь к лоперамиду

Физические свойства

Лоперамид обычно производится в виде гидрохлоридной соли. Его основной полиморф имеет температуру плавления 224 °C, а существует второй полиморф с температурой плавления 218 °C. Идентифицирована тетрагидратная форма, которая плавится при 190 ° C. [48]

История

Лоперамида гидрохлорид был впервые синтезирован в 1969 году [8] Полом Янссеном из Janssen Pharmaceuticals в Берсе , Бельгия, после предыдущих открытий гидрохлорида дифеноксилата (1956) и фентанилцитрата (1960). [49]

Первые клинические сообщения о лоперамиде были опубликованы в 1973 г. в журнале «Медицинская химия» [45] , причем изобретатель был одним из авторов. Пробное название для него было «R-18553». [50] Оксид лоперамида имеет другой исследовательский код: R-58425. [51]

Испытание плацебо проводилось с декабря 1972 по февраль 1974 года, его результаты были опубликованы в 1977 году в журнале Gut . [52]

В 1973 году компания Janssen начала продвигать лоперамид под торговой маркой «Имодиум». В декабре 1976 года Имодиум получил одобрение FDA США . [53]

В 1980-е годы имодиум стал самым продаваемым противодиарейным средством, отпускаемым по рецепту, в США. [54]

В марте 1988 года компания McNeil Pharmaceutical начала продавать лоперамид как безрецептурный препарат под торговой маркой Imodium AD. [55]

В 1980-е годы лоперамид существовал также в форме капель (Имодиум Дропс) и сиропа. Первоначально он предназначался для использования детьми, но Johnson & Johnson добровольно отозвала его с рынка в 1990 году после того, как в Пакистане было зарегистрировано 18 случаев паралитической непроходимости кишечника (приведших к шести смертельным случаям), о которых сообщила Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). [56] В последующие годы (1990-1991) продукты, содержащие лоперамид, были ограничены для использования детьми в ряде стран (в возрасте от двух до пяти лет). [57]

В конце 1980-х годов, до истечения срока действия патента США 30 января 1990 года, [54] Макнил начал разработку имодиума расширенного , содержащего лоперамид и симетикон, для лечения диареи и газов . В марте 1997 года компания запатентовала эту комбинацию. [58] Препарат был одобрен FDA в июне 1997 года как средство для облегчения симптомов имодиума в форме жевательных таблеток. [59] Рецептура капсул была одобрена в ноябре 2000 года. [60]

В ноябре 1993 года лоперамид был выпущен в виде таблеток, распадающихся при пероральном приеме, на основе технологии Zydis . [61] [62]

В 2013 году лоперамид в форме таблеток по 2 мг был добавлен в Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ . [63]

В 2020 году исследователи из Университета Гете обнаружили , что лоперамид эффективен в уничтожении клеток глиобластомы . [64]

Общество и культура

Легальное положение

Соединенные Штаты

Лоперамид ранее был контролируемым веществом в США. Во-первых, это было контролируемое вещество Списка II . Однако это значение было понижено до Списка V. Лоперамид был окончательно снят с контроля в 1982 году благодаря тогдашнему администратору Фрэнсису М. Маллену-младшему [65].

Экономика

Лоперамид продается как непатентованный препарат . [4] [10] В 2016 году имодиум был одним из самых продаваемых фирменных безрецептурных препаратов, продаваемых в Великобритании, с объемом продаж 32,7 миллиона фунтов стерлингов. [66]

Торговые марки

Лоперамид первоначально продавался под названием «Имодиум», и продаются многие дженерики. [1]

Использование не по назначению/несанкционированное использование

Обычно считается, что лоперамид имеет относительно низкий риск неправильного использования. [67] В 2012 г. сообщений о злоупотреблении лоперамидом не поступало. [68] Однако в 2015 году были опубликованы сообщения о случаях применения чрезвычайно высоких доз лоперамида. [69] [70] Основная цель потребителей заключалась в том, чтобы справиться с симптомами отмены опиоидов, такими как диарея, хотя небольшая часть получает психоактивные эффекты при этих более высоких дозах. [71] При этих более высоких дозах происходит проникновение в центральную нервную систему, и длительное применение может привести к толерантности, зависимости и абстиненции при резком прекращении употребления. [71] Называя его « метадоном для бедняков », врачи предупредили, что ужесточение ограничений на доступность рецептурных опиоидов, введенное в ответ на опиоидную эпидемию , побудило потребителей-любителей обратиться к лоперамиду в качестве безрецептурного средства для лечения абстинентного синдрома. [72] FDA отреагировало на эти предупреждения, призвав производителей лекарств добровольно ограничить размер упаковки лоперамида по соображениям общественной безопасности. [73] [74] Однако не существует ограничений на количество упаковок, которые можно приобрести, и большинство аптек не чувствуют себя способными ограничивать его продажу, поэтому неясно, окажет ли это вмешательство какой-либо эффект без дальнейшего регулирования. лоперамид за прилавком. [75] С 2015 года было опубликовано несколько сообщений о иногда фатальной кардиотоксичности из-за злоупотребления высокими дозами лоперамида. [76] [77]

Рекомендации

  1. ^ abc Drugs.com Международные бренды лоперамида. Архивировано 23 сентября 2015 г. на странице Wayback Machine , по состоянию на 4 сентября 2015 г.
  2. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ "Капсула лоперамида гидрохлорида" . ДейлиМед . 30 сентября 2022 года. Архивировано из оригинала 14 сентября 2023 года . Проверено 8 января 2024 г.
  4. ^ abcdefghij «Лоперамида гидрохлорид». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 7 сентября 2015 года . Проверено 25 августа 2015 г.
  5. ^ «База данных о назначении лекарств при беременности» . Правительство Австралии . 3 марта 2014 года. Архивировано из оригинала 8 апреля 2014 года . Проверено 22 апреля 2014 г.
  6. ^ «Использование лоперамида при грудном вскармливании». Архивировано из оригинала 8 сентября 2015 года . Проверено 26 августа 2015 г.
  7. ^ «лоперамида гидрохлорид». Словарь лекарств NCI . 2 февраля 2011 г. Архивировано из оригинала 7 сентября 2015 г. Проверено 26 августа 2015 г.
  8. ^ аб Патрик Г.Л. (2013). Введение в медицинскую химию (Пятое изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. п. 644. ИСБН 9780199697397. Архивировано из оригинала 14 января 2023 года . Проверено 17 декабря 2020 г.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ аб Гамильтон Р.Дж. (2013). Карманная фармакопея Тараскона (14-е изд.). [Садбери, Массачусетс]: Jones & Bartlett Learning. п. 217. ИСБН 9781449673611. Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года.
  11. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  12. ^ «Лоперамид - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  13. ^ Ханауэр С.Б. (зима 2008 г.). «Роль лоперамида при желудочно-кишечных расстройствах». Обзоры по гастроэнтерологическим расстройствам . 8 (1): 15–20. ПМИД  18477966.
  14. ^ аб «Лоперамид». Архивировано из оригинала 20 мая 2016 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  15. ^ Мифтахоф Р (2009). Математическое моделирование и симуляция в энтеральной нейробиологии. Всемирная научная. п. 18. ISBN 9789812834812. Архивировано из оригинала 28 июля 2017 года.
  16. ^ Бенсон А., Чакраварти А., Гамильтон С.Р., Элин С., ред. (2013). Рак ободочной и прямой кишки: междисциплинарный подход к диагностике и лечению. Медицинское издательство Демос. п. 225. ИСБН 9781936287581. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  17. ^ Цукерман Дж. Н. (2012). Принципы и практика туристической медицины. Джон Уайли и сыновья. п. 203. ИСБН 9781118392089. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  18. ^ abc «Этикетка имодиума» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано (PDF) из оригинала 23 апреля 2014 г. Проверено 21 апреля 2014 г.
  19. ^ «Побочные реакции на лоперамид» . Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  20. ^ Литовиц Т., Клэнси С., Корберли Б., Темпл А.Р., Манн К.В. (1997). «Наблюдение за приемом лоперамида: анализ 216 отчетов токсикологических центров». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 35 (1): 11–9. дои : 10.3109/15563659709001159. ПМИД  9022646.
  21. ^ «Предупреждения о безопасности медицинских продуктов для человека - Лоперамид (Имодиум): Сообщение о безопасности лекарств - Серьезные проблемы с сердцем при высоких дозах в результате злоупотребления и неправильного использования» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Архивировано из оригинала 11 июня 2016 года . Проверено 12 июня 2016 г.
  22. ^ "rxlist.com". 2005. Архивировано из оригинала 27 ноября 2012 года.
  23. ^ ab «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 6 мая 2016 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  24. ^ «Капсула имодиума (лоперамида гидрохлорида)» . ДейлиМед . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. Архивировано из оригинала 13 апреля 2010 года.
  25. ^ Ли СТ, Гроссман, округ Колумбия, Каммингс П. (2007). «Терапия лоперамидом при острой диарее у детей: систематика и метаанализ». ПЛОС Медицина . 4 (3): е98. doi : 10.1371/journal.pmed.0040098 . ПМЦ 1831735 . ПМИД  17388664. 
  26. ^ «Е-ПРЕПАРАТ: Хлормезанон» . Essentialdrugs.org. Архивировано из оригинала 26 июля 2011 года.
  27. ^ «Лоперамид: лекарство от диареи» . Национальный центр здоровья . 20 декабря 2018 года . Проверено 7 октября 2023 г.
  28. ^ «Информационные ссылки на лекарства — выбор NHS» . Архивировано из оригинала 10 января 2014 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  29. ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 6 мая 2016 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  30. ^ Эйнарсон А., Мастрояково П., Арнон Дж., Орной А., Аддис А., Мальм Х. и др. (март 2000 г.). «Проспективное контролируемое многоцентровое исследование лоперамида при беременности». Канадский журнал гастроэнтерологии . 14 (3): 185–7. дои : 10.1155/2000/957649 . ПМИД  10758415.
  31. ^ «Разработка лекарств и взаимодействие лекарств: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 10 мая 2016 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  32. ^ «Взаимодействие лоперамида с лекарствами - Эпократ онлайн» . online.epocrates.com . Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 года . Проверено 5 ноября 2020 г.
  33. ^ "Банк лекарств: Лоперамид" . Архивировано из оригинала 10 мая 2016 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  34. ^ «Информация о лекарствах лоперамида гидрохлорида, для профессионалов» . Архивировано из оригинала 3 мая 2016 года . Проверено 14 мая 2016 г. .
  35. ^ Кацунг Б.Г. (2004). Базовая и клиническая фармакология (9-е изд.). Медицинские книги Ланге / МакГроу Хилл. ISBN 978-0-07-141092-2.[ нужна страница ]
  36. ^ Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (2008). Принципы медицинской химии Фоя. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 675. ИСБН 9780781768795. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  37. ^ Дуфек М.Б., Найт Б.М., Bridges AS, Thakker DR (март 2013 г.). «P-гликопротеин увеличивает портальную биодоступность лоперамида у мышей за счет снижения кишечного метаболизма первого прохождения». Метаболизм и распределение лекарств . 41 (3): 642–50. дои : 10.1124/dmd.112.049965. PMID  23288866. S2CID  11014783.
  38. ^ Калгуткар А.С., Нгуен Х.Т. (сентябрь 2004 г.). «Идентификация N-метил-4-фенилпиридиний-подобного метаболита противодиарейного средства лоперамида в микросомах печени человека: основная причина (ы) отсутствия нейротоксичности, несмотря на событие биоактивации». Метаболизм и распределение лекарств . 32 (9): 943–52. PMID  15319335. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  39. ^ Аптон Р.Н. (август 2007 г.). «Церебральное поглощение лекарств у человека». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 34 (8): 695–701. дои : 10.1111/j.1440-1681.2007.04649.x. PMID  17600543. S2CID  41591261.
  40. ^ «Шкала антихолинергической когнитивной нагрузки» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 7 марта 2018 года . Проверено 23 сентября 2017 г.
  41. ^ Антониу Т., Juurlink DN (июнь 2017 г.). «Злоупотребление лоперамидом». CMAJ . 189 (23): Е803. дои : 10.1503/cmaj.161421. ПМК 5468105 . ПМИД  28606977. 
  42. ^ Садек А.Дж., Вандел С., Хе Х., Шах С., Вуд А.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Увеличение доставки лекарств в мозг за счет ингибирования P-гликопротеина». Клиническая фармакология и терапия . 68 (3): 231–7. дои : 10.1067/mcp.2000.109156. PMID  11014404. S2CID  38467170.
  43. ^ Янагита Т., Миясато К., Сато Дж. (1979). «Потенциал зависимости лоперамида изучен на макак-резусах». Исследовательская монография NIDA . 27 : 106–13. ПМИД  121326.
  44. ^ Накамура Х., Исии К., Ёкояма Ю., Мотоёси С., Сузуки К., Секине Ю. и др. (ноябрь 1982 г.). «[Физическая зависимость от лоперамида гидрохлорида у мышей и крыс]». Якугаку Дзасси (на японском языке). 102 (11): 1074–85. дои : 10.1248/yakushi1947.102.11_1074 . ПМИД  6892112.
  45. ^ ab Stokbroekx RA, Vandenberk J, Van Heertum AH, Van Laar GM, Van der Aa MJ, Van Bever WF и др. (июль 1973 г.). «Синтетические противодиарейные средства. 2,2-Дифенил-4-(4'-арил-4'-гидроксипиперидино)бутирамиды». Журнал медицинской химии . 16 (7): 782–786. дои : 10.1021/jm00265a009. ПМИД  4725924.
  46. ^ США 3714159, Янссен, Пенсильвания, Нимегирс CJ, выдано 1973 г. 
  47. ^ США 3884916, Янссен, Пенсильвания, Нимегирс CJ, выдано 1975 г. 
  48. ^ Ван Ромпей Дж., Картер Дж. Э. (январь 1990 г.). Флори К. (ред.). «Лоперамида гидрохлорид». Аналитические профили лекарственных веществ . Академическая пресса. 19 : 341–365. doi : 10.1016/s0099-5428(08)60372-x. ISBN 9780122608193.
  49. ^ Флори К. (1991). Профили лекарственных веществ, вспомогательных веществ и соответствующей методологии, Том 19. Academic Press. п. 342. ИСБН 9780080861142. Архивировано из оригинала 14 января 2023 года . Проверено 18 мая 2016 г.
  50. ^ Шуерманс В., Ван Ломмель Р., Дом Дж., Бругманс Дж. (1974). «Лоперамид (R 18 553), новый тип противодиарейного средства. Часть 6: Клиническая фармакология. Плацебо-контролируемое сравнение запорной активности и безопасности лоперамида, дифеноксилата и кодеина у нормальных добровольцев». Арцнаймиттельфоршунг . 24 (10): 1653–7. ПМИД  4611432.
  51. ^ "Табель успеваемости по соединению" . Архивировано из оригинала 11 августа 2016 года . Проверено 23 июня 2016 г.
  52. ^ Менге П., Фиасс Р. (июль 1977 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование лоперамида (Имодиума) при хронической диарее, вызванной илеоободочной болезнью или резекцией». Гут . 18 (7): 575–9. дои : 10.1136/gut.18.7.575. ПМЦ 1411573 . ПМИД  326642. 
  53. ^ «ИМОДИУМ, заявка FDA № (NDA) 017694» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 1976. Архивировано из оригинала 13 августа 2014 года . Проверено 5 сентября 2014 г.
  54. ^ ab McNeil-PPC, Inc., Истец, против L. Perrigo Company и Perrigo Company, Ответчики , 207 F. Supp. 2d 356 (ED от 25 июня 2002 г.).
  55. ^ «ИМОДИУМ AD, заявка FDA № (NDA) 019487» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 1988. Архивировано из оригинала 13 августа 2014 года . Проверено 5 сентября 2014 г.
  56. ^ «Лоперамид: добровольный отказ от детских смесей» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 4 (2): 73–74. 1990. Архивировано из оригинала (PDF) 7 сентября 2014 года . Проверено 6 сентября 2014 г. Ведущий международный поставщик этого препарата, компания Johnson and Johnson, с тех пор проинформировала ВОЗ, что, принимая во внимание опасности, связанные с неправильным использованием и передозировкой, этот препарат (Имодиум капли) был добровольно изъят из Пакистана в марте 1990 года. С тех пор компания приняла решение не только вывести из обращения этот препарат во всем мире, но и исключить все формы сиропов из стран, где ВОЗ имеет программу борьбы с диарейными заболеваниями.
  57. ^ Сводный список продуктов, потребление и/или продажа которых были запрещены, изъяты, строго ограничены или не одобрены правительствами, 8-й выпуск. Объединенные Нации . 2003. стр. 130–131. ISBN 978-92-1-130230-1. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  58. ^ Патент США 5612054, Джеффри Л. Гарвин, «Фармацевтические композиции для лечения желудочно-кишечных расстройств», выдан 18 марта 1997 г., передан McNeil-PPC, Inc. 
  59. ^ «ИМОДИУМ МНОГОСИМПТОМНАЯ ЗАЯВКА FDA № (NDA) 020606» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 1997. Архивировано из оригинала 13 августа 2014 года . Проверено 5 сентября 2014 г.
  60. ^ «Пакет одобрения лекарств: имодиум расширенный (лоперамид HCI и симетикон NDA № 21-140». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 24 декабря 1999 г. Архивировано из оригинала 2 сентября 2023 г. Проверено 16 декабря 2020 г. .
  61. ^ «Шерер объявляет о выпуске еще одного продукта, использующего технологию Zydis» . ООО «Ассоциация PR Newswire». 9 ноября 1993 года. Архивировано из оригинала 30 августа 2014 года . Проверено 30 августа 2014 г.
  62. ^ Рэтбоун М.Дж., Хадграфт Дж., Робертс М.С. (2002). «Быстрорастворимая лекарственная форма Зидис для перорального применения». Технология доставки лекарств с модифицированным высвобождением . ЦРК Пресс. стр. 200. ISBN. 9780824708696. Проверено 26 августа 2014 г.
  63. ^ Всемирная организация здравоохранения (2014). Выбор и использование основных лекарственных средств: доклад Экспертного комитета ВОЗ, 2013 г. (включая 18-й типовой список ВОЗ основных лекарственных средств и 4-й типовой список ВОЗ основных лекарственных средств для детей) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/112729 . ISBN 9789241209854. ISSN  0512-3054. Серия технических докладов ВОЗ;985.
  64. ^ «Препарат против диареи приводит к гибели раковых клеток - Aktuelles aus der Goethe-Universität Frankfurt» . aktuelles.uni-frankfurt.de . Архивировано из оригинала 23 декабря 2020 года.
  65. ^ Маллен Ф. (3 ноября 1982 г.). «Документ ФР 82-30264» (PDF) . Федеральный реестр . ДЭА . Архивировано из оригинала (PDF) 27 июня 2023 года . Проверено 26 июня 2023 г.
  66. ^ Коннелли Д. (апрель 2017 г.). «Обзор рынка безрецептурных лекарств в Великобритании в 2016 году». Фармацевтический журнал . Королевское фармацевтическое общество. 298 (7900). дои : 10.1211/pj.2017.20202662. ISSN  2053-6186.
  67. ^ Бейкер Д.Э. (2007). «Лоперамид: фармакологический обзор». Обзоры по гастроэнтерологическим расстройствам . 7 (Приложение 3): S11-8. ПМИД  18192961.
  68. ^ Медиаторы и лекарства в моторике желудочно-кишечного тракта II: Эндогенные и экзогенные агенты. Springer Science & Business Media. 6 декабря 2012 г. стр. 290–. ISBN 978-3-642-68474-6. Архивировано из оригинала 12 января 2023 года . Проверено 18 мая 2016 г.
  69. ^ Макдональд Р., Хайнер Дж., Вильярреал Дж., Строте Дж. (май 2015 г.). «Зависимость от лоперамида и злоупотребление им». Отчеты о случаях BMJ . 2015 : bcr2015209705. doi : 10.1136/bcr-2015-209705. ПМЦ 4434293 . ПМИД  25935922. 
  70. ^ Дирксен Дж., Гонсулин М., Вальтершайд Дж. П. (декабрь 2015 г.). «Метадон для бедняков: отчет о токсичности лоперамида». Американский журнал судебной медицины и патологии . 36 (4): 268–70. дои : 10.1097/PAF.0000000000000201. PMID  26355852. S2CID  19635919.
  71. ^ ab Stanciu CN, Gnanasegaram SA (2017). «Лоперамид, «метадон для бедняков»: краткий обзор». Журнал психоактивных препаратов . 49 (1): 18–21. дои : 10.1080/02791072.2016.1260188. PMID  27918873. S2CID  31713818.
  72. ↑ Гуарино Б (4 мая 2016 г.). «Злоупотребление лекарствами от диареи, которые вы хорошо знаете, тревожит врачей». Вашингтон Пост . Архивировано из оригинала 6 мая 2016 года . Проверено 6 мая 2016 г.
  73. ^ МакГинли Л. (30 января 2018 г.). «FDA хочет ограничить злоупотребление имодиумом, «метадоном для бедняков»». Вашингтон Пост . ISSN  0190-8286. Архивировано из оригинала 30 января 2018 года . Проверено 30 января 2018 г.
  74. ^ Офис комиссара. «Предупреждения о безопасности медицинских препаратов для человека — имодиум (лоперамид) для безрецептурного использования: сообщение о безопасности лекарств — FDA ограничивает упаковку, чтобы стимулировать безопасное использование». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Архивировано из оригинала 8 апреля 2018 года . Проверено 2 февраля 2018 г.
  75. ↑ Фельдман Р., Эвертон Э (ноябрь 2020 г.). «Национальная оценка осведомленности фармацевтов о злоупотреблении лоперамидом и способности ограничить продажу при подозрении на злоупотребление». Журнал Американской ассоциации фармацевтов . 60 (6): 868–873. дои : 10.1016/j.japh.2020.05.021. PMID  32641253. S2CID  220436708.
  76. ^ Эгглстон В., Кларк К.Х., Марраффа Дж.М. (январь 2017 г.). «Злоупотребление лоперамидом, связанное с сердечной аритмией и смертью». Анналы неотложной медицины . 69 (1): 83–86. doi :10.1016/j.annemergmed.2016.03.047. ПМИД  27140747.
  77. ^ Мукаррам О, Хинди Ю, Каталасан Г, Уорд Дж (2016). «Трассады-пуанты, вызванные лоперамидом: отчет о случае и обзор литературы». Отчеты о случаях в медицине . 2016 : 4061980. doi : 10.1155/2016/4061980 . ПМЦ 4775784 . ПМИД  26989420.