Местное лекарство — это лекарство , которое наносится на определенное место на теле или в нем. Чаще всего местное лекарство означает нанесение на поверхности тела, такие как кожа или слизистые оболочки, для лечения заболеваний с помощью большого спектра классов, включая кремы , пены , гели , лосьоны и мази. [1] Многие местные лекарства являются эпикутанными, что означает, что они наносятся непосредственно на кожу. Местные лекарства также могут быть ингаляционными , например, лекарства от астмы , или наносимыми на поверхность тканей, отличных от кожи, например, глазные капли, наносимые на конъюнктиву , или ушные капли, помещаемые в ухо, или лекарства, наносимые на поверхность зуба . Слово местное происходит от греческого τοπικός topikos , «места».
Местная доставка лекарств — это способ введения лекарств через кожу для обеспечения местного терапевтического эффекта. Поскольку кожа является одним из самых больших и поверхностных органов в организме человека , фармацевты используют ее для доставки различных лекарств. Эта система обычно обеспечивает местный эффект на определенных участках тела. В древние времена люди использовали травы для нанесения на раны для снятия воспалительного эффекта или в качестве обезболивающих средств. Использование местной системы доставки лекарств сейчас гораздо шире, от отказа от курения до косметических целей. В настоящее время существует множество лекарственных форм , которые можно использовать местно, включая крем , мазь , лосьон , пластыри , присыпку и многое другое. [2] У этой системы доставки лекарств есть много преимуществ — избежание метаболизма первого прохода , что может повысить его биодоступность , удобство и простота нанесения на большую площадь, простота прекращения приема лекарства и избежание желудочно-кишечных раздражений. Все это может повысить приверженность пациента. Однако у этой системы есть несколько недостатков — она вызывает раздражение кожи и может возникнуть такие симптомы, как сыпь и зуд . Кроме того, через кожу могут проходить только мелкие частицы , что ограничивает выбор лекарств . Поскольку кожа является основной средой для местной системы доставки лекарств, ее состояние определяет скорость проникновения в кожу, что приводит к влиянию на фармакокинетику препарата . Необходимо учитывать температуру , значение pH и сухость кожи. На рынке есть несколько новых местных лекарств, которые могут максимально использовать систему.
Эта локализованная система обеспечивает местное терапевтическое воздействие через кожу, глаза , нос и влагалище [3] для лечения заболеваний . Наиболее распространенное применение — при местных кожных инфекциях . Дерматологические продукты имеют различные формулы и консистенцию, хотя наиболее популярными дермальными продуктами являются полутвердые лекарственные формы [4] для обеспечения местного лечения.
Всасывание местных лекарственных средств зависит от двух основных факторов — биологических и физико-химических свойств.
Первый фактор касается влияния структуры тела на лекарства . На деградацию лекарств может влиять место применения. Некоторые исследования обнаружили различные модели перкутанной абсорбции. Помимо места, возраст также влияет на абсорбцию, поскольку структура кожи меняется с возрастом. Снижение коллагена и расширение кровеносных капиллярных сетей происходят со старением. Эти особенности изменяют эффективность абсорбции как гидрофильных, так и липофильных веществ в роговой слой под поверхностью кожи. [5] Целостность поверхности кожи также может влиять на проницаемость лекарств, например, плотность волосяных фолликулов , потовых желез или распадающихся из-за воспаления или обезвоживания .
Другой фактор касается метаболизма лекарств на коже. Когда перкутанное лекарство наносится на кожу, оно постепенно впитывается кожей. Обычно, когда лекарства всасываются, они метаболизируются различными ферментами в нашем организме, и количество будет меньше. Точное количество, доставленное к месту целевого действия, определяет силу и биодоступность лекарств. Если концентрация слишком низкая, терапевтический эффект затруднен; если концентрация слишком высокая, токсичность лекарств может вызвать побочные эффекты или даже нанести вред нашему организму. Для местного способа доставки лекарств деградация лекарств в коже очень низкая по сравнению с печенью . Метаболизм лекарств в основном осуществляется метаболическим ферментом цитохромом P450 , и этот фермент не активен в коже. Препараты, активно метаболизируемые CYP450 , могут затем поддерживать высокую концентрацию при нанесении на кожу. Несмотря на действие фермента CYP450 , коэффициент распределения (K) определяет активность местных лекарств. Способность частиц лекарств проходить через слой кожи также влияет на всасывание лекарств. Для трансдермальной активности лекарства с более высоким значением K сложнее избавиться от липидного слоя клеток кожи . Захваченные молекулы затем не могут проникнуть в кожу. Это снижает эффективность трансдермальных лекарств. Лекарства нацелены на клетки под кожей или должны диффундировать в кровеносные капилляры, чтобы оказать свое действие. Между тем, размер частиц влияет на этот трансдермальный процесс. Чем меньше молекулы лекарства, тем выше скорость проникновения. Полярность лекарств также может влиять на эту скорость диффузии. Если лекарство показывает более низкую степень ионизации, оно менее полярно. Поэтому оно может иметь более высокую скорость абсорбции.
В определении местного пути введения иногда указывается, что как место нанесения, так и его фармакодинамический эффект являются местными. [6]
В других случаях местное применение определяется как нанесение на локализованную область тела или на поверхность части тела независимо от места воздействия. [7] [8] Согласно этому определению местное применение также включает трансдермальное применение, когда вещество наносится на кожу, но всасывается в организм для достижения системного распределения. Такие лекарства, как правило, являются гидрофобными химическими веществами, такими как стероидные гормоны . Конкретные типы включают трансдермальные пластыри , которые стали популярным средством введения некоторых препаратов для контроля рождаемости , заместительной гормональной терапии и профилактики укачивания . Одним из примеров антибиотика , который может применяться местно, является хлорамфеникол .
Если строго определить как имеющий местный эффект, топический путь введения может также включать энтеральное введение лекарств, которые плохо всасываются желудочно-кишечным трактом . Одним из плохо всасывающихся антибиотиков является ванкомицин , который рекомендуется принимать внутрь для лечения тяжелого колита Clostridioides difficile . [9]
Эффективность лекарства часто меняется вместе с его основой. Например, некоторые топические стероиды будут классифицироваться на одну или две силы выше при переходе от крема к мази. Как правило, мазевая основа более окклюзионная и быстрее вводит лекарство в кожу, чем раствор или кремовая основа. [10]
Производитель каждого местного продукта полностью контролирует содержание основы лекарства. Несмотря на то, что крем одного производителя содержит те же самые активные ингредиенты, он может быть более кислым, чем другой, что может вызвать раздражение кожи или изменить скорость его всасывания. Например, вагинальная формула противогрибкового крема с миконазолом может раздражать кожу меньше, чем формула крема с миконазолом от грибка стопы. Эти различия могут иногда приводить к разным клиническим результатам , даже если активный ингредиент один и тот же. Сравнительной маркировки эффективности для обеспечения равной эффективности между марками местных стероидов не существует (процент масла по сравнению с водой существенно влияет на эффективность местного стероида). Исследования подтвердили, что эффективность некоторых местных стероидных продуктов может различаться в зависимости от производителя или марки. Примером этого является случай фирменного крема Valisone и крема Kenalog, которые в клинических исследованиях продемонстрировали значительно лучшее сужение сосудов, чем некоторые формы этого препарата, выпускаемые производителями дженериков . [10] Однако в простой основе, такой как мазь, распространено гораздо меньше различий между производителями.
В дерматологии основа местного лекарства часто так же важна, как и само лекарство. Крайне важно получить лекарство в правильной основе перед нанесением на кожу. Фармацевт не должен заменять мазь кремом или наоборот, так как эффективность лекарства может измениться. Некоторые врачи используют густую мазь для замены водонепроницаемого барьера воспаленной кожи при лечении экземы, а крем может не достичь того же клинического назначения.
Существует множество общих классов, без четкой границы между похожими формулировками. В результате то, что отдел маркетинга производителя выбирает для указания на этикетке местного препарата, может полностью отличаться от того, как эта форма обычно называется.
Крем представляет собой эмульсию масла и воды примерно в равных пропорциях. Он проникает в роговой слой кожи. Крем гуще лосьона и сохраняет свою форму после извлечения из контейнера. Он имеет тенденцию к умеренному увлажнению. Для местных стероидных продуктов распространены эмульсии типа «масло в воде». Кремы имеют значительный риск вызвать иммунологическую сенсибилизацию из-за консервантов и имеют высокий уровень принятия пациентами. Существует большое разнообразие ингредиентов, состава, pH и переносимости среди дженериков. [11]
Топические кортикостероидные пены подходят для лечения ряда кожных заболеваний, которые реагируют на кортикостероиды. Эти пены обычно просты в применении, что может привести к лучшему соблюдению пациентом режима лечения и, в свою очередь, улучшить результаты лечения для тех, кто предпочитает более удобный и чистый топический вариант. Пену обычно можно увидеть с топическими стероидами, продаваемыми для кожи головы. [12]
Гели гуще жидкостей. Гели часто представляют собой полутвердую эмульсию и иногда используют спирт в качестве растворителя для активного ингредиента; некоторые гели разжижаются при температуре тела. Гель, как правило, представляет собой целлюлозу, разбавленную спиртом или ацетоном. Гели, как правило, самовысыхают, имеют сильно различающиеся ингредиенты в зависимости от бренда и несут в себе значительный риск возникновения гиперчувствительности из-за отдушек и консервантов. Гель полезен для волосистых участков и складок тела. При нанесении геля следует избегать трещин на коже из-за жгучего эффекта спиртовой основы. Гель пользуется высокой популярностью из-за своей косметической элегантности. [11]
Лосьоны похожи на раствор, но они гуще и, как правило, более смягчающие по своей природе, чем раствор. Обычно они представляют собой масло, смешанное с водой, и чаще всего содержат меньше спирта, чем раствор. Лосьоны могут сушить, если содержат большое количество спирта.
Мазь — это однородный, вязкий, полутвердый препарат; чаще всего жирная, густая эмульсия типа «вода в масле» (80% масла, 20% воды), имеющая высокую вязкость, предназначенная для наружного применения на коже или слизистых оболочках. Мази имеют водное число, которое определяет максимальное количество воды, которое они могут содержать. Они используются в качестве смягчающих средств или для нанесения активных ингредиентов на кожу в защитных, терапевтических или профилактических целях, а также там, где желательна степень окклюзии.
Мази используются местно на различных поверхностях тела. К ним относятся кожа и слизистые оболочки глаз ( глазная мазь ), грудь , вульва , анус и нос . Мазь может быть или не быть лекарственной.
Мази обычно очень увлажняющие и хороши для сухой кожи. Они имеют низкий риск сенсибилизации из-за небольшого количества ингредиентов, помимо базового масла или жира, и низкий риск раздражения. Обычно существует небольшая вариабельность между марками лекарств. Они часто не нравятся пациентам из-за жирности. [11]
Носитель мази называется мазевой основой . Выбор основы зависит от клинического показания для мази. Различают следующие типы мазевых основ:
Лекарственные вещества диспергированы в основе и разделяются после проникновения в живые клетки кожи.
Водное число мази — это максимальное количество воды, которое могут содержать 100 г основы при температуре 20 °C.
Мази изготавливаются с использованием гидрофобных, гидрофильных или водоэмульгирующих основ для получения препаратов, которые не смешиваются, смешиваются или эмульгируются с кожными выделениями . Они также могут быть получены из углеводородных (жирных), абсорбционных, водоудаляемых или водорастворимых основ.
Оценка мазей: [13]
Свойства, которые влияют на выбор мазевой основы: [13]
Способы приготовления мазей:
Паста объединяет три агента – масло, воду и порошок. Это мазь, в которой взвешен порошок.
Порошок [14] представляет собой либо чистое лекарственное средство (тальк), либо изготовлен из лекарственного средства, смешанного с носителем, таким как кукурузный крахмал или порошок кукурузных початков (Zeosorb AF – порошок миконазола). Может использоваться в качестве ингаляционного местного средства ( порошок кокаина , используемый в хирургии носа).
Shake-лосьон — это смесь, которая со временем разделяется на две или три части. Часто масло, смешанное с водным раствором, необходимо встряхнуть до состояния суспензии перед использованием, и к нему прилагается инструкция: «Перед использованием хорошо встряхнуть». [ необходима цитата ]
Лекарства могут быть помещены в твердую форму. Примерами являются дезодоранты, антиперспиранты, вяжущие средства и кровоостанавливающие средства. Некоторые твердые вещества тают при достижении температуры тела (например, ректальные свечи).
Некоторые методы контрацепции полагаются на губку как на носитель жидкого лекарства. Лимонный сок , залитый в губку, использовался в качестве примитивного средства контрацепции в некоторых культурах.
Лента Cordran является примером топического стероида, наносимого под окклюзию лентой. Это значительно увеличивает эффективность и абсорбцию топического стероида и используется для лечения воспалительных заболеваний кожи.
Настойка — это препарат для кожи с высоким содержанием спирта. Обычно его используют в качестве лекарственного средства, если требуется подсушивание пораженного участка.
Местные растворы могут продаваться в виде капель, ополаскивателей или спреев, обычно имеют низкую вязкость и часто используют спирт или воду в качестве основы. [15] [16] [17] Обычно они представляют собой порошок, растворенный в спирте, воде и иногда масле; хотя раствор, в котором в качестве базового ингредиента используется спирт, как в местных стероидах, может вызывать сухость кожи. [18] [ нужна страница ] Существуют значительные различия между брендами, и некоторые растворы могут вызывать раздражение в зависимости от консерванта(ов) и отдушек, используемых в основе.
Ниже приведены некоторые примеры актуальных решений:
Трансдермальные пластыри могут быть очень точным методом доставки лекарства с высвобождением по времени. Разрезание пластыря пополам может повлиять на доставленную дозу. Высвобождение активного компонента из трансдермальной системы доставки (пластыря) может контролироваться диффузией через клей, который покрывает весь пластырь, диффузией через мембрану, которая может иметь клей только на ободе пластыря, или высвобождение лекарства может контролироваться высвобождением из полимерной матрицы. Разрезание пластыря может вызвать быстрое обезвоживание основы лекарства и повлиять на скорость диффузии.
Некоторые лекарства применяются в виде мази или геля и достигают слизистой оболочки путем испарения. Примерами являются назальные местные деконгестанты и нюхательная соль.
Система классификации местных лекарственных средств (TCS) предложена FDA . Она разработана на основе Системы классификации биофармацевтики (BCS) для твердых лекарственных средств с немедленным высвобождением, которая пользуется большим успехом на протяжении десятилетий. Существует 3 аспекта для оценки и 4 класса в общей сложности. 3 аспекта включают качественный (Q1), количественный (Q2) и сходство скорости высвобождения in vitro (IVR) (Q3). [21]
В начале 1970-х годов корпорация Alza через своего основателя Алехандро Заффарони подала первые патенты США, описывающие трансдермальные системы доставки скополамина , нитроглицерина и никотина . [22] Люди обнаружили, что нанесение лекарств на поверхность тела полезно во многих аспектах. Лекарства для кожи могут давать более быстрое начало и местный эффект на наш организм, поскольку поверхностный крем может обходить метаболизм первого прохода, такой как печеночный и кишечный метаболизм. Помимо абсорбции, кожные препараты эффективно предотвращают ограничения пероральной доставки, такие как тошнота и рвота , а также плохие приспособления из-за неприятного вкуса лекарств. Местное применение является простым способом для пациентов бороться с кожными инфекциями безболезненным и неинвазивным способом. С точки зрения пациента, нанесение лекарств на кожу также обеспечивает стабильную дозировку в крови, чтобы обеспечить оптимальную биодоступность и терапевтический эффект . В случае передозировки или нежелательных побочных эффектов пациенты могут быстро снять или смыть лекарства, чтобы устранить токсичность , просто удалив пластырь, чтобы остановить доставку лекарств. [23]
Место наложения пластырей для местных препаратов может раздражаться, вызывать сыпь и зуд. Поэтому некоторые местные препараты, включая никотиновые пластыри для отказа от курения , рекомендуется менять местами при каждом применении, чтобы избежать постоянного раздражения кожи. Кроме того, поскольку препарат должен проникнуть в кожу, некоторые препараты могут не пройти через кожу. Некоторые препараты затем «тратятся впустую», и биодоступность препарата снижается.
Проникновение через кожу является основной проблемой для любой местной лекарственной формы. Лекарство должно проникнуть через кожу, чтобы попасть в организм и применить свою функцию. Лекарство следует первому закону диффузии Фика. [24] Одна из наиболее распространенных версий первого закона диффузии Фика :
где
Для D описывается уравнением Стокса–Эйнштейна . Уравнение имеет вид:
где
Предполагая, что градиент концентрации постоянен для всех вновь применяемых местных препаратов, а температура постоянна (нормальная температура тела: 37 °C), вязкость и радиус препарата определяют поток диффузии. Чем выше вязкость или больше радиус препарата, тем ниже поток диффузии препарата. [24]
При разработке новых лекарственных форм для местного применения разработчикам лекарственных препаратов необходимо учитывать множество факторов.
Первый из них — это эффект носителя препарата. Среда для переноса местных препаратов может влиять на проникновение активного ингредиента препарата и эффективность . Например, этот носитель может обладать охлаждающим, подсушивающим, смягчающим или защитным действием, чтобы соответствовать требуемым условиям места нанесения, таким как нанесение геля или лосьона на волосистые участки. Между тем, ученым необходимо сопоставить тип препарата с типом поражений. Например, им необходимо избегать маслянистых мазей при остром мокнущем дерматите . Химикам также необходимо учитывать раздражение или любой потенциал сенсибилизации , чтобы гарантировать, что местное применение может быть стабильным во время хранения и транспортировки для сохранения его эффективности. [22] Другим потенциальным материалом является дисперсия на основе нановолокон для улучшения адгезии активных ингредиентов на коже. [2]
Для улучшения проникновения лекарств в кожу ученые используют несколько способов достижения своих целей, используя химическое, биохимическое, физическое и супернасыщенное усиление. Передовая технология Emulgel является прорывом в области обезболивающих местных препаратов. [ необходима цитата ] Она помогает гелю проникать глубоко в кожный слой, чтобы усилить доставку диклофенака к месту боли, чтобы достичь лучших терапевтических эффектов путем изменения вышеуказанных свойств. [22]
