Молиндон , продаваемый под торговой маркой Мобан , является антипсихотическим препаратом , который используется в Соединенных Штатах для лечения шизофрении . [2] [1] [3] [4] Он принимается внутрь . [1] [2]
Побочные эффекты молиндона включают экстрапирамидные симптомы и позднюю дискинезию , среди прочих. [2] [1] Считается, что молиндон действует, блокируя эффекты дофамина в мозге , что приводит к уменьшению симптомов психоза . [2] Препарат иногда описывается как типичный антипсихотик , [5] а иногда как атипичный антипсихотик . [6] Химически молиндон является индолом и структурно отличается от многих других антипсихотиков. [2]
Молиндон был впервые описан в 1966 году [7] и был представлен для медицинского применения в 1974 году . [8] Он по-прежнему продается только в Соединенных Штатах . [9] Препарат был перепрофилирован и разрабатывается для потенциального лечения агрессии у детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). [10] [11] [12]
Молиндон используется при лечении шизофрении . [2] [1]
Молиндон выпускается в форме пероральных таблеток по 5, 10, 25 и 50 мг . [1]
Профиль побочных эффектов молиндона аналогичен профилю других типичных антипсихотиков. Он включает экстрапирамидные симптомы и позднюю дискинезию . [2] [1] Однако, в отличие от большинства антипсихотиков, применение молиндона связано со снижением аппетита и потерей веса , а не с набором веса . [6] [13] Молиндон может иметь меньший потенциал седации , чем некоторые другие антипсихотики, из-за отсутствия у него антигистаминной активности. [2] Он обладает незначительной или нулевой антихолинергической активностью и может с меньшей вероятностью, чем некоторые другие антипсихотики, вызывать ортостатическую гипотензию . [2]
Известно, что молиндон действует как мощный антагонист дофаминового рецептора D2 ( IC50 = 84–140 нМ) и серотонинового 5 -HT 2B рецептора ( IC 50 = 410 нМ). [10] [14] Он гораздо менее эффективен как антагонист дофаминовых D 1 , D 3 и D 5 рецепторов ( IC 50 = 3200–8300 нМ) и серотонинового 5-HT 2A рецептора ( IC 50 = 14000 нМ). [14] Препарат не связывается с α-адренергическими рецепторами и не ингибирует их , а также не влияет на различные другие рецепторы , такие как серотониновые 5-HT 1A , 5-HT 2C , 5-HT 6 и 5-HT 7 рецепторы . [14] [2] Аналогично, молиндон по существу не имеет сродства к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам и имеет очень небольшое сродство к гистаминовому H 1 -рецептору или α 1 -адренергическому рецептору . [2] Однако было обнаружено, что он имеет промежуточное сродство к α 2 -адренергическому рецептору . [2] Метаболиты молиндона, по-видимому, в значительной степени неактивны in vitro . [14] Предшествующие результаты показывают, что молиндон фармакологически отличается от большинства атипичных антипсихотиков , которые действуют как мощные антагонисты как рецепторов D 2 , так и 5-HT 2A . [14]
Также доступны дополнительные данные о связывании молиндона, и в некоторых случаях были обнаружены результаты, противоречащие приведенным выше выводам, например, высокое сродство к дофаминовому рецептору D3 . [ 15] [16]
Молиндон описывается как антипсихотическое , седативное и сильное транквилизаторное средство . [7] У животных он снижает спонтанную локомоторную активность , подавляет условную реакцию избегания, вызывает каталепсию и гипотермию и ограничивает агрессию у обезьян. [2] [1] Как и другие антипсихотики, молиндон противодействует эффектам агента, высвобождающего дофамин , амфетамина и агониста дофаминовых рецепторов апоморфина . [2] [1] Однако, в отличие от многих антипсихотиков, молиндон проявляет антидепрессантоподобные эффекты у животных, например, устраняя птоз, вызванный истощающим дофамин агентом тетрабеназином , усиливая тремор, вызванный 5-гидрокситриптофаном (5-HTP) , и усиливая определенные эффекты леводопы ( L -ДОФА). [2] [1] Он проявляет слабую антихолинергическую активность у животных, а отсутствие антагонизма к гистаминовым H 1 рецепторам предполагает меньший потенциал седации и увеличения веса , чем некоторые другие антипсихотики. [2] Препарат проявляет противорвотное действие у животных. [1]
Сообщалось, что молиндон ингибирует моноаминоксидазу как in vitro , так и in vivo . [2] Однако для ингибирования моноаминоксидазы требуются очень высокие концентрации (~100 000 нМ) и высокие дозы (10 и 40 мг/кг) . [2] Его ингибирование моноаминоксидазы необратимо и избирательно для моноаминоксидазы А (МАО-А). [2] Препарат гораздо более эффективен в ингибировании моноаминоксидазы in vivo , чем in vitro , что позволяет предположить, что за его ингибирование моноаминоксидазы может отвечать активный метаболит . [2] Ингибирование МАО-А молиндона может быть ответственно за его антидепрессантоподобные эффекты у животных. [2] Неясно, происходит ли ингибирование моноаминоксидазы молиндона, наблюдаемое в доклинических исследованиях, терапевтически у людей или имеет клиническое значение. [2]
Период полувыведения молиндона составляет приблизительно 2 часа. [2] Этот период полувыведения намного короче, чем у большинства других антипсихотиков. [2] Концентрации молиндона незначительны через 12 часов после последней дозы, даже если он используется в высоких дозах. [2] Было обнаружено, что литий продлевает период полувыведения молиндона по крайней мере в 4 раза. [2] Несмотря на предыдущие выводы, продолжительность действия молиндона составляет от 24 до 36 часов. [2] [1] Было высказано предположение, что антипсихотические эффекты молиндона могут быть опосредованы активными метаболитами , а не самим молиндоном. [2]
Молиндон является производным индола или дигидроиндола и структурно отличается от многих других антипсихотических препаратов. [2] [1]
Некоторые структурно родственные соединения включают L-741,626 , лозиндол и пиквиндон . Другие индолсодержащие антипсихотики включают циклиндол , флуциндол , роксиндол , сертиндол и тепириндол .
Конденсация оксиминокетона 2 (из нитрозирования 3-пентанона) с циклогексан-1,3-дионом ( 1 ) в присутствии цинка и уксусной кислоты приводит непосредственно к частично восстановленному производному индола 6. Трансформацию можно рационализировать, предположив в качестве первого шага восстановление 2 до соответствующего α-аминокетона. Сопряженное присоединение амина к 1 с последующим удалением гидроксида (в виде воды) даст ен-аминокетон 3. Можно предположить, что этот енамин находится в таутомерном равновесии с имином 4. Альдольная конденсация боковой цепи карбонильной группы с дважды активированной кольцевой метиленовой группой затем приведет к циклизации в пиррол 5 ; простая таутомерная трансформация затем даст наблюдаемый продукт. Реакция Манниха 6 с формальдегидом и морфолином дает транквилизатор молиндон ( 7 ).
Молиндон был впервые описан в литературе в 1966 году. [7] [20] [21] Впервые он был одобрен для медицинского применения для лечения шизофрении в 1974 году в Соединенных Штатах . [8]
Молиндон продавался в США , Финляндии и Гонконге . [22] В 2000 году он был доступен только в этих трех странах. [22] К 2017 году молиндон продолжал продаваться только в США . [9]
Препарат был снят с производства его первоначальным поставщиком, Endo Pharmaceuticals, 13 января 2010 года. [23] После того, как он был произведен и впоследствии снят с производства компанией Core Pharma в 2015–2017 годах, молиндон снова доступен в продаже у Epic Pharma с декабря 2018 года. [24]
Молиндон изучался при лечении депрессии и тревожности . [2] Некоторые антидепрессантные и анксиолитические эффекты наблюдались в небольших и старых клинических исследованиях , но результаты с точки зрения эффективности были неоднозначными. [2]
В 1970-х годах было обнаружено, что молиндон снижает агрессивные симптомы, включая возбуждение , враждебность и нежелание сотрудничать , у взрослых с шизофренией. [25] Многие другие антипсихотики также продемонстрировали клинические антиагрессивные эффекты. [25] Впоследствии было обнаружено, что молиндон потенциально эффективен при лечении госпитализированных агрессивных детей с расстройством поведения в клиническом исследовании, сравнивавшем его с тиоридазином в 1980-х годах. [10] [11] [26] Это исследование в конечном итоге привело к тому, что гораздо позже молиндон был разработан для лечения импульсивной агрессии у молодежи. [10]
Низкодозированный молиндон пролонгированного действия (кодовое название разработки SPN-810) находится в стадии разработки для лечения импульсивной агрессии у детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). [12] [10] По состоянию на май 2024 года он находится в фазе 3 клинических испытаний по этому показанию. [12] Сообщалось об отрицательных результатах эффективности в фазе 3 испытания. [12] Точный механизм действия молиндона по этому показанию неизвестен, но было предложено, чтобы он был связан с антагонизмом рецепторов дофамина D 2 и серотонина 5-HT 2B . [10] [14]