stringtranslate.com

Метилирование ДНК

Представление метилированной молекулы ДНК . Две белые сферы представляют метильные группы . Они связаны с двумя молекулами цитозиновых нуклеотидов , которые составляют последовательность ДНК.

Метилирование ДНК — это биологический процесс, при котором к молекуле ДНК добавляются метильные группы . Метилирование может изменить активность сегмента ДНК без изменения последовательности. Метилирование ДНК , локализованное в промоторе гена , обычно подавляет транскрипцию гена . У млекопитающих метилирование ДНК необходимо для нормального развития и связано с рядом ключевых процессов, включая геномный импринтинг , инактивацию Х-хромосомы , репрессию мобильных элементов , старение и канцерогенез .

По состоянию на 2016 год были обнаружены два азотистых основания, на которых происходит естественное ферментативное метилирование ДНК: аденин и цитозин . Модифицированными основаниями являются N 6 -метиладенин, [1] 5-метилцитозин [2] и N 4 -метилцитозин. [3]

Два из четырех оснований ДНК, цитозин и аденин , могут быть метилированы. Метилирование цитозина широко распространено как у эукариот , так и у прокариот , хотя скорость метилирования ДНК цитозина может сильно различаться у разных видов: 14% цитозинов метилированы у Arabidopsis thaliana , от 4% до 8% у Physarum , [4] 7,6% у Mus musculus. , 2,3% у Escherichia coli , 0,03% у Drosophila , 0,006% у Dictyostelium [5] и практически нет (от 0,0002 до 0,0003%) у Caenorhabditis [6] или таких грибов, как Saccharomyces cerevisiae и S. pombe (но не N. crassa ). . [7] [8] : 3699  Метилирование аденина наблюдалось в ДНК бактерий, растений, а недавно и в ДНК млекопитающих, [9] [10] , но ему уделялось значительно меньше внимания.

Метилирование цитозина с образованием 5-метилцитозина происходит в том же положении 5 пиримидинового кольца , где расположена метильная группа тимина основания ДНК ; это же положение отличает тимин от аналогичного основания РНК урацила , не имеющего метильной группы. Спонтанное дезаминирование 5-метилцитозина превращает его в тимин. Это приводит к несоответствию T:G. Механизмы восстановления затем восстанавливают исходную пару C:G; в качестве альтернативы они могут заменить G на A, превратив исходную пару C:G в пару T:A, эффективно изменив основание и введя мутацию. Это неправильно включенное основание не будет исправлено во время репликации ДНК, поскольку основанием ДНК является тимин. Если несоответствие не устранено и клетка вступает в клеточный цикл, цепь, несущая Т, будет дополнена А в одной из дочерних клеток, так что мутация станет постоянной. Почти универсальное использование тимина исключительно в ДНК и урацила исключительно в РНК, возможно, возникло как механизм контроля ошибок, облегчающий удаление урацилов, образующихся в результате спонтанного дезаминирования цитозина. [11] Считалось, что метилирование ДНК, а также многие из его современных ДНК-метилтрансфераз произошли от примитивной активности метилирования РНК раннего мира и подтверждается несколькими доказательствами. [12]

У растений и других организмов метилирование ДНК обнаруживается в трех различных контекстах последовательностей: CG (или CpG ), CHG или CHH (где H соответствуют A, T или C). Однако у млекопитающих метилирование ДНК почти исключительно обнаруживается в динуклеотидах CpG, при этом цитозины на обеих цепях обычно метилируются. Однако не-CpG-метилирование может наблюдаться в эмбриональных стволовых клетках [13] [14] [15] , а также наблюдается в развитии нервной системы . [16] Кроме того, не-CpG-метилирование также наблюдалось в гемопоэтических клетках-предшественниках, и оно происходило главным образом в контексте последовательности CpApC. [17]

Консервативная функция метилирования ДНК

Типичный ландшафт метилирования ДНК у млекопитающих

Ландшафт метилирования ДНК позвоночных очень специфичен по сравнению с другими организмами. У млекопитающих около 75% динуклеотидов CpG метилированы в соматических клетках [18] , а метилирование ДНК является состоянием по умолчанию, которое должно быть специально исключено из определенных мест. [15] [19] Напротив, геном большинства растений, беспозвоночных, грибов или протистов демонстрирует «мозаичный» характер метилирования, когда нацелены только на определенные геномные элементы, и они характеризуются чередованием метилированных и неметилированных доменов. [20] [21]

Метилирование цитозина с последующим дезаминированием до тимина.

Высокое метилирование CpG в геномах млекопитающих имеет эволюционную цену, поскольку увеличивает частоту спонтанных мутаций. У цитозинов с высокой частотой происходит потеря аминогрупп с различными последствиями в зависимости от их метилирования. Метилированные остатки C со временем самопроизвольно дезаминируются с образованием остатков T; следовательно, динуклеотиды CpG постепенно дезаминируются до динуклеотидов TpG, о чем свидетельствует недостаточная представленность динуклеотидов CpG в геноме человека (они встречаются только с 21% ожидаемой частоты). [22] (С другой стороны, спонтанное дезаминирование неметилированных остатков C приводит к образованию остатков U, и это изменение быстро распознается и восстанавливается клеткой.)

CpG острова

У млекопитающих единственным исключением из этого глобального истощения CpG является определенная категория последовательностей, богатых GC и CpG, называемых CpG-островками, которые обычно неметилированы и, следовательно, сохраняют ожидаемое содержание CpG. [23] Островки CpG обычно определяются как области с: 1) длиной более 200 пар оснований, 2) содержанием G+C более 50%, 3) отношением наблюдаемого к ожидаемому CpG более 0,6, хотя иногда бывают и другие определения. использовал. [24] Если исключить повторяющиеся последовательности, в геноме человека насчитывается около 25 000 CpG-островков, 75% из которых имеют длину менее 850 пар оснований. [22] Они являются основными регуляторными единицами, и около 50% CpG-островков расположены в областях промоторов генов, а еще 25% лежат в телах генов, часто служа альтернативными промоторами. И наоборот, около 60-70% генов человека имеют островок CpG в своей промоторной области. [25] [26] Большинство CpG-островков конститутивно неметилированы и обогащены пермиссивной модификацией хроматина, такой как метилирование H3K4 . В соматических тканях метилировано лишь 10% CpG-островков, большая часть которых расположена в межгенных и внутригенных регионах.

Репрессия CpG-плотных промоторов

Метилирование ДНК, вероятно, в некоторой степени присутствовало у очень ранних предков эукариот. Практически в каждом проанализированном организме метилирование промоторных областей отрицательно коррелирует с экспрессией генов. [20] [27] CpG-плотные промоторы активно транскрибируемых генов никогда не метилируются, но, наоборот, транскрипционно молчащие гены не обязательно несут метилированный промотор. У мышей и человека около 60–70% генов имеют островок CpG в своей промоторной области, и большинство этих островков CpG остаются неметилированными независимо от транскрипционной активности гена как в дифференцированных, так и в недифференцированных типах клеток. [28] [29] Следует отметить, что в то время как метилирование ДНК CpG-островков однозначно связано с репрессией транскрипции, функция метилирования ДНК в CG-бедных промоторах остается неясной; хотя существует мало доказательств того, что это может быть функционально значимо. [30]

Метилирование ДНК может влиять на транскрипцию генов двумя способами. Во-первых, метилирование самой ДНК может физически препятствовать связыванию транскрипционных белков с геном [31] , а во-вторых, что, вероятно, более важно, метилированная ДНК может связываться белками, известными как белки метил-CpG-связывающего домена (MBD). Белки MBD затем рекрутируют в локус дополнительные белки, такие как деацетилазы гистонов и другие белки ремоделирования хроматина , которые могут модифицировать гистоны , тем самым образуя компактный, неактивный хроматин, называемый гетерохроматином . Эта связь между метилированием ДНК и структурой хроматина очень важна. В частности, потеря метил-CpG-связывающего белка 2 (MeCP2) связана с синдромом Ретта ; а белок 2 метил-CpG-связывающего домена (MBD2) опосредует подавление транскрипции гиперметилированных генов при «раке».

Репрессия мобильных элементов

Метилирование ДНК является мощным репрессором транскрипции, по крайней мере, в плотных контекстах CpG. Транскрипционная репрессия генов, кодирующих белки, по-видимому, по существу ограничивается очень специфическими классами генов, которые должны постоянно молчать и почти во всех тканях. Хотя метилирование ДНК не обладает гибкостью, необходимой для точной настройки регуляции генов, его стабильность идеальна для обеспечения постоянного молчания мобильных элементов . [32] Контроль транспозонов — одна из древнейших функций метилирования ДНК, которая свойственна животным, растениям и многочисленным протистам. [33] Предполагается даже, что метилирование ДНК возникло именно с этой целью. [34]

Расширение генома

Известно, что метилирование ДНК мобильных элементов связано с расширением генома. Однако эволюционный драйвер расширения генома остается неизвестным. Существует четкая корреляция между размером генома и CpG, позволяющая предположить, что метилирование ДНК мобильных элементов привело к заметному увеличению массы ДНК. [35]

Метилирование тела гена высокотранскрибируемых генов

Функция, которая кажется даже более консервативной, чем замалчивание транспозонов, положительно коррелирует с экспрессией генов. Почти у всех видов, у которых присутствует метилирование ДНК, метилирование ДНК особенно богато в организме высоко транскрибируемыми генами. [20] [27] Функция метилирования тела гена недостаточно изучена. Множество данных свидетельствует о том, что он может регулировать сплайсинг [36] и подавлять активность внутригенных транскрипционных единиц (криптических промоторов или мобильных элементов). [37] Метилирование гена-тела, по-видимому, тесно связано с метилированием H3K36. У дрожжей и млекопитающих метилирование H3K36 сильно обогащает организм хорошо транскрибируемыми генами. По крайней мере, у дрожжей H3K36me3 привлекает ферменты, такие как деацетилазы гистонов, для конденсации хроматина и предотвращения активации загадочных стартовых сайтов. [38] У млекопитающих домены PWWP DNMT3a и DNMT3b связываются с H3K36me3, и оба фермента рекрутируются в организм активно транскрибируемых генов.

У млекопитающих

Динамика метилирования ДНК во время эмбрионального развития мышей. E3.5-E6 и т. д. относятся к дням после оплодотворения. ПГК: первичные половые клетки

Во время эмбрионального развития

Паттерны метилирования ДНК в значительной степени стираются, а затем восстанавливаются между поколениями у млекопитающих. Почти все метилирования родителей стираются сначала во время гаметогенеза , а затем в раннем эмбриогенезе , причем каждый раз происходит деметилирование и реметилирование. Деметилирование в раннем эмбриогенезе происходит в предимплантационном периоде в две стадии — первоначально в зиготе , затем в течение первых нескольких эмбриональных циклов репликации морулы и бластулы . Затем на стадии имплантации эмбриона происходит волна метилирования, при этом островки CpG защищены от метилирования. Это приводит к глобальной репрессии и позволяет генам домашнего хозяйства экспрессироваться во всех клетках. На постимплантационной стадии характер метилирования зависит от стадии и ткани, причем изменения, которые определяют каждый отдельный тип клеток, сохраняются стабильно в течение длительного периода. [39] Исследования зачатков конечностей крыс во время эмбриогенеза еще раз проиллюстрировали динамическую природу метилирования ДНК в процессе развития. В этом контексте различия в глобальном метилировании ДНК наблюдались на разных стадиях развития и в условиях культивирования, что подчеркивает сложную регуляцию метилирования во время органогенеза и его потенциальные последствия для стратегий регенеративной медицины. [40]

Хотя метилирование ДНК само по себе не является необходимым для подавления транскрипции, тем не менее считается, что оно представляет собой «заблокированное» состояние, которое определенно инактивирует транскрипцию. В частности, метилирование ДНК, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания моноаллельного молчания в контексте геномного импринтинга и инактивации Х-хромосомы . [41] [42] В этих случаях экспрессированные и молчащие аллели различаются по статусу метилирования, а потеря метилирования ДНК приводит к потере импринтинга и повторной экспрессии Xist в соматических клетках. Во время эмбрионального развития лишь немногие гены меняют свой статус метилирования, за важным исключением многих генов, специфически экспрессируемых в зародышевой линии. [43] Метилирование ДНК, по-видимому, абсолютно необходимо в дифференцированных клетках , поскольку нокаут любой из трех компетентных ДНК-метилтрансфераз приводит к эмбриональной или послеродовой летальности. Напротив, метилирование ДНК необязательно в недифференцированных типах клеток, таких как внутренняя клеточная масса бластоцисты, первичные зародышевые клетки или эмбриональные стволовые клетки. Поскольку метилирование ДНК, по-видимому, напрямую регулирует лишь ограниченное число генов, вопрос о том, как именно отсутствие метилирования ДНК вызывает гибель дифференцированных клеток, остается открытым вопросом.

Из-за феномена геномного импринтинга материнский и отцовский геномы по-разному маркируются и должны быть правильно перепрограммированы каждый раз, когда они проходят через зародышевую линию. Следовательно, во время гаметогенеза в первичных зародышевых клетках должны быть стерты и восстановлены исходные паттерны метилирования двуродительской ДНК в зависимости от пола передающего родителя. После оплодотворения отцовский и материнский геномы снова деметилируются и реметилируются (за исключением дифференциально метилированных участков, связанных с импринтированными генами). Это перепрограммирование, вероятно, необходимо для тотипотентности новообразованного эмбриона и стирания приобретенных эпигенетических изменений. [44]

При раке

При многих болезненных процессах, таких как рак , CpG-островки промотора генов приобретают аномальное гиперметилирование, что приводит к подавлению транскрипции , которое может быть унаследовано дочерними клетками после клеточного деления. [45] Изменения метилирования ДНК признаны важным компонентом развития рака. Гипометилирование, как правило, возникает раньше и связано с хромосомной нестабильностью и потерей импринтинга, тогда как гиперметилирование связано с промоторами и может возникать вторично по отношению к молчанию генов (супрессоров онкогенов), но может быть мишенью для эпигенетической терапии . [46] В контексте развития динамические изменения в паттернах метилирования ДНК также имеют значительные последствия. Например, в зачатках конечностей крыс изменения статуса метилирования были связаны с разными стадиями хондрогенеза, что указывает на потенциальную связь между метилированием ДНК и прогрессированием определенных процессов развития. [40]

Глобальное гипометилирование также участвует в развитии и прогрессировании рака посредством различных механизмов. [47] Обычно наблюдается гиперметилирование генов-супрессоров опухолей и гипометилирование онкогенов . [48]

Как правило, при прогрессировании рака сотни генов подавляются или активируются . Хотя замалчивание некоторых генов при раке происходит в результате мутации, большая часть замалчивания канцерогенных генов является результатом изменения метилирования ДНК (см. Метилирование ДНК при раке ). Метилирование ДНК, вызывающее молчание при раке, обычно происходит в нескольких сайтах CpG на CpG-островках , которые присутствуют в промоторах генов, кодирующих белок.

Измененная экспрессия микроРНК также подавляет или активирует многие гены при прогрессировании рака (см. микроРНК при раке ). Изменение экспрессии микроРНК происходит посредством гипер/гипометилирования сайтов CpG в островках CpG в промоторах, контролирующих транскрипцию микроРНК .

Замалчивание генов репарации ДНК посредством метилирования CpG-островков в их промоторах, по-видимому, особенно важно при прогрессировании рака (см. Метилирование генов репарации ДНК при раке ).

При атеросклерозе

Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая атеросклероз . В моделях атеросклероза на животных сосудистая ткань, а также клетки крови, такие как мононуклеарные клетки крови, демонстрируют глобальное гипометилирование с геноспецифичными областями гиперметилирования. Полиморфизмы метилирования ДНК могут использоваться в качестве раннего биомаркера атеросклероза, поскольку они присутствуют до того, как наблюдаются поражения, что может стать ранним инструментом для обнаружения и предотвращения риска. [49]

Двумя типами клеток, на которые нацелен полиморфизм метилирования ДНК, являются моноциты и лимфоциты, которые испытывают общее гипометилирование. Одним из предполагаемых механизмов этого глобального гипометилирования является повышенный уровень гомоцистеина , вызывающий гипергомоцистеинемию , известный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Высокие уровни гомоцистеина в плазме ингибируют ДНК-метилтрансферазы, что вызывает гипометилирование. Гипометилирование ДНК влияет на гены, которые изменяют пролиферацию гладкомышечных клеток, вызывают дисфункцию эндотелиальных клеток и увеличивают количество медиаторов воспаления, которые имеют решающее значение в формировании атеросклеротических поражений. [50] Высокие уровни гомоцистеина также приводят к гиперметилированию CpG-островков в промоторной области гена рецептора альфа эстрогена (ERα), вызывая его понижающую регуляцию. [51] ERα защищает от атеросклероза благодаря своему действию в качестве супрессора роста, заставляя гладкомышечные клетки оставаться в состоянии покоя. [52] Таким образом, гиперметилирование промотора ERα позволяет клеткам гладкой мускулатуры интимы чрезмерно пролиферировать и способствовать развитию атеросклеротического поражения. [53]

Еще одним геном, статус метилирования которого изменяется при атеросклерозе, является переносчик монокарбоксилата (MCT3), который продуцирует белок, ответственный за транспорт лактата и других кетоновых тел из многих типов клеток, включая клетки гладких мышц сосудов. У пациентов с атеросклерозом наблюдается усиление метилирования CpG-островков в экзоне 2, что снижает экспрессию белка MCT3. Снижение уровня MCT3 ухудшает транспорт лактата и значительно увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток, что еще больше способствует атеросклеротическому поражению. В эксперименте ex vivo с использованием деметилирующего агента децитабина (5-аза-2-дезоксицитидин) было показано, что он индуцирует экспрессию MCT3 дозозависимым образом, поскольку все гиперметилированные сайты в CpG-островке экзона 2 становятся деметилированными после лечения. Это может служить новым терапевтическим средством для лечения атеросклероза, хотя исследований на людях до сих пор не проводилось. [54]

При сердечной недостаточности

Помимо описанного выше атеросклероза , в поврежденном сердце человека были выявлены специфические эпигенетические изменения. Это может варьироваться в зависимости от этиологии заболевания. Например, при ишемической сердечной недостаточности изменения метилирования ДНК связаны с изменениями в экспрессии генов, которые могут направлять экспрессию генов, связанную с известными изменениями в сердечном метаболизме. [55] Необходимо изучить дополнительные формы сердечной недостаточности (например, диабетическую кардиомиопатию) и сопутствующие заболевания (например, ожирение), чтобы увидеть, насколько распространены эти механизмы. Наиболее поразительно то, что при сердечной недостаточности у человека эти изменения в метилировании ДНК связаны с расовым и социально-экономическим статусом, которые в дальнейшем влияют на то, как изменяется экспрессия генов [56] и могут влиять на то, как следует лечить сердечную недостаточность у человека.

В старении

У людей и других млекопитающих уровни метилирования ДНК можно использовать для точной оценки возраста тканей и типов клеток, формируя точные эпигенетические часы . [57]

Лонгитюдное исследование детей - близнецов показало, что в возрасте от 5 до 10 лет наблюдается расхождение в моделях метилирования из-за скорее экологических, чем генетических влияний. [58] С возрастом происходит глобальная потеря метилирования ДНК. [48]

В исследовании, в котором анализировались полные метиломы ДНК CD4 + Т-клеток у новорожденного, у 26-летнего человека и 103-летнего человека наблюдалось, что потеря метилирования пропорциональна возрасту. [59] Гипометилированные CpG, наблюдаемые в ДНК долгожителей по сравнению с новорожденными, охватывали все компартменты генома (промоторы, межгенные , интронные и экзонные области). [59] Однако некоторые гены с возрастом становятся гиперметилированными, в том числе гены рецептора эстрогена , p16 и инсулиноподобного фактора роста 2 . [48]

В упражнениях

Было показано, что упражнения высокой интенсивности приводят к снижению метилирования ДНК в скелетных мышцах. [60] Метилирование промотора PGC-1α и PDK4 сразу снижалось после высокоинтенсивных упражнений, тогда как метилирование PPAR-γ снижалось только через три часа после тренировки. [60] В то же время шесть месяцев физических упражнений у мужчин среднего возраста, ранее ведущих малоподвижный образ жизни, привели к увеличению метилирования в жировой ткани . [61] Одно исследование показало возможное увеличение глобального метилирования геномной ДНК лейкоцитов при большей физической активности у неиспаноязычных людей. [62]

При дифференцировке В-клеток

Исследование, в котором изучали метилом В-клеток на протяжении их цикла дифференцировки с использованием полногеномного бисульфитного секвенирования (WGBS), показало, что существует гипометилирование от самых ранних стадий до наиболее дифференцированных стадий. Наибольшая разница в метилировании наблюдается между стадиями В-клеток зародышевого центра и В-клеток памяти. Кроме того, это исследование показало, что существует сходство между опухолями В-клеток и долгоживущими В-клетками в признаках метилирования их ДНК. [17]

В мозгу

В двух обзорах обобщены доказательства того, что изменения метилирования ДНК в нейронах головного мозга важны для обучения и памяти. [63] [64] Контекстуальное обусловливание страха (форма ассоциативного обучения) у животных, таких как мыши и крысы, происходит быстро и чрезвычайно надежно в создании воспоминаний. [65] У мышей [66] и крыс [67] контекстуальное формирование страха в течение 1–24 часов связано с изменением метилирования нескольких тысяч ДНК-цитозинов в генах нейронов гиппокампа . Через двадцать четыре часа после контекстуального формирования страха 9,2% генов в нейронах гиппокампа крысы дифференциально метилированы. [67] У мышей [66] при обследовании через четыре недели после кондиционирования метилирование и деметилирование гиппокампа были сброшены до исходных наивных условий. Гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не хранятся . У таких мышей через четыре недели после контекстуального формирования страха в кортикальных нейронах во время поддержания памяти происходили существенные дифференциальные метилирования и деметилирования CpG , а в их передней поясной извилине было 1223 дифференциально метилированных гена. [66] В 2022 году были обобщены механизмы, управляющие новым метилированием и новым деметилированием ДНК в гиппокампе во время установления памяти . [68] В этом обзоре также указаны механизмы, с помощью которых новые закономерности метилирования приводят к новым закономерностям экспрессии информационной РНК . Эти новые информационные РНК затем переносились с помощью информационных частиц РНП (нейрональных гранул) в синапсы нейронов, где они могли транслироваться в белки. [68] Активные изменения в метилировании и деметилировании нейрональной ДНК, по-видимому, действуют как контроллеры синаптического масштабирования и торговли глутаматными рецепторами при обучении и формировании памяти . [63]

ДНК-метилтрансферазы (у млекопитающих)

Возможные пути метилирования и деметилирования цитозина. Сокращения: S-аденозил-L-гомоцистеин ( SAH ), S-аденозил-L-метионин ( SAM ), ДНК-метилтрансфераза ( ДНК-МТаза ), Урацил-ДНК-гликозилаза ( UNG ).

В клетках млекопитающих метилирование ДНК происходит главным образом в положении C5 динуклеотидов CpG и осуществляется за счет двух основных классов ферментативной активности – поддерживающего метилирования и метилирования de novo . [69]

Поддерживающая активность метилирования необходима для сохранения метилирования ДНК после каждого цикла репликации клеточной ДНК. Без ДНК-метилтрансферазы (DNMT) сам механизм репликации будет производить неметилированные дочерние цепи, что со временем приведет к пассивному деметилированию. DNMT1 — это предполагаемая поддерживающая метилтрансфераза, которая отвечает за копирование паттернов метилирования ДНК на дочерние цепи во время репликации ДНК. Мышиные модели с удаленными обеими копиями DNMT1 являются эмбрионально летальными примерно на 9-й день из-за необходимости активности DNMT1 для развития в клетках млекопитающих.

Считается, что DNMT3a и DNMT3b являются метилтрансферазами de novo , которые устанавливают закономерности метилирования ДНК на ранних стадиях развития. DNMT3L представляет собой белок, гомологичный другим DNMT3, но не обладающий каталитической активностью. Вместо этого DNMT3L помогает метилтрансферазам de novo , увеличивая их способность связываться с ДНК и стимулируя их активность. У мышей и крыс есть третий функциональный фермент метилтрансфераза de novo , названный DNMT3C, который развился как паралог Dnmt3b путем тандемного дупликации у общего предка грызунов Muroidea. DNMT3C катализирует метилирование промоторов мобильных элементов во время раннего сперматогенеза, активность, которая, как было показано, важна для их эпигенетической репрессии и мужской фертильности. [70] [71] Пока неясно, полагаются ли у других млекопитающих, у которых нет DNMT3C (например, у людей), на DNMT3B или DNMT3A для метилирования de novo мобильных элементов в зародышевой линии. Наконец, DNMT2 (TRDMT1) был идентифицирован как гомолог ДНК-метилтрансферазы, содержащий все 10 мотивов последовательности, общих для всех ДНК-метилтрансфераз; однако DNMT2 (TRDMT1) не метилирует ДНК, а вместо этого метилирует цитозин-38 в антикодоновой петле РНК-переносчика аспарагиновой кислоты. [72]

Поскольку многие гены-супрессоры опухолей подавляются метилированием ДНК во время канцерогенеза , предпринимались попытки реэкспрессировать эти гены путем ингибирования DNMT. 5-Аза-2'-дезоксицитидин ( децитабин ) представляет собой аналог нуклеозида , который ингибирует DNMT, захватывая их в ковалентный комплекс на ДНК, предотвращая стадию β-элиминирования катализа, что приводит к деградации ферментов. Однако для того, чтобы децитабин был активным, он должен быть включен в геном клетки, что может вызвать мутации в дочерних клетках, если клетка не погибнет. Кроме того, децитабин токсичен для костного мозга, что ограничивает размер его терапевтического окна. Эти ловушки привели к разработке методов лечения антисмысловыми РНК, которые нацелены на DNMT, разрушая их мРНК и предотвращая их трансляцию . Однако в настоящее время неясно, достаточно ли воздействия только на DNMT1 для реактивации генов-супрессоров опухолей, подавленных метилированием ДНК.

В растениях

Значительный прогресс был достигнут в понимании метилирования ДНК у модельного растения Arabidopsis thaliana . Метилирование ДНК у растений отличается от такового у млекопитающих: в то время как метилирование ДНК у млекопитающих в основном происходит на нуклеотиде цитозина в сайте CpG , у растений цитозин может метилироваться в сайтах CpG, CpHpG и CpHpH, где H представляет собой любой нуклеотид, но не гуанин. . [73] В целом ДНК арабидопсиса сильно метилирована, масс-спектрометрический анализ показал, что 14% цитозинов модифицированы. [8] : аннотация  Позже данные бисульфитного секвенирования показали, что около 25% сайтов CG Arabidopsis метилированы, но эти уровни варьируются в зависимости от географического местоположения образцов Arabidopsis (растения на севере более сильно метилированы, чем южные образцы). [74]

Основными ферментами ДНК-метилтрансфераз арабидопсиса , которые переносят и ковалентно присоединяют метильные группы к ДНК, являются DRM2, MET1 и CMT3. Белки DRM2 и MET1 имеют значительную гомологию с метилтрансферазами млекопитающих DNMT3 и DNMT1 соответственно, тогда как белок CMT3 уникален для царства растений. В настоящее время существует два класса ДНК-метилтрансфераз: 1) класс de novo или ферменты, которые создают новые метки метилирования на ДНК; 2) поддерживающий класс, который распознает метки метилирования на родительской цепи ДНК и передает новое метилирование на дочерние цепи после репликации ДНК. DRM2 — единственный фермент, который участвует в роли ДНК-метилтрансферазы de novo . Также было показано, что DRM2 наряду с MET1 и CMT3 участвует в поддержании меток метилирования посредством репликации ДНК. [75] Другие ДНК-метилтрансферазы экспрессируются в растениях, но не имеют известных функций (см. базу данных хроматина).

Уровни метилирования ДНК в масштабах всего генома широко варьируются между видами растений, и цитозины Arabidopsis , как правило, метилированы менее плотно, чем цитозины других растений. Например, ~92,5% цитозинов CpG метилированы у Beta vulgaris . [76] Паттерны метилирования также различаются в зависимости от контекста последовательности цитозина; повсеместно метилирование CpG выше, чем метилирование CHG и CHH, и метилирование CpG можно обнаружить как в активных генах, так и в мобильных элементах, тогда как CHG и CHH обычно относят к молчащим мобильным элементам. [77] [73]

Неясно, как клетка определяет места метилирования ДНК de novo , но данные свидетельствуют о том, что во многих (хотя и не во всех) местах задействовано РНК-направленное метилирование ДНК (RdDM). При RdDM специфические транскрипты РНК производятся из матрицы геномной ДНК, и эта РНК образует вторичные структуры, называемые двухцепочечными молекулами РНК. [78] Двухцепочечные РНК посредством путей малой интерферирующей РНК ( миРНК ) или микроРНК ( миРНК ) направляют метилирование ДНК de novo в исходном месте генома, которое произвело РНК. [78] Считается, что этот тип механизма важен для защиты клеток от РНК-вирусов и/или транспозонов , которые часто образуют двухцепочечную РНК, которая может быть мутагенной по отношению к геному хозяина. Метилируя свои геномные местоположения посредством пока еще плохо изученного механизма, они отключаются и больше не активны в клетке, защищая геном от их мутагенного эффекта. Недавно было описано, что метилирование ДНК является основной детерминантой формирования эмбриогенных культур из эксплантов древесных растений и считается основным механизмом, объясняющим плохую реакцию зрелых эксплантов на соматический эмбриогенез у растений (Isah 2016).

У насекомых

Различные отряды насекомых демонстрируют различные закономерности метилирования ДНК: от почти необнаружимых уровней у мух до низких уровней у бабочек и более высоких у настоящих клопов и некоторых тараканов (до 14% всех сайтов CG у Blattella asahinai ). [79]

Функциональное метилирование ДНК обнаружено у медоносных пчел. [80] [81] Метки метилирования ДНК находятся в основном на теле гена, и современные мнения о функции метилирования ДНК заключаются в регуляции генов посредством альтернативного сплайсинга [82]

Уровни метилирования ДНК у Drosophila melanogaster практически не обнаруживаются. [83] Чувствительные методы, применяемые к ДНК дрозофилы. Предполагают уровни в диапазоне 0,1–0,3% от общего цитозина. [84] Этот низкий уровень метилирования [85], по-видимому, обусловлен паттернами геномных последовательностей, которые сильно отличаются от паттернов, наблюдаемых у людей или у других видов животных или растений на сегодняшний день. Геномное метилирование у D. melanogaster было обнаружено в специфических коротких мотивах (концентрированных в специфических мотивах последовательности из 5 оснований, которые богаты CA и CT, но обеднены гуанином) и не зависит от активности DNMT2. Кроме того, высокочувствительные методы масс-спектрометрии [86] теперь продемонстрировали наличие низких (0,07%), но значительных уровней метилирования аденина на самых ранних стадиях эмбриогенеза дрозофилы.

В грибах

Многие грибы имеют низкий уровень метилирования цитозина (от 0,1 до 0,5%), тогда как у других грибов метилировано до 5% генома. [87] Это значение, по-видимому, варьируется как среди видов, так и среди изолятов одного и того же вида. [88] Существуют также доказательства того, что метилирование ДНК может участвовать в специфичном для состояния контроле экспрессии генов у грибов. [ нужна ссылка ] Однако при пределе обнаружения 250 аттомолей с помощью сверхвысокочувствительной масс-спектрометрии метилирование ДНК не было подтверждено у одноклеточных видов дрожжей, таких как Saccharomyces cerevisiae или Schizosaccharomyces pombe , что указывает на то, что дрожжи не обладают этой модификацией ДНК. [8] : аннотация 

Хотя пивные дрожжи ( Saccharomyces ), делящиеся дрожжи ( Schizosaccharomyces ) и Aspergillus flavus [89] не имеют заметного метилирования ДНК, модельный нитчатый гриб Neurospora crassa имеет хорошо охарактеризованную систему метилирования. [90] Несколько генов контролируют метилирование у Neurospora , а мутация ДНК-метилтрансферазы dim-2 устраняет все метилирование ДНК, но не влияет на рост или половое размножение. Хотя в геноме Neurospora очень мало повторяющейся ДНК, половина метилирования происходит в повторяющейся ДНК, включая реликты транспозонов и центромерную ДНК. Способность оценивать другие важные явления на генетическом фоне с дефицитом ДНК-метилазы делает Neurospora важной системой для изучения метилирования ДНК.

У других эукариотов

Метилирование ДНК в значительной степени отсутствует у Dictyostelium Discoidium [91] , где оно, по-видимому, встречается примерно в 0,006% цитозинов. [5] Напротив, метилирование ДНК широко распространено у Physarum multicephalum [92] , где 5-метилцитозин составляет до 8% от общего цитозина [4]

У бактерий

Все метилирования у прокариот . У некоторых прокариотических организмов представлены все три ранее известных типа метилирования ДНК (N4-метилцитозин: m4C, 5-метилцитозин: m5C и N6-метиладенин: m6A). Здесь показаны шесть примеров, два из которых относятся к домену Archaea и четыре — к домену Bacteria. Информация получена от Blow et al. (2016). [93] В левом столбце приведены видовые названия организмов, справа приведены примеры метилированных мотивов ДНК. Полные названия архей и бактериальных штаммов соответствуют таксономии NCBI: «Methanocaldococcus jannaschii DSM 2661», «Methanocorpusculum labreanum Z», «Clostridium perfringens ATCC 13127», «Geopsychrobacter Electrodiphilus DSM 16401», «Rhodopseudomonas palustris CGA009» и «Geopsychrobacter Electrodiphilus DSM 16401». Серовар Salmonella enterica подвид enterica Paratyphi A str. ATCC 9150"

Метилирование аденина или цитозина опосредуется системами рестрикционной модификации многих бактерий , в которых определенные последовательности ДНК периодически метилируются по всему геному. [94] Метилаза — это фермент, который распознает определенную последовательность и метилирует одно из оснований в этой последовательности или рядом с ней . Чужеродные ДНК (которые не метилированы таким образом), которые вводятся в клетку, разрушаются ферментами рестрикции , специфичными для последовательности , и расщепляются. Бактериальная геномная ДНК не распознается этими ферментами рестрикции. Метилирование нативной ДНК действует как своего рода примитивная иммунная система, позволяя бактериям защитить себя от заражения бактериофагом .

ДНК-аденин-метилтрансфераза E. coli (Dam) представляет собой фермент массой ~32 кДа, не принадлежащий к системе рестрикции/модификации. Целевой последовательностью распознавания для E. coli Dam является GATC, поскольку метилирование происходит в положении N6 аденина в этой последовательности (G meATC). Три пары оснований, фланкирующие каждую сторону этого сайта, также влияют на связывание ДНК-Dam. Dam играет несколько ключевых ролей в бактериальных процессах, включая восстановление несоответствий, время репликации ДНК и экспрессию генов. В результате репликации ДНК статус GATC-сайтов в геноме E. coli меняется с полностью метилированного на гемиметилированный. Это связано с тем, что аденин, введенный в новую цепь ДНК, неметилирован. Повторное метилирование происходит в течение двух-четырех секунд, в течение которых исправляются ошибки репликации в новой цепи. Метилирование или его отсутствие является маркером, позволяющим аппарату репарации клетки различать матрицу и возникающие цепи. Было показано, что изменение активности Dam в бактериях приводит к увеличению частоты спонтанных мутаций. Жизнеспособность бактерий снижается у dam-мутантов, у которых также отсутствуют некоторые другие ферменты репарации ДНК, что дает дополнительные доказательства роли Dam в репарации ДНК.

Одной из областей ДНК, которая дольше сохраняет свой полуметилированный статус, является точка начала репликации , которая имеет множество сайтов GATC. Это занимает центральное место в бактериальном механизме синхронизации репликации ДНК. SeqA связывается с началом репликации, изолируя его и тем самым предотвращая метилирование. Поскольку гемиметилированные начала репликации неактивны, этот механизм ограничивает репликацию ДНК до одного раза за клеточный цикл.

Экспрессия некоторых генов, например кодирующих экспрессию пилусов в E. coli , регулируется метилированием сайтов GATC в промоторной области оперона гена. Условия окружающей среды клеток сразу после репликации ДНК определяют, блокируется ли Dam от метилирования области, проксимальной или дистальной от области промотора. Как только паттерн метилирования создан, транскрипция гена пилуса блокируется во включенном или выключенном положении до тех пор, пока ДНК не будет снова реплицирована. В E. coli эти опероны пилей играют важную роль в вирулентности инфекций мочевыводящих путей. Это было предложено [ кем? ] что ингибиторы Dam могут действовать как антибиотики.

С другой стороны, ДНК-цитозинметилаза нацелена на сайты CCAGG и CCTGG, чтобы метилировать цитозин в положении C5 (C meC(A/T) GG). Другой фермент метилазы, EcoKI, вызывает метилирование аденинов в последовательностях AAC(N 6 )GTGC и GCAC(N 6 )GTT.

Было показано, что у Clostridioides difficile метилирование ДНК по целевому мотиву CAAAAA влияет на споруляцию , ключевой этап передачи заболевания, а также на длину клеток, образование биопленок и колонизацию хозяина. [95]

Молекулярное клонирование

Большинство штаммов, используемых молекулярными биологами, являются производными E. coli K-12 и обладают как Dam, так и Dcm, но существуют коммерчески доступные штаммы, которые являются dam-/dcm- (отсутствие активности какой-либо метилазы). Фактически, можно деметилировать ДНК, выделенную из штаммов dam+/dcm+, трансформируя ее в штаммы dam-/dcm-. Это поможет переварить последовательности, которые не распознаются чувствительными к метилированию ферментами рестрикции. [96] [97]

Фермент рестрикции DpnI может распознавать сайты 5'-GmeATC-3' и переваривать метилированную ДНК. Будучи таким коротким мотивом, он часто случайно встречается в последовательностях, и поэтому его основное использование для исследователей заключается в разрушении матричной ДНК после ПЦР (продукты ПЦР не имеют метилирования, поскольку в реакции нет метилаз). Аналогично, некоторые коммерчески доступные рестриктазы чувствительны к метилированию родственных им сайтов рестрикции и, как упоминалось ранее, должны использоваться на ДНК, проходящей через штамм dam-/dcm-, чтобы обеспечить возможность разрезания.

Обнаружение

Метилирование ДНК можно обнаружить с помощью следующих анализов, используемых в настоящее время в научных исследованиях: [98]

Дифференциально метилированные области (DMR)

Дифференциально метилированные области , которые представляют собой области генома с разным статусом метилирования среди нескольких образцов (тканей, клеток, индивидуумов или других), рассматриваются как возможные функциональные области, участвующие в регуляции транскрипции генов. Идентификация DMR среди множества тканей (T-DMR) обеспечивает всестороннее исследование эпигенетических различий между тканями человека. [111] Например, эти метилированные области, уникальные для конкретной ткани, позволяют людям различать типы тканей, таких как сперма и вагинальная жидкость. Текущее исследование, проведенное Ли и др., показало, что DACT1 и USP49 положительно идентифицируют сперму путем изучения T-DMR. [112] Использование T-DMR оказалось полезным при идентификации различных жидкостей организма, обнаруженных на местах преступлений. Исследователи в области судебной медицины в настоящее время ищут новые T-DMR в генах, которые можно использовать в качестве маркеров в судебно-медицинском анализе ДНК. DMR между раковыми и нормальными образцами (C-DMR) демонстрируют аберрантное метилирование при раке. [113] Хорошо известно, что метилирование ДНК связано с дифференцировкой и пролиферацией клеток. [114] Многие DMR были обнаружены на стадиях развития (D-DMR) [115] и в стадии перепрограммированного прогресса (R-DMR). [116] Кроме того, существуют внутрииндивидуальные DMR (Intra-DMR) с продольными изменениями глобального метилирования ДНК наряду с увеличением возраста у данного человека. [117] Существуют также межиндивидуальные DMR (Inter-DMR) с разными паттернами метилирования у нескольких людей. [118]

QDMR (количественные дифференциально метилированные области) — это количественный подход для количественной оценки различий в метилировании и идентификации DMR на основе профилей метилирования по всему геному путем адаптации энтропии Шеннона. [119] Бесплатформенный и бесвидовой характер QDMR делает его потенциально применимым для различных данных по метилированию. Этот подход обеспечивает эффективный инструмент для высокопроизводительной идентификации функциональных областей, участвующих в эпигенетической регуляции. QDMR можно использовать как эффективный инструмент для количественной оценки различий в метилировании и идентификации DMR в нескольких образцах. [120]

Было показано, что анализ набора генов (также известный как анализ путей; обычно выполняемые инструменты, такие как DAVID, GoSeq или GSEA) является серьезно необъективным при применении к данным высокопроизводительного метилирования (например, MeDIP-seq, MeDIP-ChIP, HELP-seq и т. д.). ), и поэтому в широком спектре исследований ошибочно сообщалось о гиперметилировании генов, связанных с развитием и дифференцировкой; Было высказано предположение, что это можно исправить с помощью перестановок меток образцов или использования статистической модели для контроля различий в количестве зондов CpG/сайтов CpG, нацеленных на каждый ген. [121]

Метки метилирования ДНК

Метки метилирования ДНК – участки генома с определенными закономерностями метилирования в определенном биологическом состоянии, например, в ткани, типе клеток, индивидууме – рассматриваются как возможные функциональные области, участвующие в регуляции транскрипции генов. Хотя разные типы клеток человека могут иметь один и тот же геном, эти клетки имеют разные метиломы. Систематическая идентификация и характеристика меток метилирования разных типов клеток имеют решающее значение для понимания сложной регуляторной сети, определяющей судьбу клеток. Хунбо Лю и др. предложил основанную на энтропии структуру под названием SMART для интеграции метиломов бисульфитного секвенирования всего генома в 42 тканях/клетках человека и идентифицировал 757 887 сегментов генома. [122] Почти 75% сегментов показали равномерное метилирование во всех типах клеток. Из оставшихся 25% сегментов они идентифицировали специфичные для типа клеток метки гипо/гиперметилирования, которые были специфически гипо/гиперметилированы в меньшинстве типов клеток, используя статистический подход, и представили атлас меток метилирования человека. Дальнейший анализ показал, что метки гипометилирования, специфичные для типа клеток, были обогащены сайтами связывания H3K27ac и транскрипционных факторов в зависимости от типа клеток. В частности, они заметили, что метки гипометилирования, специфичные для типа клеток, связаны со специфичными для типа клеток суперэнхансерами, которые управляют экспрессией генов клеточной идентичности. Эта структура обеспечивает дополнительную функциональную аннотацию генома человека и помогает выяснить критические особенности и функции гипометилирования, специфичного для типа клеток.

Инструмент энтропийного анализа и составления отчетов по специфическому метилированию, называемый «SMART», который фокусируется на интеграции большого количества метиломов ДНК для идентификации de novo меток метилирования, специфичных для типа клеток. Последняя версия SMART ориентирована на три основные функции, включая идентификацию de novo дифференциально метилированных регионов (DMR) путем сегментации генома, идентификацию DMR из заранее определенных интересующих областей и идентификацию дифференциально метилированных сайтов CpG. [123]

При идентификации и обнаружении жидкостей организма

Метилирование ДНК позволяет анализировать несколько тканей за один анализ, а также идентифицировать небольшие количества жидкости организма с использованием выделенной ДНК. Обычно двумя подходами к метилированию ДНК являются либо чувствительные к метилированию ферменты рестрикции, либо обработка бисульфитом натрия. [124] Метилированные чувствительные ферменты рестрикции работают путем расщепления специфических CpG, цитозина и гуанина, разделенных только одной фосфатной группой, сайтов узнавания, когда CpG метилирован. Напротив, неметилированные цитозины трансформируются в урацил, а метилированные цитозины остаются метилированными. В частности, профили метилирования могут дать представление о том, когда и как жидкости организма были оставлены на месте преступления, определить тип жидкости организма и приблизительный возраст, пол и фенотипические характеристики преступников. [125] Исследования указывают на различные маркеры, которые можно использовать для метилирования ДНК. Решение о том, какой маркер использовать для анализа, является одним из первых шагов идентификации жидкостей организма. Как правило, маркеры выбираются на основе анализа предыдущих исследований. Выбранные идентификационные маркеры должны давать положительный результат для одного типа клеток. Одной из частей хромосомы, которая является областью внимания при проведении метилирования ДНК, являются тканеспецифичные дифференциально метилированные области, T-DMR. Степень метилирования T-DMR варьируется в зависимости от жидкости организма. [125] Исследовательская группа разработала двойную систему маркеров. Первый маркер метилируется только в целевой жидкости, а второй — в остальных жидкостях. [107] Например, если маркер А венозной крови не метилирован, а маркер В венозной крови метилирован в жидкости, это указывает на наличие только венозной крови. Напротив, если маркер венозной крови A метилирован, а маркер венозной крови B не метилирован в некоторой жидкости, то это указывает на то, что венозная кровь находится в смеси жидкостей. Некоторыми примерами маркеров метилирования ДНК являются Mens1 (менструальная кровь), Spei1 (слюна) и Sperm2 (семенная жидкость).

Метилирование ДНК обеспечивает относительно хорошую чувствительность при идентификации и обнаружении жидкостей организма. В одном исследовании для подтверждения успешных результатов потребовалось всего десять нанограмм образца. [126] Метилирование ДНК обеспечивает хорошее различение смешанных образцов, поскольку оно включает в себя маркеры, которые подают сигналы «включено» или «выключено». Метилирование ДНК не является невосприимчивым к внешним условиям. Даже в условиях деградации с использованием методов метилирования ДНК маркеры достаточно стабильны, поэтому различия между деградированными и контрольными образцами все еще остаются заметными. В частности, в одном исследовании было обнаружено, что не было каких-либо заметных изменений в характере метилирования в течение длительного периода времени. [125]

Обнаружение метилирования ДНК во внеклеточной ДНК и других жидкостях организма в последнее время стало одним из основных подходов к жидкостной биопсии . [127] В частности, идентификация тканеспецифичных и специфических для заболевания структур позволяет осуществлять неинвазивное обнаружение и мониторинг таких заболеваний, как рак. [128] По сравнению со строго геномными подходами к жидкой биопсии, профилирование метилирования ДНК предлагает большее количество дифференциально метилированных сайтов CpG и дифференциально метилированных областей (DMRS), что потенциально повышает его чувствительность. Алгоритмы деконволюции сигнала, основанные на метилировании ДНК, были успешно применены к бесклеточной ДНК и могут определять ткань происхождения рака неизвестной первичности, отторжения аллотрансплантата и устойчивости к гормональной терапии. [129]

Вычислительное предсказание

Метилирование ДНК также можно обнаружить с помощью компьютерных моделей с помощью сложных алгоритмов и методов. Вычислительные модели могут облегчить глобальное профилирование метилирования ДНК в хромосомах, и зачастую такие модели выполняются быстрее и дешевле, чем биологические анализы. К таким современным вычислительным моделям относятся Bhasin, et al. , [130] Бок и др ., [131] и Чжэн и др . [132] [133] Вместе с биологическим анализом эти методы значительно облегчают анализ метилирования ДНК.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Д.Б. Данн, Дж.Д. Смит: Наличие 6-метиламинопурина в дезоксирибонуклеиновых кислотах. В: Biochem J. 68(4), апрель 1958 г., S. 627–636. ПМИД 13522672. ПМК  1200409.
  2. ^ Б. Ф. Ванюшин, С. Г. Ткачева, А. Н. Белозерский: Редкие основания в ДНК животных. В природе. 225, 1970, с. 948–949. ПМИД 4391887.
  3. ^ Мелани Эрлих, Мигель А. Гама-Соса, Лаура Х. Каррейра, Ларс Г. Юнгдал, Кеннет К. Куо, Чарльз В. Герке: метилирование ДНК у термофильных бактерий: N6-метилцитозин, 5-метилцитозин и N6-метиладенин. В: Исследования нуклеиновых кислот. 13, 1985, с.1399. ПМИД 4000939. ПМК  341080.
  4. ^ аб Эванс HH, Эванс TE (декабрь 1970 г.). «Метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты Physarum multicephalum в различные периоды митотического цикла». Журнал биологической химии . 245 (23): 6436–6441. дои : 10.1016/S0021-9258(18)62627-4 . ПМИД  5530731.Значок открытого доступа
  5. ^ аб Стенвик, Дж. Л., Сен-Дени, Дж., Дреш, Дж., Ларошель, Д., Дрюэлл, РА (2017). «Полногеномное бисульфитное секвенирование выявляет редкую, но надежную картину метилирования ДНК в геноме Dictyostelium discoideum». bioRxiv 10.1101/166033 . (Информация найдена в аннотации)
  6. ^ Ху CW, Чен JL, Сюй YW, Йен CC, Чао MR (январь 2015 г.). «Анализ следов метилированных и гидроксиметилированных цитозинов в ДНК методом ЖХ-МС/МС с изотопным разбавлением: первые доказательства метилирования ДНК у Caenorhabditis elegans». Биохимический журнал . 465 (1): 39–47. дои : 10.1042/bj20140844. ПМИД  25299492.
  7. ^ Птица А (декабрь 2001 г.). «Молекулярная биология. Разговор о метилировании между гистонами и ДНК». Научный компас. Наука . 294 (5549): 2113–2115. дои : 10.1126/science.1066726. hdl : 1842/464 . PMID  11739943. S2CID  82947750. В результате этого процесса, известного как точечная мутация, индуцированная повторами (RIP), геном Neurospora дикого типа содержит небольшую фракцию метилированной ДНК, при этом большая часть ДНК остается неметилированной.Значок открытого доступа
  8. ^ abc Капуано Ф, Мюллер М, Кок Р, Блом Х.Дж., Ральсер М. (апрель 2014 г.). «Метилирование ДНК цитозина обнаружено у Drosophila melanogaster, но отсутствует у Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe и других видов дрожжей». Аналитическая химия . 86 (8): 3697–3702. дои : 10.1021/ac500447w. ПМК 4006885 . ПМИД  24640988. 
  9. ^ Ратель Д., Раванат Дж.Л., Бергер Ф., Вион Д. (март 2006 г.). «N6-метиладенин: другое метилированное основание ДНК». Биоэссе . 28 (3): 309–315. дои : 10.1002/bies.20342. ПМК 2754416 . ПМИД  16479578. 
  10. ^ Ву Т.П., Ван Т., Ситин М.Г., Лай Ю., Чжу С., Линь К. и др. (апрель 2016 г.). «Метилирование ДНК N (6)-аденина в эмбриональных стволовых клетках млекопитающих». Природа . 532 (7599): 329–333. Бибкод : 2016Natur.532..329W. дои : 10.1038/nature17640. ПМЦ 4977844 . ПМИД  27027282. 
  11. ^ Анжела Бекеши и Беата Дж. Вертесси «Урацил в ДНК: ошибка или сигнал?»
  12. ^ Рана АК, Анкри С (2016). «Возрождение мира РНК: взгляд на появление РНК-метилтрансфераз». Границы генетики . 7:99 . дои : 10.3389/fgene.2016.00099 . ПМЦ 4893491 . ПМИД  27375676. 
  13. ^ Додж Дж. Э., Рамсахой Б. Х., Во З. Г., Окано М., Ли Э ​​(май 2002 г.). «Метилирование de novo провируса MMLV в эмбриональных стволовых клетках: метилирование CpG и не-CpG». Джин . 289 (1–2): 41–48. дои : 10.1016/S0378-1119(02)00469-9. ПМИД  12036582.
  14. ^ Хейнс Т.Р., Роденхайзер Д.И., Эйнсворт П.Дж. (декабрь 2001 г.). «Аллель-специфическое не-CpG-метилирование гена Nf1 на ранних стадиях развития мышей». Биология развития . 240 (2): 585–598. дои : 10.1006/dbio.2001.0504 . ПМИД  11784085.
  15. ^ ab Листер Р., Пелиццола М., Доуэн Р.Х., Хокинс Р.Д., Хон Г., Тонти-Филиппини Дж. и др. (ноябрь 2009 г.). «Метиломы ДНК человека при разрешении оснований демонстрируют широко распространенные эпигеномные различия». Природа . 462 (7271): 315–322. Бибкод : 2009Natur.462..315L. дои : 10.1038/nature08514. ПМК 2857523 . ПМИД  19829295. 
  16. ^ Листер Р., Мукамель Э.А., Нери Дж.Р., Урих М., Паддифут Калифорния, Джонсон Н.Д. и др. (Август 2013). «Глобальная эпигеномная реконфигурация во время развития мозга млекопитающих». Наука . 341 (6146): 1237905. doi :10.1126/science.1237905. ПМК 3785061 . ПМИД  23828890. 
  17. ^ аб Кулис М., Меркель А., Хит С., Кейрос AC, Шайлер Р.П., Кастеллано Г. и др. (июль 2015 г.). «Полногеномный отпечаток метилома ДНК во время дифференцировки B-клеток человека». Природная генетика . 47 (7): 746–756. дои : 10.1038/ng.3291. ПМЦ 5444519 . ПМИД  26053498. 
  18. ^ Тост J (январь 2010 г.). «Метилирование ДНК: введение в биологию и связанные с болезнями изменения многообещающего биомаркера». Молекулярная биотехнология . 44 (1): 71–81. дои : 10.1007/s12033-009-9216-2. PMID  19842073. S2CID  20307488.
  19. ^ Стадлер М.Б., Мурр Р., Бургер Л., Иванек Р., Линерт Ф., Шелер А. и др. (декабрь 2011 г.). «ДНК-связывающие факторы формируют метилом мыши в дистальных регуляторных областях». Природа . 480 (7378): 490–495. дои : 10.1038/nature11086 . ПМИД  22170606.
  20. ^ abc Земах А., МакДэниел И.Э., Сильва П., Зильберман Д. (май 2010 г.). «Полногеномный эволюционный анализ метилирования ДНК эукариот». Наука (отчет ScienceExpress). 328 (5980): 916–919. Бибкод : 2010Sci...328..916Z. дои : 10.1126/science.1186366 . PMID  20395474. S2CID  206525166. Здесь мы количественно определяем метилирование ДНК в семнадцати эукариотических геномах....Значок открытого доступаДополнительные данные, судя по всему, доступны только через платный доступ science.sciencemag.org.
  21. ^ Сузуки М.М., Керр А.Р., Де Соуза Д., Берд А (май 2007 г.). «Метилирование CpG направлено на единицы транскрипции в геноме беспозвоночных». Геномные исследования . 17 (5): 625–631. дои : 10.1101/гр.6163007. ПМЦ 1855171 . ПМИД  17420183. 
  22. ^ ab Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. (февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа . 409 (6822): 860–921. Бибкод : 2001Natur.409..860L. дои : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ПМИД  11237011.
  23. ^ Bird AP (15 мая 1986 г.). «Островки, богатые CpG, и функция метилирования ДНК». Природа . 321 (6067): 209–213. Бибкод : 1986Natur.321..209B. дои : 10.1038/321209a0. PMID  2423876. S2CID  4236677.
  24. ^ Гардинер-Гарден М, Фроммер М (июль 1987 г.). «CpG-островки в геномах позвоночных». Журнал молекулярной биологии . 196 (2): 261–282. дои : 10.1016/0022-2836(87)90689-9. ПМИД  3656447.
  25. ^ Иллингворт Р.С., Грюневальд-Шнайдер У., Уэбб С., Керр А.Р., Джеймс К.Д., Тернер DJ и др. (сентябрь 2010 г.). «Островки-сироты CpG идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих». ПЛОС Генетика . 6 (9): e1001134. дои : 10.1371/journal.pgen.1001134 . ПМЦ 2944787 . ПМИД  20885785. 
  26. ^ Саксонов С., Берг П., Брутлаг Д.Л. (январь 2006 г.). «Полногеномный анализ динуклеотидов CpG в геноме человека позволяет выделить два различных класса промоторов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (5): 1412–1417. Бибкод : 2006PNAS..103.1412S. дои : 10.1073/pnas.0510310103 . ПМЦ 1345710 . ПМИД  16432200. 
  27. ^ ab Feng S, Cokus SJ, Zhang X, Chen PY, Bostick M, Goll MG и др. (май 2010 г.). «Сохранение и расхождение паттернов метилирования у растений и животных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (19): 8689–8694. дои : 10.1073/pnas.1002720107 . ПМЦ 2889301 . ПМИД  20395551. 
  28. ^ Мон Ф., Вебер М., Ребхан М., Ролофф Т.К., Рихтер Дж., Стадлер М.Б. и др. (июнь 2008 г.). «Специфические для линии мишени полисот и метилирование ДНК de novo определяют ограничение и потенциал предшественников нейронов». Молекулярная клетка . 30 (6): 755–766. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.007 . ПМИД  18514006.
  29. ^ Вебер М., Хеллманн И., Стадлер М.Б., Рамос Л., Паабо С., Ребхан М., Шубелер Д. (апрель 2007 г.). «Распространение, потенциал молчания и эволюционное влияние метилирования ДНК промотора в геноме человека». Природная генетика . 39 (4): 457–466. дои : 10.1038/ng1990. PMID  17334365. S2CID  22446734.
  30. ^ Шюбелер Д. (январь 2015 г.). «Функция и информативность метилирования ДНК». Природа . 517 (7534): 321–326. Бибкод : 2015Natur.517..321S. дои : 10.1038/nature14192. PMID  25592537. S2CID  4403755.
  31. ^ Чой М.К., Мовассаг М., Го Х.Г., Беннетт М.Р., Даун Т.А., Фу РС (сентябрь 2010 г.). «Консервативные по всему геному консенсусные мотивы связывания факторов транскрипции гиперметилированы». БМК Геномика . 11 (1): 519. дои : 10.1186/1471-2164-11-519 . ПМК 2997012 . ПМИД  20875111. 
  32. ^ Далет Т., Аргуэсо Лерида А., Аль Адхами Х., Дюма М., Бендер А., Нгондо Р.П. и др. (июнь 2020 г.). «Полногеномный анализ эмбриона мыши показывает важность метилирования ДНК для целостности транскрипции». Природные коммуникации . 11 (1): 3153. Бибкод : 2020NatCo..11.3153D. doi : 10.1038/s41467-020-16919-w. ПМК 7305168 . ПМИД  32561758. 
  33. ^ Хафф Дж.Т., Зильберман Д. (март 2014 г.). «Dnmt1-независимое метилирование CG способствует позиционированию нуклеосом у различных эукариот». Клетка . 156 (6): 1286–1297. дои : 10.1016/j.cell.2014.01.029. ПМЦ 3969382 . ПМИД  24630728. 
  34. ^ Йодер Дж. А., Уолш К. П., Бестор Т. Х. (август 1997 г.). «Метилирование цитозина и экология внутригеномных паразитов». Тенденции в генетике . 13 (8): 335–340. дои : 10.1016/s0168-9525(97)01181-5 . ПМИД  9260521.
  35. ^ Чжоу В., Лян Г., Моллой П.Л., Джонс П.А. (август 2020 г.). «Метилирование ДНК обеспечивает расширение генома за счет мобильных элементов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (32): 19359–19366. Бибкод : 2020PNAS..11719359Z. дои : 10.1073/pnas.1921719117 . ПМК 7431005 . ПМИД  32719115. 
  36. ^ Лев Маор Г, Йеарим А, Аст Г (май 2015 г.). «Альтернативная роль метилирования ДНК в регуляции сплайсинга». Тенденции в генетике . 31 (5): 274–280. дои :10.1016/j.tig.2015.03.002. PMID  25837375. S2CID  34258335.
  37. ^ Маунакеа А.К., Нагараджан Р.П., Биленки М., Баллинджер Т.Дж., Д'Суза С., Фаус С.Д. и др. (июль 2010 г.). «Консервативная роль внутригенного метилирования ДНК в регуляции альтернативных промоторов». Природа . 466 (7303): 253–257. Бибкод : 2010Natur.466..253M. дои : 10.1038/nature09165. ПМЦ 3998662 . ПМИД  20613842. 
  38. ^ Карроцца М.Дж., Ли Б., Флоренс Л., Суганума Т., Суонсон С.К., Ли К.К. и др. (ноябрь 2005 г.). «Метилирование гистона H3 с помощью Set2 направляет деацетилирование кодирующих областей с помощью Rpd3S для подавления ложной внутригенной транскрипции». Клетка . 123 (4): 581–592. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.023 . PMID  16286007. S2CID  9328002.
  39. ^ Сидар Х, Бергман Ю (июль 2012 г.). «Программирование паттернов метилирования ДНК». Ежегодный обзор биохимии . 81 : 97–117. doi : 10.1146/annurev-biochem-052610-091920. ПМИД  22404632. – через Ежегодные обзоры (требуется подписка)
  40. ^ аб Мужич Радович В., Буноза П., Марич Т., Химельрайх-Перич М., Булич-Якуш Ф., Такахаши М. и др. (июль 2022 г.). «Глобальное метилирование ДНК и хондрогенез зачатков конечностей крысы в ​​трехмерной системе культуры органов». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (4): 560–568. дои : 10.17305/bjbms.2021.6584. ПМЦ 9392980 . PMID  35188093. S2CID  247010798. 
  41. ^ Борода С., Ли Э., Джениш Р. (октябрь 1995 г.). «Потеря метилирования активирует Xist в соматических, но не в эмбриональных клетках». Гены и развитие . 9 (19): 2325–2334. дои : 10.1101/gad.9.19.2325 . ПМИД  7557385.
  42. ^ Ли Э, Бирд С, Джениш Р (ноябрь 1993 г.). «Роль метилирования ДНК в геномном импринтинге». Природа . 366 (6453): 362–365. Бибкод : 1993Natur.366..362L. дои : 10.1038/366362a0. PMID  8247133. S2CID  4311091.
  43. ^ Боргель Дж., Гиберт С., Ли Ю., Чиба Х., Шубелер Д., Сасаки Х. и др. (декабрь 2010 г.). «Цели и динамика метилирования ДНК промотора на раннем этапе развития мышей». Природная генетика . 42 (12): 1093–1100. дои : 10.1038/ng.708. PMID  21057502. S2CID  205357042.
  44. ^ Зайзенбергер С., Пит Дж.Р., Хор Т.А., Сантос Ф., Дин В., Рейк В. (январь 2013 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК в жизненном цикле млекопитающих: построение и преодоление эпигенетических барьеров». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 368 (1609): 20110330. doi :10.1098/rstb.2011.0330. ПМЦ 3539359 . ПМИД  23166394. 
  45. ^ Ван Ю.П., Лэй Цюй (май 2018 г.). «Метаболическая перекодировка эпигенетики рака». Раковые коммуникации . 38 (1): 25. дои : 10.1186/s40880-018-0302-3 . ПМЦ 5993135 . ПМИД  29784032. 
  46. ^ Даура-Оллер Э, Кабре М, Монтеро М.А., Патернэн Дж.Л., Ромеу А. (апрель 2009 г.). «Специфическое гипометилирование генов и рак: новое понимание тенденций особенностей кодирующих регионов». Биоинформация . 3 (8): 340–343. дои : 10.6026/97320630003340. ПМК 2720671 . ПМИД  19707296. 
  47. ^ Крейг Дж. М., Вонг, Северная Каролина, ред. (2011). Эпигенетика: Справочное руководство . Кайстер Академик Пресс . ISBN 978-1-904455-88-2.
  48. ^ abc Гонсало С (август 2010 г.). «Эпигенетические изменения при старении». Журнал прикладной физиологии . 109 (2): 586–597. doi : 10.1152/japplphysical.00238.2010. ПМЦ 2928596 . ПМИД  20448029. 
  49. ^ Лунд Г., Андерссон Л., Лаурия М., Линдхольм М., Фрага М.Ф., Вильяр-Гареа А. и др. (июль 2004 г.). «Полиморфизмы метилирования ДНК предшествуют любым гистологическим признакам атеросклероза у мышей, лишенных аполипопротеина Е». Журнал биологической химии . 279 (28): 29147–29154. дои : 10.1074/jbc.m403618200 . hdl : 2445/176763 . ПМИД  15131116.
  50. ^ Кастро Р., Ривера И., Струйс Э.А., Янсен Э.Э., Раваско П., Камило М.Э. и др. (август 2003 г.). «Повышение концентрации гомоцистеина и S-аденозилгомоцистеина и гипометилирование ДНК при сосудистых заболеваниях». Клиническая химия . 49 (8): 1292–1296. дои : 10.1373/49.8.1292 . ПМИД  12881445.
  51. ^ Хуан Ю.С., Чжи Ю.Ф., Ван С.Р. (октябрь 2009 г.). «Гиперметилирование гена альфа-рецептора эстрогена у пациентов с атероматозом и его корреляция с гомоцистеином». Патофизиология . 16 (4): 259–265. doi :10.1016/j.pathophys.2009.02.010. ПМИД  19285843.
  52. ^ Донг С., Юн В., Гольдшмидт-Клермон П.Дж. (август 2002 г.). «Метилирование ДНК и атеросклероз». Журнал питания . 132 (8 дополнений): 2406S–2409S. дои : 10.1093/jn/132.8.2406S . ПМИД  12163701.
  53. ^ Ин АК, Хассанаин Х.Х., Роос СМ, Смираглия DJ, Исса Дж.Дж., Михлер Р.Э. и др. (апрель 2000 г.). «Метилирование промотора гена эстрогенового рецептора-альфа избирательно увеличивается в пролиферирующих гладкомышечных клетках аорты человека». Сердечно-сосудистые исследования . 46 (1): 172–179. дои : 10.1016/s0008-6363(00)00004-3 . ПМИД  10727665.
  54. ^ Чжу С., Гольдшмидт-Клермон П.Дж., Донг С. (август 2005 г.). «Инактивация монокарбоксилатного транспортера MCT3 путем метилирования ДНК при атеросклерозе». Тираж . 112 (9): 1353–1361. дои : 10.1161/circulationaha.104.519025 . ПМИД  16116050.
  55. ^ Пепин М.Е., Ха СМ, ​​Кроссман Д.К., Литовский С.Х., Варамбалли С., Барчу Дж.П. и др. (март 2019 г.). «Пологеномное метилирование ДНК кодирует перепрограммирование сердечной транскрипции при ишемической сердечной недостаточности у человека». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 99 (3): 371–386. дои : 10.1038/s41374-018-0104-x . ПМК 6515060 . ПМИД  30089854. 
  56. ^ Пепин М.Е., Ха С.М., Поттер Л.А., Бакши С., Барчу Дж.П., Хадж Асаад А. и др. (май 2021 г.). «Расовое и социально-экономическое неравенство связано с различиями в метилировании сердечной ДНК среди мужчин с терминальной сердечной недостаточностью». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 320 (5): H2066–H2079. дои : 10.1152/ajpheart.00036.2021 . ПМЦ 8163657 . ПМИД  33769919. 
  57. ^ Хорват С (2013). «Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека». Геномная биология . 14 (10): 115 р. дои : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ПМК 4015143 . ПМИД  24138928. 
  58. ^ Вонг CC, Каспи А, Уильямс Б, Крейг И.В., Хаутс Р., Эмблер А. и др. (август 2010 г.). «Продольное исследование эпигенетических вариаций у близнецов». Эпигенетика . 5 (6): 516–526. дои : 10.4161/epi.5.6.12226. ПМЦ 3322496 . ПМИД  20505345. 
  59. ^ Аб Хейн Х., Ли Н., Феррейра Х.Дж., Моран С., Пизано Д.Г., Гомес А. и др. (июнь 2012 г.). «Различные метиломы ДНК новорожденных и долгожителей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (26): 10522–10527. Бибкод : 2012PNAS..10910522H. дои : 10.1073/pnas.1120658109 . ПМК 3387108 . ПМИД  22689993. 
  60. ^ аб Баррес Р., Ян Дж., Иган Б., Трибак Дж.Т., Расмуссен М., Фриц Т. и др. (март 2012 г.). «Острые физические упражнения изменяют метилирование промотора в скелетных мышцах человека». Клеточный метаболизм . 15 (3): 405–411. дои : 10.1016/j.cmet.2012.01.001 . ПМИД  22405075.
  61. ^ Рённ Т., Волков П., Давегард С., Дайе Т., Холл Э., Олссон А.Х. и др. (Июнь 2013). «Шестимесячное занятие физическими упражнениями влияет на полногеномный характер метилирования ДНК в жировой ткани человека». ПЛОС Генетика . 9 (6): e1003572. дои : 10.1371/journal.pgen.1003572 . ПМЦ 3694844 . ПМИД  23825961. 
  62. ^ Чжан Ф.Ф., Кардарелли Р., Кэрролл Дж., Чжан С., Фульда К.Г., Гонсалес К. и др. (март 2011 г.). «Физическая активность и глобальное метилирование геномной ДНК в популяции, свободной от рака». Эпигенетика . 6 (3): 293–299. дои : 10.4161/epi.6.3.14378. ПМК 3092677 . ПМИД  21178401. 
  63. ^ ab Sweatt JD (май 2016 г.). «Динамическое метилирование ДНК контролирует перемещение глутаматных рецепторов и масштабирование синапсов». Журнал нейрохимии . 137 (3): 312–330. дои : 10.1111/jnc.13564. ПМЦ 4836967 . ПМИД  26849493. 
  64. ^ Ким С., Каанг Б.К. (январь 2017 г.). «Эпигенетическая регуляция и ремоделирование хроматина в обучении и памяти». Экспериментальная и молекулярная медицина . 49 (1): e281. дои : 10.1038/emm.2016.140. ПМК 5291841 . ПМИД  28082740. 
  65. ^ Шафе GE, Надель Н.В., Салливан GM, Харрис А., Леду Дж.Э. (1999). «Консолидация памяти для контекстуального и слухового формирования страха зависит от синтеза белка, PKA и киназы MAP». Обучение и память . 6 (2): 97–110. дои : 10.1101/lm.6.2.97. ПМК 311283 . ПМИД  10327235. 
  66. ^ abc Гальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман Р.У., Раджпут А. и др. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Природная неврология . 19 (1): 102–110. дои : 10.1038/nn.4194. ПМК 4700510 . ПМИД  26656643. 
  67. ^ ab Duke CG, Кеннеди AJ, Гэвин CF, Дэй JJ, Суэтт JD (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта». Обучение и память . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117. ПМК 5473107 . ПМИД  28620075. 
  68. ^ аб Бернштейн С (2022). «Метилирование ДНК и установление памяти». Эпигенетические выводы . 15 : 25168657211072499. дои : 10.1177/25168657211072499. ПМЦ 8793415 . ПМИД  35098021. 
  69. ^ Грачев А. «Обзор метилирования ДНК». МЕТОДЫ.info .
  70. ^ Барау Дж., Тейсандье А., Самудио Н., Рой С., Налессо В., Эро Ю. и др. (ноябрь 2016 г.). «ДНК-метилтрансфераза DNMT3C защищает мужские половые клетки от активности транспозонов». Наука . 354 (6314): 909–912. Бибкод : 2016Sci...354..909B. дои : 10.1126/science.aah5143. PMID  27856912. S2CID  30907442.
  71. ^ Джайн Д., Мейдан С., Ланге Дж., Клейс Бууарт С., Лайллер Н., Мейсон CE и др. (август 2017 г.). «rahu представляет собой мутантный аллель Dnmt3c, кодирующий гомолог ДНК-метилтрансферазы, необходимый для мейоза и репрессии транспозонов в зародышевой линии мышей-самцов». ПЛОС Генетика . 13 (8): e1006964. дои : 10.1371/journal.pgen.1006964 . ПМК 5607212 . ПМИД  28854222. 
  72. ^ Голл М.Г., Кирпекар Ф., Маггерт К.А., Йодер Дж.А., Се CL, Чжан X и др. (январь 2006 г.). «Метилирование тРНКАсп гомологом ДНК-метилтрансферазы Dnmt2». Наука . 311 (5759): 395–398. Бибкод : 2006Sci...311..395G. дои : 10.1126/science.1120976. PMID  16424344. S2CID  39089541.
  73. ^ Аб Чжан Х, Ланг З, Чжу Дж. К. (август 2018 г.). «Динамика и функция метилирования ДНК у растений». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 19 (8): 489–506. дои : 10.1038/s41580-018-0016-z. PMID  29784956. S2CID  256745172.
  74. ^ Дубин М.Дж., Чжан П., Мэн Д., Ремигеро М.С., Осборн Э.Дж., Паоло Казале Ф. и др. (май 2015 г.). Дермицакис ET (ред.). «Метилирование ДНК у арабидопсиса имеет генетическую основу и свидетельствует о местной адаптации». электронная жизнь . 4 : e05255. дои : 10.7554/eLife.05255 . ПМЦ 4413256 . ПМИД  25939354. 
  75. ^ Цао X, Якобсен SE (декабрь 2002 г.). «Локус-специфический контроль асимметричного метилирования и метилирования CpNpG с помощью генов метилтрансферазы DRM и CMT3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (Приложение 4): 16491–16498. Бибкод : 2002PNAS...9916491C. дои : 10.1073/pnas.162371599 . ПМК 139913 . ПМИД  12151602. 
  76. ^ Нидерхут CE, Бьюик А.Дж., Джи Л., Алабади М.С., Ким К.Д., Ли Кью и др. (сентябрь 2016 г.). «Широко распространенное естественное изменение метилирования ДНК у покрытосеменных растений». Геномная биология . 17 (1): 194. дои : 10.1186/s13059-016-1059-0 . ПМК 5037628 . ПМИД  27671052. 
  77. ^ Земах А., МакДэниел И.Э., Сильва П., Зильберман Д. (май 2010 г.). «Полногеномный эволюционный анализ метилирования ДНК эукариот». Наука . 328 (5980): 916–919. Бибкод : 2010Sci...328..916Z. дои : 10.1126/science.1186366 . PMID  20395474. S2CID  206525166.
  78. ^ ab Aufsatz W, Mette MF, ван дер Винден Дж, Мацке AJ, Мацке М (декабрь 2002 г.). «РНК-направленное метилирование ДНК у арабидопсиса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (Приложение 4): 16499–16506. Бибкод : 2002PNAS...9916499A. дои : 10.1073/pnas.162371499 . ПМК 139914 . ПМИД  12169664. 
  79. ^ Бьюик А.Дж., Фогель К.Дж., Мур А.Дж., Шмитц Р.Дж. (март 2017 г.). «Эволюция метилирования ДНК у насекомых». Молекулярная биология и эволюция . 34 (3): 654–665. doi : 10.1093/molbev/msw264. ПМК 5400375 . ПМИД  28025279. 
  80. ^ Ван Ю, Джорда М, Джонс П.Л., Малешка Р., Линг Х, Робертсон Х.М. и др. (октябрь 2006 г.). «Функциональная система метилирования CpG у общественного насекомого». Наука . 314 (5799): 645–647. Бибкод : 2006Sci...314..645W. дои : 10.1126/science.1135213. PMID  17068262. S2CID  31709665.
  81. ^ Ин и Ли-Бьярлай (2015). Физиологические и молекулярные механизмы питания медоносных пчел . Достижения в физиологии насекомых. Том. 49. стр. 25–58. doi :10.1016/bs.aiip.2015.06.002. ISBN 9780128025864.
  82. ^ Ли-Бьярли Х., Ли Ю., Страуд Х., Фэн С., Ньюман Т.К., Канеда М. и др. (Июль 2013). «Нокаут ДНК-метилтрансферазы 3 РНК-интерференцией влияет на альтернативный сплайсинг генов у медоносной пчелы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12750–12755. Бибкод : 2013PNAS..11012750L. дои : 10.1073/pnas.1310735110 . ПМК 3732956 . ПМИД  23852726. 
  83. ^ Смит СС, Томас Калифорния (май 1981 г.). «Двумерный рестрикционный анализ ДНК дрозофилы: самцов и самок». Джин . 13 (4): 395–408. дои : 10.1016/0378-1119(81)90019-6. ПМИД  6266924.
  84. ^ Лико Ф., Рамсахой Б.Х., Джениш Р. (ноябрь 2000 г.). «Метилирование ДНК у Drosophila melanogaster». Природа . 408 (6812): 538–540. дои : 10.1038/35046205. PMID  11117732. S2CID  4427540.
  85. ^ Такаяма С., Дахби Дж., Робертс А., Мао Г., Хо С.Дж., Пахтер Л. и др. (май 2014 г.). «Метилирование генома D. melanogaster обнаруживается в определенных коротких мотивах и не зависит от активности DNMT2». Геномные исследования . 24 (5): 821–830. дои : 10.1101/гр.162412.113. ПМК 4009611 . ПМИД  24558263. 
  86. ^ Чжан Г, Хуан Х, Лю Д, Ченг Ю, Лю Икс, Чжан В и др. (май 2015 г.). «Модификация ДНК N6-метиладенина у дрозофилы». Клетка . 161 (4): 893–906. дои : 10.1016/j.cell.2015.04.018 . ПМИД  25936838.
  87. ^ Антекера Ф, Тамаме М, Вильянуэва-младший, Сантос Т (июль 1984 г.). «Метилирование ДНК у грибов». Журнал биологической химии . 259 (13): 8033–8036. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39681-3 . ПМИД  6330093.
  88. ^ Бинц Т., Д'Мелло Н., Хорген П.А. (1998). «Сравнение уровней метилирования ДНК у избранных изолятов высших грибов». Микология . 90 (5): 785–790. дои : 10.2307/3761319. JSTOR  3761319.
  89. ^ Лю С.Ю., Линь JQ, Ву HL, Ван CC, Хуан SJ, Луо YF и др. (2012). «Бисульфитное секвенирование показывает, что Aspergillus flavus имеет пробел в метилировании ДНК». ПЛОС ОДИН . 7 (1): e30349. Бибкод : 2012PLoSO...730349L. дои : 10.1371/journal.pone.0030349 . ПМК 3262820 . ПМИД  22276181. 
  90. ^ Селкер ЕС, Таунтас Н.А., Кросс Ш., Марголин Б.С., Мерфи Дж.Г., Берд AP, Фрейтаг М. (апрель 2003 г.). «Метилированный компонент генома Neurospora crassa». Природа . 422 (6934): 893–897. Бибкод : 2003Natur.422..893S. дои : 10.1038/nature01564. hdl : 1842/694 . PMID  12712205. S2CID  4380222.
  91. ^ Смит СС, Ратнер Д.И. (июль 1991 г.). «Отсутствие 5-метилцитозина в ДНК Dictyostelium discoideum». Биохимический журнал . 277 (Часть 1) (Часть 1): 273–275. дои : 10.1042/bj2770273. ПМЦ 1151219 . ПМИД  1713034. 
  92. ^ Рейли Дж.Г., Браун Р., Томас Калифорния (июль 1980 г.). «Метилирование в ДНК Physarum». Письма ФЭБС . 116 (2): 181–184. дои : 10.1016/0014-5793(80)80638-7. PMID  6250882. S2CID  83941623.
  93. ^ Мэтью Дж. Блоу, Тайсон А. Кларк, Крис Г. Даум, Адам М. Дойчбауэр, Алексей Фоменков, Роксана Фрайс, Джефф Фрула, Донван Д. Канг, Рекс Р. Мальмстром, Ричард Д. Морган, Янош Посфаи, Канвар Сингх , Аксель Визель, Келли Ветмор, Чжиин Чжао, Эдвард М. Рубин, Йонас Корлах, Лен А. Пеннаккио, Ричард Дж. Робертс: Эпигеномный ландшафт прокариотов. В: PLoS Genet. 12(2), февраль 2016 г., S. e1005854. doi:10.1371/journal.pgen.1005854. ПМИД 26870957. ПМК 4752239
  94. ^ Оливейра PH (август 2021 г.). «Бактериальная эпигеномика: достижение совершеннолетия». mSystems . 6 (4): e0074721. doi : 10.1128/mSystems.00747-21 . ПМЦ 8407109 . ПМИД  34402642. 
  95. ^ Оливейра П.Х., Рибис Дж.В., Гарретт Э.М., Трзилова Д., Ким А., Секулович О. и др. (январь 2020 г.). «Эпигеномная характеристика Clostridioides difficile обнаруживает консервативную ДНК-метилтрансферазу, которая опосредует споруляцию и патогенез». Природная микробиология . 5 (1): 166–180. дои : 10.1038/s41564-019-0613-4. ПМЦ 6925328 . ПМИД  31768029. 
  96. ^ Палмер Б.Р., Маринус М.Г. (май 1994 г.). «Штаммы Escherichia coli dam и dcm - обзор». Джин . 143 (1): 1–12. дои : 10.1016/0378-1119(94)90597-5. ПМИД  8200522.
  97. ^ «Создание неметилированной (dam-/dcm-) ДНК». Архивировано из оригинала 6 января 2011 г.
  98. ^ Рана АК (январь 2018 г.). «Расследование преступлений с помощью анализа метилирования ДНК: методы и применение в криминалистике». Египетский журнал судебной медицины . 8 (7). дои : 10.1186/s41935-018-0042-1 .
  99. ^ Эрнандес Х.Г., Це М.Ю., Панг СК, Арболеда Х., Фореро Д.А. (октябрь 2013 г.). «Оптимизация методологии анализа метилирования ДНК на основе ПЦР». БиоТехники . 55 (4): 181–197. дои : 10.2144/000114087 . ПМИД  24107250.
  100. ^ Фэн, Сухуа; Чжун, Чжэньхуэй; Ван, Мин; Якобсен, Стивен Э. (07 октября 2020 г.). «Эффективное и точное определение закономерностей метилирования ДНК по всему геному у Arabidopsis thaliana с помощью ферментативного секвенирования метила». Эпигенетика и хроматин . 13 (1): 42. дои : 10.1186/s13072-020-00361-9 . ISSN  1756-8935. ПМЦ 7542392 . ПМИД  33028374. 
  101. ^ Вуд Р.Дж., Мейнард-Смит, доктор медицинских наук, Робинсон В.Л., Ойстон ПК, Титболл Р.В., Роуч П.Л. (август 2007 г.). Фугманн С. (ред.). «Кинетический анализ активности ДНК-аденин-метилтрансферазы Yersinia pestis с использованием полуметилированного легкого олигонуклеотида молекулярного разрыва». ПЛОС ОДИН . 2 (8): е801. Бибкод : 2007PLoSO...2..801W. дои : 10.1371/journal.pone.0000801 . ЧВК 1949145 . ПМИД  17726531. 
  102. ^ Ли Дж, Ян Х, Ван К, Тан В, Чжоу Икс (февраль 2007 г.). «Шпилька-флуоресцентный ДНК-зонд для мониторинга метилирования ДНК в реальном времени». Аналитическая химия . 79 (3): 1050–1056. дои : 10.1021/ac061694i. ПМИД  17263334.
  103. ^ Войдач Т.К., Добрович А. (2007). «Плавление с высоким разрешением, чувствительное к метилированию (MS-HRM): новый подход к чувствительной и высокопроизводительной оценке метилирования». Исследования нуклеиновых кислот . 35 (6): е41. doi : 10.1093/nar/gkm013. ПМЦ 1874596 . ПМИД  17289753. 
  104. ^ Малентакки Ф, Форни Г, Винчи С, Орландо С (июль 2009 г.). «Количественная оценка метилирования ДНК путем оптимизации протокола дифференциального анализа расплава с высоким разрешением». Исследования нуклеиновых кислот . 37 (12): е86. дои : 10.1093/nar/gkp383. ПМК 2709587 . ПМИД  19454604. 
  105. ^ Гохман Д., Лави Э., Прюфер К., Фрага М.Ф., Рианчо Дж.А., Келсо Дж. и др. (май 2014 г.). «Реконструкция карт метилирования ДНК неандертальцев и денисовцев». Наука . 344 (6183): 523–527. Бибкод : 2014Sci...344..523G. дои : 10.1126/science.1250368 . PMID  24786081. S2CID  28665590.
  106. ^ Гохман Д., Мишол Н., де Мануэль М., де Хуан Д., Шукрун Дж., Мешорер Э. и др. (сентябрь 2019 г.). «Реконструкция денисовской анатомии с использованием карт метилирования ДНК». Клетка . 179 (1): 180–192.e10. дои : 10.1016/j.cell.2019.08.035 . PMID  31539495. S2CID  202676502.
  107. ^ ab Форат С, Хюттель Б, Рейнхардт Р, Фиммерс Р, Хайдл Г, Деншлаг Д, Олек К (01 февраля 2016 г.). «Маркеры метилирования для идентификации жидкостей и тканей организма по судебно-медицинским доказательствам». ПЛОС ОДИН . 11 (2): e0147973. Бибкод : 2016PLoSO..1147973F. дои : 10.1371/journal.pone.0147973 . ПМЦ 4734623 . ПМИД  26829227. 
  108. ^ «Анализ метилирования инфиния | Опрос отдельных сайтов CpG» . www.illumina.com . Проверено 10 января 2020 г.
  109. ^ «Набор Infinium MmethylationEPIC | Массив профилирования метилирования для EWAS» . www.illumina.com . Проверено 10 января 2020 г.
  110. ^ «Эпигенетика и анализ метилирования». Оксфордские нанопоровые технологии . Архивировано из оригинала 01 сентября 2021 г. Проверено 27 сентября 2021 г.
  111. ^ Ракян В.К., Даун Т.А., Торн Н.П., Фличек П., Кулеша Э., Граф С. и др. (сентябрь 2008 г.). «Интегрированный ресурс для полногеномной идентификации и анализа тканеспецифичных дифференциально метилированных областей (tDMR) человека». Геномные исследования . 18 (9): 1518–1529. дои : 10.1101/гр.077479.108. ПМК 2527707 . ПМИД  18577705. 
  112. ^ Ли ХИ, Пак М.Дж., Чхве А., Ан Дж.Х., Ян В.И., Шин К.Дж. (январь 2012 г.). «Потенциальное судебно-медицинское применение профилирования метилирования ДНК для идентификации жидкостей организма». Международный журнал юридической медицины . 126 (1): 55–62. дои : 10.1007/s00414-011-0569-2. PMID  21626087. S2CID  22243051.
  113. ^ Иризарри Р.А., Лэдд-Акоста С., Вэнь Б., Ву З., Монтано С., Оньянго П. и др. (февраль 2009 г.). «Метилом рака толстой кишки человека демонстрирует сходное гипо- и гиперметилирование на консервативных тканеспецифичных островах CpG». Природная генетика . 41 (2): 178–186. дои : 10.1038/ng.298. ПМЦ 2729128 . ПМИД  19151715. 
  114. ^ Рейк В., Дин В., Уолтер Дж. (август 2001 г.). «Эпигенетическое перепрограммирование в развитии млекопитающих». Наука . 293 (5532): 1089–1093. дои : 10.1126/science.1063443. PMID  11498579. S2CID  17089710.
  115. ^ Мейснер А., Миккельсен Т.С., Гу Х., Верниг М., Ханна Дж., Сиваченко А. и др. (август 2008 г.). «Карты метилирования ДНК плюрипотентных и дифференцированных клеток в масштабе генома». Природа . 454 (7205): 766–770. Бибкод : 2008Natur.454..766M. дои : 10.1038/nature07107. ПМЦ 2896277 . ПМИД  18600261. 
  116. ^ Дой А., Пак И.Х., Вэнь Б., Мураками П., Арье М.Дж., Иризарри Р. и др. (декабрь 2009 г.). «Дифференциальное метилирование ткане- и ракоспецифичных берегов CpG-островов отличает индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки, эмбриональные стволовые клетки и фибробласты». Природная генетика . 41 (12): 1350–1353. дои : 10.1038/ng.471. ПМК 2958040 . ПМИД  19881528. 
  117. ^ Бьорнссон Х.Т., Сигурдссон М.И., Фаллин М.Д., Иризарри Р.А., Аспелунд Т., Куи Х. и др. (июнь 2008 г.). «Внутрииндивидуальные изменения метилирования ДНК с течением времени при семейной кластеризации». ДЖАМА . 299 (24): 2877–2883. дои : 10.1001/jama.299.24.2877. ПМК 2581898 . ПМИД  18577732. 
  118. ^ Бок С., Уолтер Дж., Полсен М., Ленгауэр Т. (июнь 2008 г.). «Межиндивидуальные вариации метилирования ДНК и их значение для крупномасштабного картирования эпигенома». Исследования нуклеиновых кислот . 36 (10): е55. дои : 10.1093/нар/gkn122. ПМЦ 2425484 . ПМИД  18413340. 
  119. ^ «QDMR: количественный метод идентификации дифференциально метилированных областей по энтропии». bioinfo.hrbmu.edu.cn . Архивировано из оригинала 23 октября 2015 г. Проверено 9 марта 2013 г.
  120. ^ Чжан Ю, Лю Х, Lv J, Сяо X, Чжу Дж, Лю X и др. (май 2011 г.). «QDMR: количественный метод идентификации дифференциально метилированных областей по энтропии». Исследования нуклеиновых кислот . 39 (9): е58. дои : 10.1093/nar/gkr053. ПМК 3089487 . ПМИД  21306990. 
  121. ^ Джелехер П., Хартнетт Л., Иган Л.Дж., Голден А., Раджа Али Р.А., Сои С. (август 2013 г.). «Анализ набора генов сильно необъективен, когда применяется к данным о полногеномном метилировании». Биоинформатика . 29 (15): 1851–1857. doi : 10.1093/биоинформатика/btt311 . ПМИД  23732277.
  122. ^ Лю Х, Лю X, Чжан С, Lv J, Ли С, Шан С и др. (январь 2016 г.). «Систематическая идентификация и аннотация меток метилирования человека на основе метиломов бисульфитного секвенирования выявляет четкую роль гипометилирования, специфичного для типа клеток, в регуляции генов идентичности клеток». Исследования нуклеиновых кислот . 44 (1): 75–94. дои : 10.1093/nar/gkv1332. ПМЦ 4705665 . ПМИД  26635396. 
  123. ^ Хунбо Л. (2016). «SMART 2: инструмент комплексного анализа данных бисульфитного секвенирования». сайт известности.edbc.org .
  124. ^ Сиджен Т. (сентябрь 2015 г.). «Молекулярные подходы к судебно-медицинской идентификации типов клеток: мРНК, микроРНК, метилирование ДНК и микробные маркеры». Международная судебно-медицинская экспертиза. Генетика . 18 : 21–32. doi :10.1016/j.fsigen.2014.11.015. ПМИД  25488609.
  125. ^ abc Кадер Ф, Гай М (апрель 2015 г.). «Метилирование ДНК и применение в судебной медицине». Международная судебно-медицинская экспертиза . 249 : 255–265. doi : 10.1016/j.forsciint.2015.01.037. ПМИД  25732744.
  126. ^ Сильва Д.С., Антунес Дж., Баламуруган К., Дункан Г., Алхо К.С., МакКорд Б. (июль 2016 г.). «Исследование по проверке эпигенетических маркеров метилирования ДНК для обнаружения образцов крови, спермы и слюны». Международная судебно-медицинская экспертиза. Генетика . 23 : 55–63. doi :10.1016/j.fsigen.2016.01.017. hdl : 10923/23633 . PMID  27010659. S2CID  7438775.
  127. ^ Дор Ю, Кедр Х (сентябрь 2018 г.). «Принципы метилирования ДНК и их значение для биологии и медицины». Ланцет . 392 (10149): 777–786. дои : 10.1016/S0140-6736(18)31268-6. PMID  30100054. S2CID  51965986.
  128. ^ Лю MC, Окснард GR, Кляйн EA, Суонтон C, Зайден MV (июнь 2020 г.). «Чувствительное и специфическое обнаружение и локализация множественного рака с использованием сигнатур метилирования в бесклеточной ДНК». Анналы онкологии . 31 (6): 745–759. doi : 10.1016/j.annonc.2020.02.011. ПМК 8274402 . ПМИД  33506766. 
  129. ^ Мосс Дж., Магенхайм Дж., Нейман Д., Земмур Х., Лойфер Н., Корах А. и др. (ноябрь 2018 г.). «Комплексный атлас метилирования типов клеток человека раскрывает происхождение циркулирующей внеклеточной ДНК в норме и при заболеваниях». Природные коммуникации . 9 (1): 5068. Бибкод : 2018NatCo...9.5068M. дои : 10.1038/s41467-018-07466-6. ПМК 6265251 . ПМИД  30498206. 
  130. ^ Бхасин М., Чжан Х., Рейнхерц Э.Л., Рече П.А. (август 2005 г.). «Прогнозирование метилированных CpG в последовательностях ДНК с использованием машины опорных векторов» (PDF) . Письма ФЭБС . 579 (20): 4302–4308. doi :10.1016/j.febslet.2005.07.002. PMID  16051225. S2CID  14487630.
  131. ^ Бок С., Полсен М., Тирлинг С., Микеска Т., Ленгауэр Т., Уолтер Дж. (март 2006 г.). «Метилирование CpG-островков в лимфоцитах человека сильно коррелирует с последовательностью ДНК, повторами и прогнозируемой структурой ДНК». ПЛОС Генетика . 2 (3): е26. дои : 10.1371/journal.pgen.0020026 . ПМЦ 1386721 . ПМИД  16520826. 
  132. ^ Чжэн Х, Цзян С.В., Ву Х (2011). «Повышение прогностической способности модели прогнозирования метилирования геномной ДНК человека». Международная конференция по биоинформатике и вычислительной биологии (BIOCOMP'11) .
  133. ^ Чжэн Х, Ву Х, Ли Дж, Цзян С.В. (2013). «CpGIMethPred: вычислительная модель для прогнозирования статуса метилирования CpG-островков в геноме человека». BMC Медицинская Геномика . 6 (Приложение 1): S13. дои : 10.1186/1755-8794-6-S1-S13 . ПМЦ 3552668 . ПМИД  23369266. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Wikimedia Commons есть средства массовой информации, связанные с метилированием ДНК .