Adhesive patch used to deliver medication through the skin
Пластырь Nicoderm CQ в дозе 21 мг наложен на левую руку.Противозачаточный пластырьТаблетки клонидина и трансдермальный пластырьТрансдермальный пластырь, доставляющий лекарство, наносится на кожу в медицинских условиях. На патче указаны время и дата применения, а также инициалы администратора.Сравнение размеров пластырей с микроиглами [1]
Трансдермальный пластырь представляет собой клейкий пластырь с лекарственным средством , который наклеивается на кожу для доставки определенной дозы лекарства через кожу в кровоток . Преимущество трансдермального пути доставки лекарств перед другими способами доставки лекарств (такими как пероральный, местный, внутривенный или внутримышечный) заключается в том, что пластырь обеспечивает контролируемое высвобождение лекарства в пациента, обычно через пористую мембрану, закрывающую резервуар. лекарства или за счет тепла тела расплавляют тонкие слои лекарства, встроенные в клей. Основной недостаток систем трансдермальной доставки связан с тем, что кожа является очень эффективным барьером; в результате этим методом можно доставлять только лекарства, молекулы которых достаточно малы, чтобы проникнуть через кожу. Первый коммерчески доступный пластырь, отпускаемый по рецепту, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в декабре 1979 года. В этих пластырях вводился скополамин при укачивании . [2] [3] [4] [5]
Чтобы преодолеть ограничение со стороны кожи, исследователи разработали трансдермальные пластыри с микроиглами (MNP), которые состоят из множества микроигл , которые позволяют проходить через кожу более универсальному набору соединений или молекул без необходимости предварительного микронизации лекарства. . Преимущество MNP заключается в контролируемом высвобождении лекарства и простоте применения без необходимости медицинской помощи. [6] Благодаря передовой технологии МНЧ можно обеспечить доставку лекарств для местного применения, например, отбеливателя кожи. [7] МНЧ, которые наносятся на лицо. Многие типы МНЧ были разработаны для проникновения в ткани, отличные от кожи, например, во внутренние ткани рта и пищеварительного тракта. Они способствуют более быстрой и прямой доставке молекулы в целевую область.
Приложения
Самым продаваемым трансдермальным пластырем в Соединенных Штатах Америки является никотиновый пластырь , который высвобождает никотин в контролируемых дозах, помогая бросить курить табак . Первый коммерчески доступный пластырь для снижения курения был одобрен в Европе в 2007 году.
Два опиоидных препарата, используемых для круглосуточного облегчения сильной боли, часто назначаются в форме пластырей: фентанил CII (продается как Duragesic ) и бупренорфин CIII (продается как BuTrans ).
Антигипертензивный препарат клонидин выпускается в форме трансдермального пластыря. [9]
Эмсам , трансдермальная форма селегилина ИМАО , стал первым агентом трансдермальной доставки антидепрессанта, одобренным для использования в США в марте 2006 года. [10]
5-Гидрокситриптофан (5-HTP) также можно вводить через трансдермальный пластырь, который был запущен в продажу в Великобритании в начале 2014 года. [13]
Ривастигмин , препарат для лечения болезни Альцгеймера , был выпущен в форме пластыря в 2007 году под торговой маркой Exelon. [14]
В декабре 2019 года Роберт С. Лангер и его команда разработали и запатентовали метод, с помощью которого можно использовать трансдермальные пластыри для маркировки людей невидимыми чернилами для подкожного хранения медицинской информации. Это было представлено как благо для «развивающихся стран», где отсутствие инфраструктуры означает отсутствие медицинской документации. [15] [16] В технологии используется « краситель на квантовых точках , который доставляется вместе с вакциной ». [15]
В 2005 году FDA объявило, что расследует сообщения о смерти и других серьезных побочных эффектах, связанных с передозировкой наркотиков , у пациентов, использующих Duragesic , трансдермальный пластырь с фентанилом для контроля боли. Впоследствии в июне 2005 года этикетка продукта Duragesic была обновлена и добавлена информация о безопасности. [18]
В 2007 году компании Shire и Noven Pharmaceuticals, производители пластыря Daytrana ADHD, объявили о добровольном отзыве нескольких партий пластыря из-за проблем с отделением пластыря от защитной оболочки. [19] С тех пор о каких-либо проблемах с пластырем или его защитной упаковкой не сообщалось.
В 2008 году два производителя фентанилового пластыря, ALZA Pharmaceuticals (подразделение крупного производителя медицинских препаратов Johnson & Johnson ) и Sandoz , впоследствии отозвали свои версии пластыря из-за производственного дефекта, который привел к утечке геля, содержащего лекарство. из сумки слишком быстро, что может привести к передозировке и смерти. [20] По состоянию на март 2009 года компания Sandoz, которая сейчас производится компанией ALZA, больше не использует гель в своих трансдермальных пластырях с фентанилом; вместо этого в фентаниловых пластырях под торговой маркой Sandoz используется матрица/адгезивная суспензия (где лекарство смешивается с клеем, а не хранится в отдельном пакете с пористой мембраной), как и у других производителей фентаниловых пластырей, таких как Mylan и Janssen. [21]
В 2009 году FDA объявило о рекомендациях общественного здравоохранения о риске ожогов во время МРТ- сканирования от трансдермальных пластырей с металлической основой. Пациентам следует рекомендовать удалить любой пластырь с лекарственным средством перед МРТ и заменить его новым после завершения сканирования. [22]
В 2009 году в журнале Europace была опубликована статья, в которой подробно описывались истории ожогов кожи, возникших при использовании чрескожных пластырей, содержащих металл (обычно в качестве подложки), вызванных шоковой терапией с помощью внешних и внутренних кардиовертеров- дефибрилляторов (ИКД). [23]
Компоненты
Основными компонентами трансдермального пластыря являются:
Защитный вкладыш – защищает пластырь во время хранения. Перед использованием подкладку удаляют.
Лекарственное средство – раствор лекарственного средства, находящийся в прямом контакте с защитной прокладкой.
Клей – служит для склеивания компонентов пластыря и приклеивания пластыря к коже.
Мембрана – контролирует высвобождение препарата из резервуара и многослойных пластырей.
Подложка – защищает пластырь от внешней среды.
Усилитель проникновения . Это усилители проникновения лекарств, которые увеличивают доставку лекарств.
Наполнитель матрицы – придает объем матрице, а некоторые действуют как агенты, придающие матрице жесткость.
Другие компоненты включают стабилизаторы (антиоксиданты), консерванты и т. д.
Типы
Образцы трансдермальных пластырей. Слева — резервуарный тип, справа — вариант «Однослойный препарат в клее». Оба содержат один и тот же активный ингредиент с одинаковой скоростью высвобождения.
Существует пять основных типов трансдермальных пластырей.
Однослойный клей-лекарство
Клеевой слой этой системы также содержит препарат. В пластырях этого типа клейкий слой не только служит для склеивания различных слоев вместе со всей системой с кожей, но также отвечает за высвобождение лекарственного средства. Клеевой слой окружен временной прокладкой и подложкой. Он характеризуется включением препарата непосредственно в контактирующий с кожей клей, нанесенный на эпидермис.
Многослойный клей-лекарство
Многослойный пластырь с лекарственным средством аналогичен однослойной системе; Однако многослойная система отличается тем, что в нее добавляется еще один слой клея лекарственного средства, обычно разделенный мембраной (но не во всех случаях). Один из слоев предназначен для немедленного высвобождения препарата, а другой — для контролируемого высвобождения препарата из резервуара. Этот пластырь также имеет временный подкладочный слой и постоянную основу. Высвобождение лекарства при этом зависит от проницаемости мембраны и диффузии молекул лекарства.
водохранилище
В отличие от однослойных и многослойных систем «лекарство в адгезии», резервуарная трансдермальная система имеет отдельный слой лекарственного средства. Слой лекарственного средства представляет собой жидкостное отделение, содержащее раствор или суспензию лекарственного средства, отделенное клеевым слоем. Резервуар с лекарственным средством полностью инкапсулирован в неглубокий отсек, отформованный из непроницаемого для лекарств ламината металлического пластика, с регулирующей скорость мембраной, изготовленной из полимера, такого как винилацетат, на одной поверхности. [24] Этот патч также имеет подложку. В системе этого типа скорость высвобождения имеет нулевой порядок. Пластыри с резервуаром не следует разрезать (за исключением пластыря гиосцина гидробромида в дозе 1,5 мг в соответствии с Британским национальным формуляром для детей ). [24] [25]
Матрица
Матричная система имеет слой лекарственного средства в виде полутвердой матрицы, содержащей раствор или суспензию лекарственного средства. Клеевой слой в этом пластыре окружает слой лекарственного средства, частично перекрывая его. Скорость высвобождения определяется физическими свойствами матрицы. [24] Также известно как монолитное устройство. Ограниченные исследования показывают, что можно разрезать некоторые матричные пластыри, чтобы обеспечить более низкие дозы, при условии, что отрезанная часть, не использованная сразу, хранится при низких температурах. [26]
Паровой патч
В паровой заплате клейкий слой служит не только для склеивания различных слоев, но и для высвобождения пара. Паровые пластыри выделяют эфирные масла на срок до 6 часов и в основном используются для снятия отеков. Другие испарительные пластыри, представленные на рынке, улучшают качество сна или помогают бросить курить .
Микроигольный пластырь
Микроигольный пластырь (MNP) представляет собой разновидность трансдермального пластыря, который сохраняет преимущества, но уменьшает недостатки базовых трансдермальных пластырей. Встраивая до 102-104 игл на квадратный сантиметр пластыря, инкапсулированных или покрытых целевым лекарственным средством, МНЧ могут легко проходить через ткань кожи, известную как роговой слой , толщина которой составляет примерно 20 мкм, позволяя проходить макромолекулам размером до 20 мкм. [6] MNP были разработаны главным образом потому, что трансдермальный пластырь может доставлять молекулы меньшего размера или микронизированные , такие как никотин и противозачаточные средства , которые легко диффундируют и проникают в кожу, но не доставляют макромолекулы или молекулы большого размера. Иглы диаметром 100–1000 мкм распределяются по пластырю, гарантируя, что люди не почувствуют никакого дискомфорта от пластыря. В МНЧ используются два типа игл: первый — нерастворимые в воде иглы, изготовленные из металла, керамики или полимера , а второй — водорастворимые иглы, изготовленные из сахаридов или растворимых полимеров. [6]
МНЧ также можно сконструировать для доставки молекул в другие ткани. Некоторые из них по состоянию на 2018 год находились в стадии разработки: внутренние поверхности, такие как рот, влагалище, желудочно-кишечный тракт и сосудистая стенка; и внешние поверхности, такие как кожа, глаза, ногти, анус и кожа головы. [6]
Доставка лекарств MNP
Как упоминалось ранее, MNP обеспечивают более эффективную доставку по сравнению с местным или пероральным приемом. В исследовании доставки лекарств исследователи хотят получить более быстрые пиковые концентрации (Cmax ) в MNP по сравнению с другими методами. Исследование показывает, что МНЧ достигают пиковой концентрации уже через 20 минут (tmax ) , тогда как при пероральном приеме пиковая концентрация достигается за один час. Кроме того, Cmax МНЧ выше в шесть раз по сравнению с пероральным приемом. [6] При быстрой доставке организм получает максимальную концентрацию назначенного лекарства. Это значение соответствует только прямой инъекции, но при травмах кожи и людях с боязнью игл МНЧ могут быть альтернативой для достижения примерно того же времени и концентрации.
Чтобы обеспечить более прямую местную доставку, МНЧ можно использовать в других тканях, помимо кожи. [27] В Таблице 1 указаны по меньшей мере пять внутренних поверхностей, на которых МНЧ были изучены на предмет их доставки, и четыре другие внешние поверхности, кроме кожи.
МНЧ могут прокалывать роговой слой и доставляться непосредственно в слой дермы. [28]
Виды микроигл
Существует множество видов микроигл, отличающихся формой и другими характеристиками. К этим типам относятся: растворимые МНЧ, твердые нерастворимые МНЧ и полые МНЧ. Различные MNP могут быть выбраны в зависимости от ситуации и свойств препарата.
Растворимые или растворимые МНЧ
Одним из типов МНЧ являются водорастворимые иглы, изготовленные из растворимых полимеров или сахаридов. Однако растворимые иглы не могут эффективно доставлять лекарства в дермальный слой. Препарат максимальной концентрации нельзя наносить на кожу, так как иглы раньше растворятся. К счастью, исследователи разработали водонерастворимый защитный слой, продлевающий срок службы иглы в среде человеческого тела. Такая конструкция обеспечивает эффективную доставку более 90% препарата в течение 5 минут после нанесения МНЧ на кожу. [29]
Нерастворимые или нерастворимые МНЧ
Помимо растворимых МНЧ, иглы также могут быть изготовлены из металла или керамики, которые не растворяются в среде организма. Эти иглы для лекарств с покрытием могут обеспечивать постоянную концентрацию лекарств без растворения игл в организме. Этот вид МНЧ имеет лучшие характеристики, но по сравнению с растворимыми МНЧ металлические или керамические МНЧ являются более старой версией МНЧ. Даже если пластыри небольшие, металлические или керамические MNP могут вызвать ряд проблем с отходами. Переработка металла и керамики очень сложна, так как их количество очень мало, чтобы покрыть затраты на переработку. Вот почему исследователи пытаются разработать растворимые МНЧ с такими же характеристиками и эффективностью доставки лекарств, как и нерастворимые МНЧ. [29]
Полые МНП
Среди всех MNP полые иглы позволяют вводить больший объем — до 200 мкл. Механизм имитирует работу шприца для подкожных инъекций, но изготовление сложное и сложное. Полые иглы могут привести к сбою в случае неправильного введения. Именно поэтому среди прочих полые МНП пользуются наименьшей популярностью из-за сложного процесса изготовления и применения. [1]
Преимущества
Утилизация иглы может привести к травмам и передаче возбудителя. [30]
МНЧ могут прокалывать поверхность кожи, обеспечивая быстрое начало действия лекарства, минуя кожные капилляры. [6]
Безболезненно.
Может быть локализован, чтобы обеспечить прямой доступ к нужным тканям. [6]
Меньшая зависимость от квалифицированного медицинского персонала, поскольку МНП может безопасно вводиться самим пациентом. [6]
Некоторые лекарства плохо растворяются в воде, при этом нерастворимые препараты и соединения МНЧ могут быть непосредственно «введены» в дермальный слой. Дальнейшее улучшение трансдермальной доставки нерастворимых лекарств. [31]
Лучшая безопасность по сравнению с методом иглы и шприца (игла). Меньше отходов, исключается передача патогенов и травмы. Ежегодно в США происходит не менее 300 000 травм, связанных с уколами игл, причем почти половина травм приходится на утилизацию игл. [31]
Приложение
MNP как платформа для доставки вакцин
Необходимо было перевезти комплект обычных вакцинных аппаратов. [32]
Вакцинация МНЧ может быть альтернативой прямой инъекции. Способные доставлять молекулы большего размера, чем трансдермальный пластырь, МНЧ также могут доставлять биоактивные молекулы разных физических размеров. Это означает, что неактивный вирус или патоген можно ввести в организм без дискомфорта или раздражения кожи в результате обычной инъекции. Возможно, это также может снизить стоимость хранения, которое обычно необходимо транспортировать при определенной температуре и условиях. Как сообщается на веб-сайте cdc.gov, Марк Праусниц , один из разработчиков микроиглы, говорит: «Основным преимуществом пластыря с микроиглами будет простота доставки». MNP маленькие и тонкие по сравнению с флаконами, что позволяет перевозить большие количества за одну поездку. [33] Медицинские отходы, такие как шприцы и грязные иглы, также утилизируются, что снижает вероятность передачи возбудителей заболеваний, передающихся через кровь, в сельской местности. [7]
Согласно исследованию, МНЧ, покрытые вирусом кори, могут быть устойчивы к более высоким температурам по сравнению с транспортировкой во флаконах. Устойчивость к более высоким температурам является безопасным выбором в странах с низким уровнем дохода, где холодильное оборудование не является такой роскошью. Кроме того, доставка вакцины контролируется MNP. Меньше требуется высококвалифицированный медицинский персонал в развивающихся странах для применения вакцины. Тем не менее, исследование коревой вакцины MNP все еще находится в стадии разработки, но открывает возможности в будущем для других типов вакцин [33].
MNP для косметики и ухода за кожей
Лечение кожи, включая отбеливающее средство для лица и сыворотку от темных кругов под глазами, также может быть включено в MNP. [34] Его локализованное свойство улучшает отбеливание кожи в области лица. Даже такое специфическое пятно, как темные круги под глазами. Измеряя индекс меланина (темный или черный пигмент, обнаруженный на коже), субъекты, получавшие отбеливающие агенты, покрытые МНЧ, показывают более низкий индекс меланина по сравнению с группой, получавшей отбеливающую эссенцию (местного применения). Лечение длится восемь недель, и результаты показывают, что МНЧ могут быть многообещающим косметическим вектором, поскольку МНЧ не вызывают раздражения кожи и могут быть созданы для локализации или определенных частей тела. [35]
Безопасность
МНЧ могут вызывать раздражение кожи у людей с чувствительной кожей. Большинство исследований показывают, что МНЧ не раздражают кожу. Не очень жесткие иглы, особенно в случае полых МНЧ, могут вызвать ненужный прокол наружного слоя кожи, а также вызвать травму кожи и ограничить эффективность и поступление лекарств в организм. [1]
Будущее развитие
Поскольку большинство приложений MNP все еще находятся в стадии разработки, важно отметить долгосрочный эффект эффективности доставки лекарств. Кроме того, необходимы дополнительные исследования, чтобы получить информацию о том, какую молекулу можно доставить с помощью МНЧ. Утилизация также является важной темой, поскольку небольшая пластиковая подложка может способствовать загрязнению воды, а компактный размер может быть легко унесен ветром и водой без надлежащей утилизации.
Нормативные аспекты
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США классифицирует трансдермальный пластырь как комбинированный продукт , состоящий из медицинского устройства в сочетании с лекарственным средством или биологическим продуктом, для доставки которого предназначено устройство. Перед продажей в США любой трансдермальный пластырь должен подать заявку и получить одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами, продемонстрировав безопасность и эффективность для его предполагаемого использования. [36]
^ abc МакКонвилл, Аарон; Хегарти, Кэтрин; Дэвис, Джеймс (8 июня 2018 г.). «Мини-обзор: оценка потенциального влияния микроигольных технологий на домашнее здравоохранение». Лекарства . 5 (2): 50. doi : 10.3390/medicines5020050 . ISSN 2305-6320. ПМК 6023334 . ПМИД 29890643.
^ ВИРАБАДРАН, НАЛИНКАНТ Г.; ПРАЙС, РОНАЛЬД Р.; ЛЬВОВ ЮРИЙ М. (апрель 2007 г.). «Глиняные нанотрубки для инкапсуляции и устойчивого высвобождения лекарств». Нано . 02 (2): 115–120. дои : 10.1142/s1793292007000441. ISSN 1793-2920.
^ «FDA одобряет ролапитант для предотвращения тошноты, вызванной химиотерапией» . Фармацевтический журнал . 2015. дои : 10.1211/pj.2015.20069288. ISSN 2053-6186.
^ Сигал, Мэриан. «Пластыри, помпы и замедленное высвобождение: новые способы доставки лекарств». Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 10 февраля 2007 года . Проверено 24 февраля 2007 г.
^ «FDA одобряет пластырь со скополамином для предотвращения периоперационной тошноты» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 10 ноября 1997 года. Архивировано из оригинала 19 декабря 2006 года . Проверено 12 февраля 2007 г.
^ abcdefgh Ли, Чон У; Праусниц, Марк Р. (7 мая 2018 г.). «Доставка лекарств с помощью пластырей с микроиглами: не только для кожи». Экспертное мнение о доставке лекарств . 15 (6): 541–543. дои : 10.1080/17425247.2018.1471059 . ISSN 1742-5247. PMID 29708770. S2CID 14038378.
^ Аб Ли, Цзюньвэй; Цзэн, Минтао; Шан, Ху; Тонг, Чуньи (23 августа 2017 г.). «Пластыри с микроиглами как платформа для доставки лекарств и вакцин». Современная медицинская химия . 24 (22): 2413–2422. дои : 10.2174/0929867324666170526124053. ISSN 0929-8673. ПМИД 28552053.
^ Бернер Б., Джон В.А. (февраль 1994 г.). «Фармакокинетическая характеристика систем трансдермальной доставки». Клиническая фармакокинетика . 26 (2): 121–34. дои : 10.2165/00003088-199426020-00005. PMID 8162656. S2CID 25273356.
↑ Пек, Пегги (1 марта 2006 г.). «FDA одобрило первый трансдермальный пластырь-антидепрессант» . Проверено 28 сентября 2010 г.
↑ Кабрей, Мэтью (12 апреля 2006 г.). «Трансдермальный пластырь, одобренный для лечения СДВГ» . Проверено 28 сентября 2010 г.
^ Кэрритерс, Бреннан; Эль-Маллах, Риф С. (18 марта 2020 г.). «Трансдермальный азенапин при шизофрении: систематический обзор». Предпочтения и приверженность пациентов . 14 : 1541–1551. дои : 10.2147/PPA.S235104 . ПМЦ 7468370 . ПМИД 32943849.
^ «Революционный» трансдермальный пластырь 5-HTP с медленным высвобождением на 24 часа, выпущенный в начале 2014 года в Соединенном Королевстве» . 5htpatch.co.uk . Проверено 18 июня 2014 г.
↑ Пек, Пегги (10 июля 2007 г.). «Медицинские новости: FDA одобрило пластырь с ривастигмином для лечения болезни Альцгеймера» . Проверено 10 марта 2011 г.
↑ Аб Трафтон, Энн (18 декабря 2019 г.). «Хранение медицинской информации под поверхностью кожи». Новости Массачусетского технологического института.
^ Якленец, Ана; Макхью, Кевин Дж.; Лангер, Роберт С. «Заплатки для татуировок с микроиглами и их использование». № US20190015650A1. Ведомство США по патентам и товарным знакам.
↑ ДиЛелла, Крис (23 сентября 2016 г.). «Стартап: Не пей кофе — носи его!». CNBC . Проверено 14 октября 2021 г.
^ «ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ FDA (07/2005): Передозировка наркотиками и смерть». Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 15 июля 2005 года. Архивировано из оригинала 20 февраля 2007 года . Проверено 24 февраля 2007 г.
↑ Меггет, Катрина (5 сентября 2007 г.). «Изъяты трансдермальные пластыри с СДВГ» . Проверено 28 сентября 2010 г.
↑ Сильверман, Эд (12 февраля 2008 г.). «J&J и Sandoz отзывают фентаниловые пластыри» . Проверено 28 сентября 2010 г.
^ Как указано на упаковке и этикетках продуктов Fentanyl Transdermal System под торговой маркой Sandoz, редакция от марта 2009 г.
^ «Рекомендации FDA по общественному здравоохранению: риск ожогов во время МРТ-сканирования от трансдермальных пластырей с металлической основой» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 7 марта 2009 года . Проверено 9 марта 2009 г.
^ Браун, MR: «Анальгетические пластыри и дефибрилляторы: поучительная история», Europace , ноябрь 2009 г.; 11 (11): 1552-3
^ abc «Безопасное использование трансдермальных пластырей в медицинских учреждениях». Специализированная фармацевтическая служба (SPS), NHS . 3 мая 2022 г. . Проверено 13 ноября 2023 г.
^ «Лекарственные формы гиосцина гидробромида» . ХОРОШИЙ . Проверено 13 ноября 2023 г.
^ Анкарберг-Линдгрен, Карина; Гавлик, Анета; Крисстрем, Берит; Маццанти, Лаура; Руйгрок, Элизабет Дж.; Сас, Тео CJ (апрель 2019 г.). «Пластыри с матрицей эстрадиола для индукции полового созревания: стабильность отрезанных кусочков при разных температурах». Эндокринные связи . 8 (4): 360–366. дои : 10.1530/EC-19-0025. ISSN 2049-3614. ПМК 6454296 . ПМИД 30851161.
^ Ма, Юнже; Тао, Вэньцянь; Кребс, Шелли Дж.; Саттон, Уильям Ф.; Хейгвуд, Нэнси Л.; Гилл, Харвиндер С. (13 марта 2014 г.). «Доставка вакцины в полость рта с использованием микроигл с покрытием вызывает системный иммунитет и иммунитет слизистых оболочек». Фармацевтические исследования . 31 (9): 2393–2403. дои : 10.1007/s11095-014-1335-1. ISSN 0724-8741. ПМЦ 4163144 . ПМИД 24623480.
^ Джамаледин, Резван; Ди Натале, Кончетта; Онесто, Валентина; Тарагдари, Захра; Заре, Эхсан; Макванди, Пуян; Веккьоне, Рафаэле; Нетти, Паоло (17 февраля 2020 г.). «Прогресс в доставке белка с помощью микроигл». Журнал клинической медицины . 9 (2): 542. doi : 10.3390/jcm9020542 . ISSN 2077-0383. ПМК 7073601 . ПМИД 32079212.
^ Аб Ли, Сун; Ся, Дэннин; Праусниц, Марк Р. (21 июня 2021 г.). «Эффективная доставка лекарств в кожу с использованием двухфазного растворимого пластыря с микроиглами на водонерастворимой основе». Передовые функциональные материалы . 31 (44): 2103359. doi :10.1002/adfm.202103359. ISSN 1616-301X. ПМК 8570388 . ПМИД 34744551.
^ a bKearney, Mary-Carmel; McKenna, Peter E.; Quinn, Helen L.; Courtenay, Aaron J.; Larrañeta, Eneko; Donnelly, Ryan F. (November 13, 2019). "Design and Development of Liquid Drug Reservoirs for Microneedle Delivery of Poorly Soluble Drug Molecules". Pharmaceutics. 11 (11): 605. doi:10.3390/pharmaceutics11110605. ISSN 1999-4923. PMC 6920785. PMID 31766145.
^ a bCDC (November 19, 2021). "CDC Works 24/7". Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved November 22, 2021.
^Park, Kui Young; Kwon, Hyun Jung; Youn, Choon Shik; Seo, Seong Jun; Kim, Myeong Nam (2018). "Treatments of Infra-Orbital Dark Circles by Various Etiologies". Annals of Dermatology. 30 (5): 522–528. doi:10.5021/ad.2018.30.5.522. ISSN 1013-9087. PMC 7992473. PMID 33911473.
^Park, Kui Young; Kwon, Hyun Jung; Lee, Changjin; Kim, Daegun; Yoon, Jun Jin; Kim, Myeong Nam; Kim, Beom Joon (June 2, 2017). "Efficacy and safety of a new microneedle patch for skin brightening: A Randomized, split-face, single-blind study". Journal of Cosmetic Dermatology. 16 (3): 382–387. doi:10.1111/jocd.12354. ISSN 1473-2130. PMID 28574158. S2CID 19414988.
_vaccine_(live))_(United_Kingdom).jpg/1280px-ZOSTAVAX_(shingles_(herpes_zoster)_vaccine_(live))_(United_Kingdom).jpg)
