stringtranslate.com

Эпигенетические часы

Эпигенетические часы — это биохимический тест , который можно использовать для измерения возраста. Тест основан на уровнях метилирования ДНК и измеряет накопление метильных групп в молекулах ДНК.

История

Сильное влияние возраста на уровень метилирования ДНК известно с конца 1960-х годов. [1] В обширной литературе описаны наборы CpG , уровни метилирования ДНК которых коррелируют с возрастом. [2] [3] [4] [5] [6] Первая надежная демонстрация того, что уровни метилирования ДНК в слюне могут генерировать предикторы возраста со средней точностью 5,2 года, была опубликована командой Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе , в которую входили Свен Бокландт, Стив Хорват и Эрик Вилен в 2011 году (Бокландт и др., 2011). [7] [8] Лаборатории Трея Идекера и Кан Чжана в Калифорнийском университете в Сан-Диего опубликовали эпигенетические часы Ханнума (Hannum 2013), [9] которые состояли из 71 маркера, которые точно оценивают возраст на основе уровня метилирования крови. Первые мультитканевые эпигенетические часы, эпигенетические часы Хорвата, были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики и биостатистики человека в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (Horvath 2013). [10] [11] Хорват провел более 4 лет, собирая общедоступные данные о метилировании ДНК Illumina и выявляя подходящие статистические методы. [12]

Личная история открытия была опубликована в журнале Nature . [13] Программа оценки возраста была разработана с использованием 8000 образцов из 82 наборов данных массива метилирования ДНК Illumina, охватывающих 51 здоровую ткань и тип клеток. Основное новшество эпигенетических часов Хорвата заключается в их широкой применимости: один и тот же набор из 353 CpG и один и тот же алгоритм прогнозирования используются независимо от источника ДНК внутри организма, т.е. не требуют каких-либо корректировок или смещений. [10] Это свойство позволяет сравнивать возраст различных участков человеческого тела, используя одни и те же часы старения. Вскоре после этого была разработана версия часов Хорвата - IEAA (внутреннее эпигенетическое ускорение старения), устройство оценки, основанное на клеточном составе крови.

Второе поколение эпигенетических часов появилось несколько лет спустя и улучшило первое в оценке возраста. Это произошло благодаря включению не только эпигенетических вариантов, таких как метилирование ДНК , но и вариантов окружающей среды, таких как курение или хронологический возраст. Среди этих часов выделяются часы PhenoAge и GrimAge. PhenoAge — это эпигенетические часы, которые учитывают хронологический возраст, а GrimAge использует возрастные риски смертности вместе с вариантом курения, среди прочего, в качестве фактора риска. Учет вариантов окружающей среды позволяет GrimAge превзойти любые другие эпигенетические часы в «предсказании смерти».

Эпигенетические часы третьего поколения предназначены для одновременного применения к нескольким видам. В частности, эпигенетические часы панмлекопитающих определяют возраст тканей всех видов млекопитающих, анализируя метилирование цитозина в высококонсервативных участках ДНК. [14]

Постоянно разрабатываются новые инструменты оценки возраста, которые также облегчают прогноз некоторых заболеваний.

Связь с причиной биологического старения

Пока неизвестно, от чего именно измеряется возраст метилирования ДНК. Хорват предположил, что возраст метилирования ДНК измеряет совокупный эффект системы эпигенетического поддержания, но подробности неизвестны. Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в дальнейшей жизни [15] [16] [17] [18] использовался, чтобы доказать, что это связано с процессом, вызывающим старение. [15] Однако, если бы конкретный CpG играл прямую причинную роль в процессе старения, вызванная им смертность снизила бы вероятность его наблюдения у пожилых людей, что сделало бы сайт менее вероятным для выбора в качестве предиктора; Таким образом, 353-часовые CpG, вероятно, не имеют никакого причинного эффекта. [19] Скорее, эпигенетические часы фиксируют возникающее свойство эпигенома.

Эпигенетическая теория старения

В 2010 году была предложена новая объединяющая модель старения и развития сложных заболеваний, включающая классические теории старения и эпигенетику. [20] [21] Хорват и Радж [22] расширили эту теорию, предложив эпигенетическую теорию старения, основанную на следующих принципах:

Мотивация биологических часов

В целом ожидается, что биологические часы старения и биомаркеры старения найдут широкое применение в биологических исследованиях, поскольку возраст является фундаментальной характеристикой большинства организмов . Точные измерения биологического возраста (часы биологического старения) могут быть полезны для

В целом ожидается, что биологические часы будут полезны для изучения причин старения и того, что можно с ним сделать. Однако они могут отражать только последствия вмешательств, которые влияют на скорость будущего старения, т. е. наклон кривой Гомпертца , по которой смертность увеличивается с возрастом, а не эффекты вмешательств, которые действуют в один момент времени, например, для снижения смертности во всех странах мира. всех возрастов, т.е. точка пересечения кривой Гомпертца. [19]

Свойства часов Хорвата

Часы определяются как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. 353 маркера измеряют метилирование ДНК динуклеотидов CpG . Предполагаемый возраст («прогнозируемый возраст» в математическом использовании), также называемый возрастом метилирования ДНК, имеет следующие свойства: во-первых, он близок к нулю для эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток ; во-вторых, оно коррелирует с числом пассажей клеток ; в-третьих, это приводит к высоконаследственной мере ускорения старения; и, в-четвертых, он применим к тканям шимпанзе (которые используются в качестве аналогов человека в целях биологических испытаний). Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости хода эпигенетических часов, которая после взросления (20 лет) замедляется до постоянной скорости (линейная зависимость). [10] Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в дальнейшей жизни даже после поправки на известные факторы риска [15] [16] совместим с множеством причинно-следственных связей, например, с общей причиной для обеих причин. Точно так же маркеры физической и умственной подготовленности связаны с эпигенетическими часами (более низкие способности, связанные с ускорением старения). [23] Он систематически занижает возраст пожилых людей. [24]

Отличительные особенности эпигенетических часов Хорвата включают их применимость к широкому спектру тканей и типов клеток. Поскольку это позволяет сопоставить возраст различных тканей одного и того же субъекта, его можно использовать для идентификации тканей, которые демонстрируют признаки ускоренного старения из-за заболевания.

Генетические оценщики в часах Хорвата

Часы Хорвата, в частности вариант IEAA, связаны с несколькими генами, связанными со старением:14

Статистический подход

Основной подход заключается в формировании средневзвешенного значения 353 тактовых CpG, которое затем преобразуется в возраст DNAm с использованием функции калибровки. Функция калибровки показывает, что эпигенетические часы имеют высокую скорость тикания до взрослой жизни, после чего они замедляются до постоянной скорости. Используя наборы обучающих данных, Хорват применил модель штрафной регрессии ( эластичная чистая регуляризация ) для регрессии калиброванной версии хронологического возраста на 21 369 CpG-зондах, которые присутствовали как на платформе Illumina 450K, так и на платформе 27K и имели менее 10 пропущенных значений. ДНКм-возраст определяется как предполагаемый («прогнозируемый») возраст. Предиктор эластичной сети автоматически выбрал 353 CpG. 193 из 353 CpG положительно коррелируют с возрастом, тогда как остальные 160 CpG отрицательно коррелируют с возрастом. Программное обеспечение R и бесплатно доступный веб-инструмент можно найти на следующей веб-странице. [26]

Точность

Средняя ошибка оценки возраста составляет 3,6 года для широкого спектра тканей и типов клеток [10] , хотя она увеличивается для пожилых людей [24]. Эпигенетические часы хорошо работают в гетерогенных тканях (например, цельная кровь, мононуклеарные клетки периферической крови). , образцы мозжечка, затылочная кора, буккальный эпителий, толстая кишка, жировая ткань, почки, печень, легкие, слюна, шейка матки, эпидермис, мышцы), а также отдельные типы клеток, такие как Т-клетки CD4, моноциты CD14, глиальные клетки, нейроны, иммортализованные В-клетки, мезенхимальные стромальные клетки. [10] Однако точность в некоторой степени зависит от источника ДНК.

Сравнение с другими биологическими часами

Эпигенетические часы позволяют прогнозировать хронологический возраст, который имеет коэффициент корреляции Пирсона r = 0,96 с хронологическим возрастом (рис. 2 в [10] ). Таким образом, возрастная корреляция близка к максимально возможному значению корреляции, равному 1. Другие биологические часы основаны на а) длине теломер , б) уровнях экспрессии p16INK4a (также известном как локус INK4a/ARF), [27] и в) микросателлитных мутациях. [28] Корреляция между хронологическим возрастом и длиной теломер составляет r = -0,51 у женщин и r = -0,55 у мужчин. [29] Корреляция между хронологическим возрастом и уровнем экспрессии p16INK4a в Т-клетках составляет r = 0,56. [30]

Применение часов Хорвата

Сопоставляя возраст метилирования ДНК (оценочный возраст) с хронологическим возрастом, можно определить меры ускорения старения. Ускорение возраста можно определить как разницу между возрастом метилирования ДНК и хронологическим возрастом. Альтернативно его можно определить как остаток, возникающий в результате регрессии возраста ДНК по хронологическому возрасту. Последний показатель привлекателен тем, что не коррелирует с хронологическим возрастом. Положительное/отрицательное значение ускорения эпигенетического старения предполагает, что подлежащая ткань стареет быстрее/медленнее, чем ожидалось.

Генетические исследования эпигенетического ускорения старения

Наследственность в широком смысле (определяемая по формуле Фальконера ) возрастного ускорения кроветворения у пожилых людей составляет около 40%, но, по-видимому, она намного выше у новорожденных. [10] Аналогичным образом, возрастное ускорение ткани головного мозга (префронтальной коры) составило 41% у пожилых людей. [31] Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) ускорения эпигенетического возраста в посмертных образцах мозга выявили несколько SNP на полногеномном уровне значимости. [32] [33] GWAS возрастного ускорения в крови выявил несколько значимых для всего генома генетических локусов, включая локус гена теломеразы обратной транскриптазы ( TERT ). [34] Генетические варианты, связанные с большей длиной теломер лейкоцитов в гене TERT, парадоксальным образом приводят к более высокому эпигенетическому ускорению старения в крови. [34]

Факторы образа жизни

В целом, факторы образа жизни имеют лишь слабую связь с эпигенетическим ускорением старения в крови. [35] [36] [37] Перекрестные исследования внешних показателей эпигенетического старения в крови показывают, что снижение эпигенетического старения коррелирует с высшим образованием, употреблением растительной диеты с нежирным мясом, умеренным употреблением алкоголя и физической активностью [36] и рисками. связанный с метаболическим синдромом . Однако исследования показывают, что высокий уровень потребления алкоголя связан с ускоренным старением определенных эпигенетических часов. [37]

Ожирение и метаболический синдром

Эпигенетические часы были использованы для изучения взаимосвязи между высоким индексом массы тела (ИМТ) и возрастом метилирования ДНК в крови, печени, мышцах и жировой ткани человека. [38] Для печени можно наблюдать значительную корреляцию (r = 0,42) между ИМТ и ускорением эпигенетического возраста. Гораздо больший размер выборки (n = 4200 образцов крови) выявил слабую, но статистически значимую корреляцию (r = 0,09) между ИМТ и собственным возрастным ускорением крови. [35] В том же крупном исследовании было обнаружено, что различные биомаркеры метаболического синдрома (уровни глюкозы, инсулина, триглицеридов, С-реактивный белок, соотношение талии и бедер ) были связаны с ускорением эпигенетического возраста в крови. [35] И наоборот, высокие уровни холестерина ЛПВП были связаны с более низкой скоростью эпигенетического старения крови. [35] Другое исследование предполагает очень сильную связь между более высоким индексом массы тела , соотношением талии к бедрам , окружностью талии и ускорением эпигенетических часов, при этом есть доказательства того, что физическая активность может уменьшить эти эффекты. [36]

Ткань женской молочной железы старше, чем ожидалось

Возраст ДНКm выше хронологического возраста в ткани женской молочной железы, прилегающей к ткани рака молочной железы. [10] Поскольку нормальная ткань, соседствующая с другими типами рака, не проявляет аналогичного эффекта ускорения старения, это открытие предполагает, что нормальная ткань молочной железы у женщин стареет быстрее, чем другие части тела. [10] Аналогично, образцы нормальной ткани молочной железы у женщин, не страдающих раком, оказались существенно старше, чем образцы крови, собранные у тех же женщин в то же время. [39]

Женский рак молочной железы

В исследовании трех эпигенетических часов и риска рака молочной железы было обнаружено, что возраст ДНКm ускоряется в образцах крови женщин, здоровых от рака, за годы до постановки диагноза. [40]

Раковая ткань

Раковые ткани демонстрируют как положительные, так и отрицательные эффекты ускорения старения. Для большинства типов опухолей не наблюдается существенной связи между ускорением старения и морфологией опухоли (степень/стадия). [10] [41] В среднем раковые ткани с мутировавшим TP53 имеют более низкое ускорение старения, чем ткани без него. [10] Кроме того, раковые ткани с высоким возрастным ускорением, как правило, имеют меньше соматических мутаций, чем ткани с низким возрастным ускорением. [10] [41] Ускорение старения во многом связано с различными геномными аберрациями в раковых тканях. Соматические мутации в рецепторах эстрогена или рецепторах прогестерона связаны с ускорением старения ДНК при раке молочной железы. [10] Образцы колоректального рака с мутацией BRAF (V600E) или гиперметилированием промотора гена репарации ошибочного спаривания MLH1 связаны с ускорением старения. [10] Ускорение старения в образцах мультиформной глиобластомы в значительной степени связано с определенными мутациями в H3F3A . [10] Одно исследование предполагает, что эпигенетический возраст ткани крови может быть прогностическим фактором заболеваемости раком легких. [42]

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Синдром Дауна влечет за собой повышенный риск многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом. Клинические проявления ускоренного старения позволяют предположить, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы скудны. По данным эпигенетических часов, трисомия 21 значительно увеличивает возраст крови и ткани мозга (в среднем на 6,6 года). [43]

Нейропатология, связанная с болезнью Альцгеймера

Было обнаружено, что эпигенетическое возрастное ускорение префронтальной коры головного мозга человека коррелирует с несколькими нейропатологическими показателями, которые играют роль в болезни Альцгеймера [31]. Кроме того, было обнаружено, что оно связано со снижением глобальных когнитивных функций и функционирования памяти у людей с болезнью Альцгеймера. болезнь. [31] Эпигенетический возраст крови связан с когнитивными функциями пожилых людей. [23] В целом, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что эпигенетические часы пригодны для измерения биологического возраста мозга.

Мозжечок стареет медленно

Было трудно идентифицировать ткани, которые, по-видимому, уклоняются от старения из-за отсутствия биомаркеров возраста тканей, которые позволяют сравнивать возраст различных тканей. Применение эпигенетических часов к 30 анатомическим участкам шести долгожителей и более молодых людей показало, что мозжечок стареет медленно: он примерно на 15 лет моложе, чем ожидалось у долгожителей. [44] Это открытие может объяснить, почему в мозжечке наблюдается меньше нейропатологических признаков возрастной деменции по сравнению с другими областями мозга. У более молодых людей (например, моложе 70 лет) участки мозга и клетки мозга имеют примерно одинаковый возраст. [10] [44] Было идентифицировано несколько SNP и генов, которые связаны с эпигенетическим возрастом мозжечка. [32]

Болезнь Хантингтона

Было обнаружено , что болезнь Хантингтона увеличивает скорость эпигенетического старения нескольких областей мозга человека. [45]

Долгожители стареют медленно

Потомство полудолгожителей (субъекты, достигшие возраста 105–109 лет) имеют более низкий эпигенетический возраст, чем контрольная группа того же возраста (разница в возрасте = 5,1 года в крови), а долгожители моложе (8,6 года), чем ожидалось, исходя из их возраста. хронологический возраст. [18]

ВИЧ-инфекция

Заражение вирусом иммунодефицита человека-1 ( ВИЧ ) связано с клиническими симптомами ускоренного старения, о чем свидетельствует рост заболеваемости и разнообразия возрастных заболеваний в относительно молодом возрасте. Но обнаружить эффект ускоренного старения на молекулярном уровне оказалось сложно. Анализ эпигенетических часов ДНК человека от ВИЧ-положительных субъектов и контрольной группы выявил значительный эффект ускорения старения в тканях мозга (7,4 года) и крови (5,2 года) из-за инфекции ВИЧ-1. [46] Эти результаты согласуются с независимым исследованием, которое также обнаружило увеличение возраста на 5 лет в крови пациентов с ВИЧ и сильный эффект локуса HLA. [47]

болезнь Паркинсона

Крупномасштабное исследование показывает, что кровь пациентов с болезнью Паркинсона, в частности соотношение гранулоцитов, демонстрирует (относительно слабый) эффект ускоренного старения. [48]

Нарушение развития: синдром X

Дети с очень редким заболеванием, известным как синдром X, сохраняют внешний вид стойких особенностей детского возраста, пока стареют от рождения до взрослой жизни. Поскольку физическое развитие этих детей резко задерживается, эти дети кажутся малышами или в лучшем случае дошкольниками. По данным эпигенетического анализа часов, ткань крови больных синдромом Х не моложе ожидаемого. [49]

Менопауза ускоряет эпигенетическое старение

Следующие результаты убедительно свидетельствуют о том, что потеря женских гормонов в результате менопаузы ускоряет эпигенетическое старение крови и, возможно, других тканей. [50] Во-первых, было обнаружено, что ранняя менопауза связана с повышенным эпигенетическим возрастным ускорением крови. [50] Во-вторых, хирургическая менопауза (в результате двусторонней овариэктомии ) связана с ускорением эпигенетического возраста в крови и слюне. В-третьих, менопаузальная гормональная терапия , которая смягчает гормональную потерю, связана с отрицательным ускорением старения буккальных клеток (но не клеток крови). [50] В-четвертых, генетические маркеры, связанные с ранней менопаузой, также связаны с повышенным эпигенетическим ускорением старения в крови. [50]

Клеточное старение против эпигенетического старения

Еще одним запутанным аспектом биологического старения является природа и роль стареющих клеток. Неясно, являются ли три основных типа клеточного старения, а именно репликативное старение, старение, вызванное онкогенами, и старение, вызванное повреждением ДНК, описанием одного и того же явления, вызванного разными источниками, или каждый из них различен, и как они связаны между собой. с эпигенетическим старением. Было обнаружено, что индукция репликативного старения (RS) и старение, индуцированное онкогенами (OIS), сопровождается эпигенетическим старением первичных клеток, но старение, индуцированное повреждением ДНК, не сопровождается, хотя RS и OIS активируют путь ответа на повреждение клеточной ДНК. [51] Эти результаты подчеркивают независимость клеточного старения от эпигенетического старения. В соответствии с этим, клетки, иммортализованные теломеразой, продолжали стареть (в соответствии с эпигенетическими часами) без обработки какими-либо индукторами старения или агентами, повреждающими ДНК, что еще раз подтверждает независимость процесса эпигенетического старения от теломер, клеточного старения и путь реакции на повреждение ДНК. Хотя на первый взгляд разделение старения от клеточного старения кажется несовместимым с тем фактом, что сенесцентные клетки способствуют физическому проявлению старения организма, как продемонстрировали Бейкер и др., где удаление сенесцентных клеток замедляло старение. [52]

Однако анализ эпигенетических часов старения предполагает, что клеточное старение — это состояние, в которое клетки попадают в результате внешнего давления, такого как повреждение ДНК, эктопическая экспрессия онкогенов и исчерпывающая пролиферация клеток для пополнения тех, которые были уничтожены внешними/окружающими факторами. [51] Эти стареющие клетки в достаточном количестве, вероятно, вызовут ухудшение состояния тканей, что интерпретируется как старение организма. Однако на клеточном уровне старение, измеряемое эпигенетическими часами, отличается от старения. Это внутренний механизм, который существует с момента рождения клетки и продолжается до сих пор. Это означает, что если клетки не будут переведены в старение под воздействием внешнего давления, описанного выше, они все равно будут продолжать стареть. Это согласуется с тем фактом, что мыши с естественными длинными теломерами все еще стареют и в конечном итоге умирают, хотя длина их теломер намного превышает критический предел, и они стареют преждевременно, когда их теломеры принудительно укорачиваются из-за репликативного старения. Следовательно, клеточное старение — это путь, по которому клетки преждевременно выходят из естественного процесса клеточного старения. [51]

Влияние пола и расы/этнической принадлежности

Мужчины стареют быстрее женщин по эпигенетическому возрастному ускорению в крови, мозге, слюне, но это зависит от исследуемой структуры и образа жизни. [53] Метод эпигенетических часов применим ко всем исследованным расовым/этническим группам в том смысле, что возраст DNAm сильно коррелирует с хронологическим возрастом. Но этническая принадлежность может быть связана с ускорением эпигенетического старения. [53] Например, кровь латиноамериканцев и цимане стареет медленнее, чем кровь других групп населения, что может объяснить парадокс смертности латиноамериканцев . [53]

Эффект омоложения за счет трансплантации стволовых клеток в крови

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , при которой эти клетки пересаживаются от молодого донора к более старшему реципиенту, омолаживает эпигенетический возраст крови до уровня донора. Однако реакция «трансплантат против хозяина» связана с увеличением возраста метилирования ДНК. [54]

Прогерия

Прогерия у взрослых, также известная как синдром Вернера, связана с ускорением эпигенетического возраста в крови. [55] Образцы фибробластов детей с прогерией Хатчинсона-Гилфорда демонстрируют эффекты ускоренного эпигенетического старения в соответствии с эпигенетическими часами «кожа и кровь», но не в соответствии с оригинальными пан-тканевыми часами от Хорвата. [56]

Биологический механизм эпигенетических часов

Возможное объяснение 1: Система эпигеномного поддержания.

Хорват предположил, что его часы возникают из-за следа метилирования, оставленного системой эпигеномного поддержания. [10]

Возможное объяснение 2: Невосстановленные повреждения ДНК.

Эндогенные повреждения ДНК происходят часто, включая около 50 двухцепочечных разрывов ДНК за клеточный цикл [57] и около 10 000 окислительных повреждений в день (см. Повреждение ДНК (естественное происхождение) ). Во время репарации двухцепочечных разрывов вносятся многие эпигенетические изменения, и в некотором проценте случаев эпигенетические изменения сохраняются после завершения репарации, включая повышенное метилирование промоторов CpG-островков. [58] [59] [60] Подобные, но обычно преходящие эпигенетические изменения были недавно обнаружены во время восстановления окислительных повреждений, вызванных H 2 O 2 , и было высказано предположение, что иногда эти эпигенетические изменения могут также оставаться после восстановления. [61] Эти накопленные эпигенетические изменения могут способствовать работе эпигенетических часов. Накопление эпигенетических изменений может идти параллельно с накоплением невосстановленных повреждений ДНК, которые, как предполагается, вызывают старение (см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК ). В соответствии со стохастическим накоплением повреждений ДНК, возрастные изменения в метилировании ДНК преимущественно претерпевают стохастические изменения с возрастом людей. [62] Такое накопление стохастических вариаций продемонстрировало достаточную способность строить часы старения, что еще раз подтверждает мнение о том, что эпигенетические изменения могут быть вызваны постепенным накоплением незапрограммированных стохастических повреждений. [63]

Рекомендации

  1. ^ Бердышев Г.Д., Коротаев Г.К., Боярских Г.В., Ванюшин Б.Ф. (1967). «[Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбача и его изменения при нересте]». Биохимия . 32 (5): 988–993. ПМИД  5628601.
  2. ^ Ракян В.К., Даун Т.А., Маслау С., Эндрю Т., Ян Т.П., Бейан Х. и др. (апрель 2010 г.). «Гиперметилирование ДНК, связанное со старением человека, происходит преимущественно в доменах двухвалентного хроматина». Геномные исследования . 20 (4): 434–439. дои : 10.1101/гр.103101.109. ПМЦ 2847746 . ПМИД  20219945. 
  3. ^ Тешендорф А.Е., Менон Ю, Джентри-Махарадж А., Рамус С.Дж., Вайзенбергер DJ, Шен Х. и др. (апрель 2010 г.). «Возрастное метилирование ДНК генов, подавление которых происходит в стволовых клетках, является признаком рака». Геномные исследования . 20 (4): 440–446. дои : 10.1101/гр.103606.109. ПМЦ 2847747 . ПМИД  20219944. 
  4. ^ Кох СМ, Вагнер В (октябрь 2011 г.). «Эпигенетические признаки старения для определения возраста в различных тканях». Старение . 3 (10): 1018–1027. дои : 10.18632/aging.100395. ПМК 3229965 . ПМИД  22067257. 
  5. ^ Хорват С., Чжан Ю., Лангфельдер П., Кан Р.С., Бокс М.П., ​​ван Эйк К. и др. (октябрь 2012 г.). «Влияние старения на модули метилирования ДНК в мозге и тканях крови человека». Геномная биология . 13 (10): 97 р. дои : 10.1186/gb-2012-13-10-r97 . ПМЦ 4053733 . ПМИД  23034122. 
  6. ^ Белл Дж.Т., Цай ПК, Ян Т.П., Пидсли Р., Нисбет Дж., Гласс Д. и др. (2012). «Сканирование эпигенома выявляет дифференциально метилированные области для возраста и возрастных фенотипов у здорового стареющего населения». ПЛОС Генетика . 8 (4): e1002629. дои : 10.1371/journal.pgen.1002629 . ПМК 3330116 . ПМИД  22532803. 
  7. ^ «Ученые открывают новые биологические часы с потенциалом измерения возраста» . Форбс . 21 октября 2013 года . Проверено 21 октября 2013 г.
  8. ^ Бокландт С., Лин В., Зель М.Э., Санчес Ф.Дж., Зиншаймер Дж.С., Хорват С., Вилен Э. (2011). «Эпигенетический предиктор возраста». ПЛОС ОДИН . 6 (6): e14821. Бибкод : 2011PLoSO...614821B. дои : 10.1371/journal.pone.0014821 . ПМК 3120753 . ПМИД  21731603. 
  9. ^ Ханнум Дж., Гинни Дж., Чжао Л., Чжан Л., Хьюз Дж., Садда С. и др. (Январь 2013). «Профили метилирования всего генома раскрывают количественные представления о темпах старения человека». Молекулярная клетка . 49 (2): 359–367. doi :10.1016/j.molcel.2012.10.016. ПМК 3780611 . ПМИД  23177740. 
  10. ^ abcdefghijklmnopq Хорват С (2013). «Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека». Геномная биология . 14 (10): 115 р. дои : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ПМК 4015143 . ПМИД  24138928. (Ошибка:  doi :10.1186/s13059-015-0649-6, PMID  25968125, Retraction Watch . Если ошибка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените ее на . ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  11. ^ «Ученый обнаружил внутренние часы, способные измерять возраст большинства тканей человека; ткань женской груди стареет быстрее, чем остальная часть тела» . ScienceDaily. 20 октября 2013 года . Проверено 22 октября 2013 г.
  12. ^ «Новые эпигенетические часы предсказывают возраст тканей» . Биом. 21 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 31 декабря 2013 г.
  13. ^ Гиббс WW (апрель 2014 г.). «Биомаркеры и старение: наблюдатель за часами». Природа . 508 (7495): 168–170. Бибкод : 2014Natur.508..168G. дои : 10.1038/508168a . ПМИД  24717494.
  14. ^ Лу А.Т., Фей З., Хагани А. и др. (2023). «Универсальный возраст метилирования ДНК в тканях млекопитающих [опубликованная поправка появляется в журнале Nat Aging. 6 сентября 2023 г.;]». Нат Старение . 3 (9): 1144–1166. дои : 10.1038/s43587-023-00462-6 . hdl : 10023/28280 . ПМК 10501909 . ПМИД  37563227. 
  15. ^ abc Чен Б.Х., Мариони Р.Э., Колисино Э., Питерс М.Дж., Уорд-Кавинесс К.К., Цай ПК и др. (сентябрь 2016 г.). «Измерение биологического возраста на основе метилирования ДНК: метаанализ, прогнозирующий время до смерти». Старение . 8 (9): 1844–1865. дои : 10.18632/aging.101020. ПМК 5076441 . ПМИД  27690265. 
  16. ^ аб Мариони Р.Э., Шах С., Макрей А.Ф., Чен Б.Х., Колисино Э., Харрис С.Е. и др. (январь 2015 г.). «Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте». Геномная биология . 16 (1): 25. дои : 10.1186/s13059-015-0584-6 . ПМК 4350614 . ПМИД  25633388. 
  17. ^ Кристиансен Л., Ленарт А., Тан К., Вопель Дж.В., Авив А., МакГью М., Кристенсен К. (февраль 2016 г.). «Возраст метилирования ДНК связан со смертностью в продольном датском исследовании близнецов». Стареющая клетка . 15 (1): 149–154. дои : 10.1111/acel.12421. ПМЦ 4717264 . ПМИД  26594032. 
  18. ^ ab Хорват С., Пираццини С., Бакалини М.Г., Джентилини Д., Ди Блазио А.М., Делледонн М. и др. (декабрь 2015 г.). «Снижение эпигенетического возраста РВМС у итальянских полудолгожителей и их потомков». Старение . 7 (12): 1159–1170. дои : 10.18632/aging.100861. ПМЦ 4712339 . ПМИД  26678252. 
  19. ^ аб Нельсон П.Г., Промислоу Д.Е., Масел Дж. (февраль 2020 г.). «Биомаркеры старения, выявленные в перекрестных исследованиях, как правило, не являются причинными». Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 75 (3): 466–472. дои : 10.1093/gerona/glz174. ПМЦ 7457180 . ПМИД  31353411. 
  20. ^ Шумахер, Аксель (2010). Трюгве Толлефсбол, редакторы «Справочника по эпигенетике: новая молекулярная и медицинская генетика» . Эльзевир. стр. 405–422. ISBN 978-0123757098.
  21. ↑ Шумахер, Аксель (21 августа 2017 г.). Трюгве Толлефсбол, редакторы «Справочника по эпигенетике: Новая молекулярная и медицинская генетика – 2-е издание» . Эльзевир. п. Ч. 26. ISBN 9780128053881.
  22. ^ Хорват С., Радж К. (июнь 2018 г.). «Биомаркеры, основанные на метилировании ДНК, и теория старения эпигенетических часов». Обзоры природы. Генетика . 19 (6): 371–384. дои : 10.1038/s41576-018-0004-3. PMID  29643443. S2CID  4709691.
  23. ^ ab Мариони Р.Э., Шах С., Макрей А.Ф., Ричи С.Дж., Мунис-Террера Г., Харрис С.Е. и др. (август 2015 г.). «Эпигенетические часы коррелируют с физической и когнитивной подготовленностью в Лотианской когорте рождения 1936 года». Международный журнал эпидемиологии . 44 (4): 1388–1396. дои : 10.1093/ije/dyu277. ПМЦ 4588858 . ПМИД  25617346. 
  24. ^ Аб Эль Хури Л.И., Горри-Стоун Т., Смарт М., Хьюз А., Бао Ю., Андрайас А. и др. (декабрь 2019 г.). «Систематическая недооценка эпигенетических часов и ускорение старения у пожилых людей». Геномная биология . 20 (1): 283. дои : 10.1186/s13059-019-1810-4 . ПМК 6915902 . ПМИД  31847916. 
  25. ^ Маккартни Д.Л., Мин Дж.Л., Ричмонд Р.К., Лу А.Т., Собчик М.К., Дэвис Г. и др. (июнь 2021 г.). «Общегеномные исследования ассоциаций идентифицируют 137 генетических локусов биомаркеров старения метилирования ДНК». Геномная биология . 22 (1): 194. дои : 10.1186/s13059-021-02398-9 . ПМЦ 8243879 . ПМИД  34187551.  Текст был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0.
  26. ^ Калькулятор возраста метилирования ДНК
  27. ^ Колладо М., Бласко М.А., Серрано М. (июль 2007 г.). «Клеточное старение при раке и старении». Клетка . 130 (2): 223–233. дои : 10.1016/j.cell.2007.07.003 . PMID  17662938. S2CID  18689141.
  28. ^ Форстер П., Хохофф С., Дункельманн Б., Шюренкамп М., Пфайффер Х., Нойхубер Ф., Бринкманн Б. (март 2015 г.). «Повышенная частота мутаций зародышевой линии у отцов-подростков». Слушания. Биологические науки . 282 (1803): 20142898. doi :10.1098/rspb.2014.2898. ПМЦ 4345458 . ПМИД  25694621. 
  29. ^ Нордфьелл К., Свенсон У., Норрбак К.Ф., Адольфссон Р., Роос Г. (март 2010 г.). «Крупномасштабное сравнение родителей и детей подтверждает сильное отцовское влияние на длину теломер». Европейский журнал генетики человека . 18 (3): 385–389. дои : 10.1038/ejhg.2009.178. ПМЦ 2987222 . ПМИД  19826452. 
  30. ^ Ван Ю, Занг X, Ван Ю, Чен П (2012). «Высокая экспрессия p16INK4a и низкая экспрессия Bmi1 связаны со старением эндотелиальных клеток в роговице человека». Молекулярное видение . 18 : 803–815. ПМЦ 3324359 . ПМИД  22509111. 
  31. ^ abc Левин М.Э., Лу А.Т., Беннетт Д.А., Хорват С. (декабрь 2015 г.). «Эпигенетический возраст префронтальной коры связан с нейритическими бляшками, амилоидной нагрузкой и когнитивными функциями, связанными с болезнью Альцгеймера». Старение . 7 (12): 1198–1211. дои : 10.18632/aging.100864. ПМЦ 4712342 . ПМИД  26684672. 
  32. ^ аб Лу А.Т., Хэннон Э., Левин М.Е., Хао К., Кримминс Э.М., Луннон К. и др. (февраль 2016 г.). «Генетические варианты рядом с MLST8 и DHX57 влияют на эпигенетический возраст мозжечка». Природные коммуникации . 7 : 10561. Бибкод : 2016NatCo...710561L. doi : 10.1038/ncomms10561. ПМК 4740877 . ПМИД  26830004. 
  33. ^ Лу А.Т., Хэннон Э., Левин М.Е., Кримминс Э.М., Луннон К., Милл Дж. и др. (май 2017 г.). «Генетическая архитектура скорости эпигенетического и нейронального старения в областях мозга человека». Природные коммуникации . 8 (15353): 15353. Бибкод : 2017NatCo...815353L. doi : 10.1038/ncomms15353. ПМЦ 5454371 . ПМИД  28516910. 
  34. ^ Аб Лу А.Т., Сюэ Л., Салфати Э.Л., Чен Б.Х., Ферруччи Л., Леви Д. и др. (январь 2018 г.). «GWAS скорости эпигенетического старения в крови показывает решающую роль TERT». Природные коммуникации . 9 (1): 387. Бибкод : 2018NatCo...9..387L. дои : 10.1038/s41467-017-02697-5. ПМК 5786029 . ПМИД  29374233. 
  35. ^ abcd Quach A, Levine ME, Tanaka T, Lu AT, Chen BH, Ferrucci L и др. (февраль 2017 г.). «Эпигенетический часовой анализ факторов питания, физических упражнений, образования и образа жизни». Старение . 9 (2): 419–446. дои : 10.18632/aging.101168. ПМК 5361673 . ПМИД  28198702. 
  36. ^ abc Кресович Дж.К., Гарваль Э.Л., Мартинес Лопес AM, Сюй З, Нихофф Н.М., Уайт AJ и др. (июнь 2021 г.). «Связь состава тела и уровня физической активности с множественными показателями ускорения эпигенетического возраста». Американский журнал эпидемиологии . 190 (6): 984–993. дои : 10.1093/aje/kwaa251. ПМК 8168202 . ПМИД  33693587. 
  37. ^ аб Кресович Дж. К., Мартинес Лопес AM, Гарваль Э. Л., Сюй З, Уайт AJ, Сэндлер Д. П., Тейлор Дж. А. (ноябрь 2021 г.). «Употребление алкоголя и меры биологического возраста на основе метилирования». Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 76 (12): 2107–2111. дои : 10.1093/gerona/glab149 . ПМК 8599006 . ПМИД  34038541. 
  38. ^ Хорват С., Эрхарт В., Брош М., Аммерполь О., фон Шёнфельс В., Аренс М. и др. (октябрь 2014 г.). «Ожирение ускоряет эпигенетическое старение печени человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (43): 15538–15543. Бибкод : 2014PNAS..11115538H. дои : 10.1073/pnas.1412759111 . ПМК 4217403 . ПМИД  25313081. 
  39. ^ Зель М.Е., Генри Дж.Э., Сторниоло А.М., Ганц П.А., Хорват С. (июль 2017 г.). «Возраст метилирования ДНК повышен в тканях молочной железы здоровых женщин». Исследование и лечение рака молочной железы . 164 (1): 209–219. дои : 10.1007/s10549-017-4218-4. ПМЦ 5487725 . ПМИД  28364215. 
  40. ^ Кресович Дж.К., Сюй З., О'Брайен К.М., Вайнберг Ч.Р. , Сэндлер Д.П., Тейлор Дж.А. (октябрь 2019 г.). «Биологический возраст на основе метилирования и риск рака молочной железы». Журнал Национального института рака . 111 (10): 1051–1058. дои : 10.1093/jnci/djz020. ПМК 6792078 . ПМИД  30794318. 
  41. ^ аб Хорват С (май 2015 г.). «Ошибка: возраст метилирования ДНК человеческих тканей и типов клеток». Геномная биология . 16 (1): 96. дои : 10.1186/s13059-015-0649-6 . ПМЦ 4427927 . ПМИД  25968125. 
  42. ^ Левин М.Э., Хосгуд Х.Д., Чен Б., Абшер Д., Ассимес Т., Хорват С. (сентябрь 2015 г.). «Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает возникновение рака легких в будущем в рамках инициативы по охране здоровья женщин». Старение . 7 (9): 690–700. дои : 10.18632/aging.100809. ПМЦ 4600626 . ПМИД  26411804. 
  43. ^ Хорват С., Гараньани П., Бакалини М.Г., Пираццини С., Сальвиоли С., Джентилини Д. и др. (июнь 2015 г.). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Дауна». Стареющая клетка . 14 (3): 491–495. дои : 10.1111/acel.12325. ПМК 4406678 . ПМИД  25678027. 
  44. ^ Аб Хорват С., Мах В., Лу А.Т., Ву Дж.С., Чой О.В., Ясинска А.Дж. и др. (май 2015 г.). «Мозжечок стареет медленно в соответствии с эпигенетическими часами». Старение . 7 (5): 294–306. дои : 10.18632/aging.100742. ПМЦ 4468311 . ПМИД  26000617. 
  45. ^ Хорват С., Лангфельдер П., Квак С., Ааронсон Дж., Росински Дж., Фогт Т.Ф. и др. (июль 2016 г.). «Болезнь Хантингтона ускоряет эпигенетическое старение человеческого мозга и нарушает уровень метилирования ДНК». Старение . 8 (7): 1485–1512. дои : 10.18632/aging.101005. ПМЦ 4993344 . ПМИД  27479945. 
  46. ^ Хорват С., Левин AJ (ноябрь 2015 г.). «Инфекция ВИЧ-1 ускоряет старение согласно эпигенетическим часам». Журнал инфекционных болезней . 212 (10): 1563–1573. дои : 10.1093/infdis/jiv277. ПМЦ 4621253 . ПМИД  25969563. 
  47. ^ Гросс А.М., Джагер П.А., Крейсберг Дж.Ф., Ликон К., Джепсен К.Л., Хосрохейдари М. и др. (апрель 2016 г.). «Метиломный анализ хронической ВИЧ-инфекции показывает пятилетнее увеличение биологического возраста и эпигенетическое нацеливание на HLA». Молекулярная клетка . 62 (2): 157–168. doi :10.1016/j.molcel.2016.03.019. ПМЦ 4995115 . ПМИД  27105112. 
  48. ^ Хорват С., Ritz BR (декабрь 2015 г.). «Повышение эпигенетического возраста и количества гранулоцитов в крови пациентов с болезнью Паркинсона». Старение . 7 (12): 1130–1142. дои : 10.18632/aging.100859. ПМЦ 4712337 . ПМИД  26655927. 
  49. ^ Уокер Р.Ф., Лю Дж.С., Питерс Б.А., Ритц БР, Ву Т, Офофф Р.А., Хорват С. (май 2015 г.). «Эпигенетический возрастной анализ детей, которые, кажется, уклоняются от старения». Старение . 7 (5): 334–339. дои : 10.18632/aging.100744. ПМЦ 4468314 . ПМИД  25991677. 
  50. ^ abcd Левин М.Э., Лу А.Т., Чен Б.Х., Эрнандес Д.Г., Синглтон А.Б., Ферруччи Л. и др. (август 2016 г.). «Менопауза ускоряет биологическое старение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (33): 9327–9332. дои : 10.1073/pnas.1604558113 . ПМЦ 4995944 . ПМИД  27457926. 
  51. ^ abc Лоу Д., Хорват С., Радж К. (февраль 2016 г.). «Эпигенетические часы анализ клеточного старения и старения». Онкотаргет . 7 (8): 8524–8531. doi : 10.18632/oncotarget.7383. ПМК 4890984 . ПМИД  26885756. 
  52. ^ Бейкер DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Чайлдс Б.Г., ван де Слуис Б. и др. (ноябрь 2011 г.). «Очистка p16Ink4a-положительных стареющих клеток замедляет нарушения, связанные со старением». Природа . 479 (7372): 232–236. Бибкод : 2011Natur.479..232B. дои : 10.1038/nature10600. ПМЦ 3468323 . ПМИД  22048312. 
  53. ^ abc Хорват С., Гурвен М., Левин М.Э., Трамбл BC, Каплан Х., Аллайи Х. и др. (август 2016 г.). «Эпигенетический часовой анализ расы / этнической принадлежности, пола и ишемической болезни сердца». Геномная биология . 17 (1): 171. дои : 10.1186/s13059-016-1030-0 . ПМЦ 4980791 . ПМИД  27511193. 
  54. ^ Штёльзель Ф., Брош М., Хорват С., Крамер М., Тиде С., фон Бонин М. и др. (август 2017 г.). «Динамика эпигенетического возраста после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Гематологическая . 102 (8): е321–е323. doi :10.3324/haematol.2016.160481. ПМЦ 5541887 . ПМИД  28550187. 
  55. ^ Майерхофер А., Флюнкерт Дж., Осима Дж., Мартин Г.М., Хааф Т., Хорват С. (апрель 2017 г.). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Вернера». Старение . 9 (4): 1143–1152. дои : 10.18632/aging.101217. ПМЦ 5425119 . ПМИД  28377537. 
  56. ^ Хорват С., Осима Дж., Мартин Г.М., Лу А.Т., Куах А., Коэн Х. и др. (июль 2018 г.). «Эпигенетические часы для клеток кожи и крови применительно к синдрому Хатчинсона-Гилфорда, Прогерии и исследованиям ex vivo». Старение . 10 (7): 1758–1775. дои : 10.18632/aging.101508 . ПМК 6075434 . ПМИД  30048243. 
  57. ^ Виленчик М.М., Кнудсон АГ (октябрь 2003 г.). «Двухцепочечные разрывы эндогенной ДНК: производство, точность восстановления и индукция рака». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–12876. Бибкод : 2003PNAS..10012871V. дои : 10.1073/pnas.2135498100 . ПМК 240711 . ПМИД  14566050. 
  58. ^ Куоццо С., Порчеллини А., Ангризано Т., Морано А., Ли Б., Ди Пардо А. и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК». ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД  17616978. 
  59. ^ О'Хаган HM, Мохаммад HP, Бэйлин С.Б. (август 2008 г.). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG». ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ 2491723 . ПМИД  18704159. 
  60. ^ Морано А., Ангрисано Т., Руссо Г., Ланди Р., Пезоне А., Бартоллино С. и др. (Январь 2014). «Направленное метилирование ДНК путем гомологии-направленного восстановления в клетках млекопитающих. Транскрипция меняет метилирование восстановленного гена». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (2): 804–821. дои : 10.1093/nar/gkt920. ПМК 3902918 . ПМИД  24137009. 
  61. ↑ Дин Н., Бонэм Э.М., Хэннон Б.Е., Амик Т.Р., Бэйлин С.Б., О'Хаган Х.М. (июнь 2016 г.). «Белки репарации несоответствия привлекают ДНК-метилтрансферазу 1 к местам окислительного повреждения ДНК». Журнал молекулярно-клеточной биологии . 8 (3): 244–254. doi : 10.1093/jmcb/mjv050. ПМЦ 4937888 . ПМИД  26186941. 
  62. ^ Тархов, Андрей Е.; Линдстрем-Вотрен, Томас; Чжан, Сируи; Ин, Кеджун; Мокри, Махди; Чжан, Бохан; Тышковский, Александр; Леви, Орр; Гладышев, Вадим Н. (09.05.2024). «Природа эпигенетического старения с точки зрения одной клетки». Природное старение : 1–17. дои : 10.1038/s43587-024-00616-0. ISSN  2662-8465.
  63. ^ Мейер, Дэвид Х.; Шумахер, Бьёрн (9 мая 2024 г.). «Часы старения, основанные на накоплении стохастических вариаций». Природное старение : 1–15. дои : 10.1038/s43587-024-00619-x. ISSN  2662-8465. ПМЦ 11186771 . 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки