Отравление мышьяком (или арсеникоз ) — это заболевание, которое возникает из-за повышенного уровня мышьяка в организме. [4] Если отравление мышьяком происходит в течение короткого периода времени, симптомы могут включать рвоту , боль в животе , энцефалопатию и водянистый понос с кровью . [1] Длительное воздействие может привести к утолщению кожи, потемнению кожи , болям в животе, диарее, сердечным заболеваниям , онемению и раку . [1]
Наиболее распространенной причиной длительного воздействия является загрязненная питьевая вода . [3] Подземные воды чаще всего загрязняются естественным путем; однако загрязнение может также произойти в результате добычи полезных ископаемых или сельского хозяйства. [1] Его также можно найти в почве и воздухе. [5] Рекомендуемые уровни в воде составляют менее 10–50 мкг/л (10–50 частей на миллиард ). [1] Другие пути воздействия включают места захоронения токсичных отходов и псевдомедицину . [1] [3] Большинство случаев отравления происходят случайно. [1] Мышьяк действует, изменяя функционирование около 200 ферментов . [1] Диагноз ставится путем анализа мочи, крови или волос. [1]
Профилактика заключается в использовании воды, не содержащей высокого уровня мышьяка. [1] Этого можно добиться с помощью специальных фильтров или использования дождевой воды . [1] Нет убедительных доказательств в поддержку конкретных методов лечения длительного отравления. [1] При острых отравлениях важно лечить обезвоживание . [4] Димеркаптоянтарную кислоту или димеркаптопропансульфонат можно использовать, тогда как димеркапрол (БАЛ) не рекомендуется. [2] Также можно использовать гемодиализ . [4]
Через питьевую воду более 200 миллионов человек во всем мире подвергаются воздействию мышьяка в концентрациях, превышающих безопасные. [3] Больше всего пострадали Бангладеш и Западная Бенгалия . [3] Воздействие также чаще встречается у людей с низким доходом и представителей меньшинств. [6] Острое отравление встречается редко. [3] Токсичность мышьяка была описана еще в 1500 году до нашей эры в папирусе Эберса . [7]
Проглатывание большого количества мышьяка может вызвать симптомы, похожие на пищевое отравление : боль в животе , тошнота , рвота и диарея начинаются в течение нескольких часов. [8] Кровавая диарея может вызвать серьёзную потерю жидкости, приводящую к гиповолемическому шоку . [8] Также могут поражаться сердце и нервная система, вызывая нарушение сердечного ритма ( удлинение интервала QT или тахикардия ), сердечную недостаточность, спутанность сознания , судороги , отек мозга, кому и смерть. [8] [9] Вдыхание газообразного арсина – наиболее токсичной формы мышьяка – вызывает мультисистемное заболевание, начинающееся через 2–24 часа после вдыхания. Симптомы включают желудочно-кишечные расстройства, головную боль, слабость, затрудненное дыхание, дисфункцию почек и печени, а также разрушение эритроцитов. [8]
Хроническое употребление мышьяка в небольших количествах вызывает видимые изменения на коже, обычно гиперпигментацию (темные участки), но иногда и гипопигментацию (светлые участки) или чередующиеся участки. [10] У некоторых наблюдается общее утолщение кожи на ладонях и подошвах ног или небольшие утолщения на участках . [10] Примерно у 5% заболевших появляются светлые полосы на ногтях, называемые линиями Миса . [8] Хроническое воздействие в конечном итоге вызывает заболевания многих систем организма, включая периферическую невропатию (онемение и покалывание), увеличение печени и селезенки , диабет , болезни сердца , когнитивные нарушения и повреждение воротной вены ( нецирротический портальный фиброз и портальная гипертензия ). [8] [11]
Повторяющееся воздействие мышьяка также увеличивает риск развития некоторых видов рака, особенно кожи , легких , печени, мочевого пузыря , простаты и кровеносных сосудов . [8] [11] Наиболее распространенным раком кожи, вызванным мышьяком, является плоскоклеточный рак in situ , который обычно возникает через 2–20 лет после воздействия мышьяка. [12]
Отравление мышьяком возникает в результате случайного проглатывания или вдыхания мышьяка, как правило, в результате употребления загрязненной колодезной воды, употребления в пищу продуктов, приготовленных в загрязненной воде, или воздействия мышьяксодержащих пестицидов, народных лекарств или промышленных химикатов. [8] Всемирная организация здравоохранения считает уровень мышьяка выше 10 частей на миллиард (10 микрограммов на литр ) небезопасным. [10]
Мышьяк — повсеместно встречающийся в природе химический элемент и 20-й по распространенности элемент на Земле. [13] Уровни мышьяка в грунтовых водах варьируются от примерно 0,5 частей на миллиард до 5000 частей на миллиард, в зависимости от геологических особенностей местности и возможного присутствия в промышленных отходах. [13] [11] Самые высокие уровни мышьяка в грунтовых водах были зарегистрированы в Бразилии, Камбодже, Афганистане, Австралии и Бангладеш . [11]
Мышьяк — повсеместно встречающийся элемент в американской питьевой воде. [14] В США, по оценкам Геологической службы США , средняя концентрация подземных вод составляет 1 мкг/л или меньше, хотя некоторые водоносные горизонты подземных вод , особенно на западе Соединенных Штатов, могут содержать гораздо более высокие уровни. Например, средние уровни в Неваде составляли около 8 мкг/л [15] , но в Соединенных Штатах в питьевой воде были измерены уровни природного мышьяка, достигающие 1000 мкг/л. [16] Грунтовые воды, связанные с вулканами в Калифорнии, содержат мышьяк в концентрациях до 48 000 мкг/л, при этом основным источником являются сульфидные минералы, содержащие мышьяк. [17] Геотермальные воды Доминики на Малых Антильских островах также содержат концентрации As >50 мкг/л. [18] В Висконсине концентрация As в воде в водоносных горизонтах песчаника и доломита достигала 100 мкг/л. Окисление пирита, находящегося в этих образованиях, было вероятным источником As. [19] В предгорьях Пенсильвании и Нью-Джерси подземные воды в водоносных горизонтах мезозоя содержат повышенные уровни мышьяка — в бытовых колодезных водах из Пенсильвании их содержание составляет до 65 мкг/л, [20] тогда как в Нью-Джерси самая высокая концентрация, измеренная недавно, составила 215 мкг/л. [21]
Органический мышьяк менее вреден, чем неорганический мышьяк. Морепродукты являются распространенным источником менее токсичного органического мышьяка в форме арсенобетаина. [22] Из-за своей высокой токсичности мышьяк редко используется в западном мире, хотя в Азии он по-прежнему является популярным пестицидом. Мышьяк в основном встречается при выплавке цинковых и медных руд.
В США Шуф и др. По оценкам, среднее потребление взрослым человеком составляет 3,2 мкг/день с диапазоном 1–20 мкг/день. [23] Оценки для детей были аналогичными. [24] Пища также содержит много органических соединений мышьяка. Ключевые органические соединения мышьяка, которые обычно можно обнаружить в пищевых продуктах (в зависимости от типа пищи), включают монометиларсоновую кислоту (ММАСВ), диметиларсиновую кислоту (ДМАСВ), арсенобетаин, арсенохолин, арсеносахара и арсенолипиды. DMAsV или MMAsV можно обнаружить в различных видах плавниковых рыб, крабах и моллюсках, но часто в очень низких уровнях. [25]
Арсенобетаин является основной формой мышьяка у морских животных и считается нетоксичным. Арсенохолин, который в основном содержится в креветках, химически подобен арсенобетаину и считается «практически нетоксичным». [26] Хотя арсенобетаин мало изучен, имеющаяся информация указывает на то, что он не является мутагенным, иммунотоксичным или эмбриотоксичным. [27] Недавно были идентифицированы арсеносахара и арсенолипиды. Воздействие этих соединений и токсикологические последствия в настоящее время изучаются. Арсеносахара обнаруживаются главным образом в морских водорослях, но в меньшей степени — в морских моллюсках. [28] Однако исследования, посвященные токсичности арсеносахара, в основном ограничивались исследованиями in vitro, которые показывают, что арсеносахара значительно менее токсичны, чем неорганический мышьяк и трехвалентные метилированные метаболиты мышьяка. [29]
Было обнаружено, что рис особенно чувствителен к накоплению мышьяка из почвы. [30] Согласно исследованию, рис, выращенный в Соединенных Штатах, содержит в среднем 260 частей на миллиард мышьяка; однако потребление мышьяка в США остается намного ниже рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения пределов. [31] Китай установил стандарт предельных значений мышьяка в пищевых продуктах (150 частей на миллиард), [32] поскольку его уровни в рисе превышают уровни в воде. [33]
Европейская комиссия (2000) сообщает, что уровни мышьяка в воздухе колеблются от 0–1 нг/м 3 в отдаленных районах, 0,2–1,5 нг/м 3 в сельской местности, 0,5–3 нг/м 3 в городских районах и до около 50 нг/м 3 вблизи промышленных объектов. На основании этих данных Европейская комиссия (2000) подсчитала, что в отношении продуктов питания, курения сигарет, воды и почвы на воздух приходится менее 1% общего воздействия мышьяка. [ нужен лучший источник ]
Использование пестицидов на основе арсената свинца было эффективно прекращено более 50 лет. Однако из-за стойкости пестицидов в окружающей среде, по оценкам, миллионы акров земли все еще загрязнены остатками арсената свинца. Это представляет собой потенциально серьезную проблему для общественного здравоохранения в некоторых районах Соединенных Штатов (например, Нью-Джерси, Вашингтон и Висконсин), где большие площади земли, исторически использовавшиеся как фруктовые сады, были преобразованы в жилые застройки. [34]
Некоторые современные способы применения пестицидов на основе мышьяка все еще существуют. Хромированный арсенат меди был зарегистрирован для использования в США с 1940-х годов в качестве консерванта для древесины, защищающего древесину от насекомых и микробных агентов. В 2003 году производители хромированного арсената меди объявили о добровольном отзыве древесины, обработанной этим химикатом, в бытовых целях. В итоговом отчете Закона об Агентстве по охране окружающей среды 2008 года говорится, что хромированный арсенат меди по-прежнему одобрен для использования в нежилых помещениях, например, в морских объектах (сваях и конструкциях), опорах линий электропередач и конструкциях песчаных дорог.
Исследования воздействия в медеплавильной промышленности гораздо более обширны и установили окончательную связь между мышьяком, побочным продуктом медеплавильной промышленности, и раком легких при вдыхании. [35] В некоторых из этих исследований также были усилены кожные и неврологические эффекты. [36] Хотя с течением времени профессиональный контроль стал более строгим, и рабочие подвергались воздействию пониженных концентраций мышьяка, воздействие мышьяка, измеренное в этих исследованиях, колебалось от примерно 0,05 до 0,3 мг/м 3 и значительно выше, чем воздействие мышьяка в воздушной среде. (которые находятся в диапазоне от 0 до 0,000003 мг/м 3 ). [37]
Мышьяк препятствует клеточному долголетию за счет аллостерического ингибирования важного метаболического фермента комплекса пируватдегидрогеназы , который катализирует окисление пирувата до ацетил-КоА под действием НАД + . При ингибировании фермента энергетическая система клетки нарушается, что приводит к клеточному апоптозу . Биохимически мышьяк препятствует использованию тиамина, что приводит к клинической картине, напоминающей дефицит тиамина . Отравление мышьяком может повысить уровень лактата и привести к лактоацидозу . Низкий уровень калия в клетках увеличивает риск возникновения опасных для жизни проблем с сердечным ритмом из-за триоксида мышьяка. [ нужна цитация ] Мышьяк в клетках явно стимулирует выработку перекиси водорода (H 2 O 2 ). Когда H 2 O 2 реагирует с некоторыми металлами, такими как железо или марганец , образуется высокореактивный гидроксильный радикал . Неорганический триоксид мышьяка , обнаруженный в грунтовых водах, особенно влияет на потенциалзависимые калиевые каналы , [38] нарушает электролитную функцию клеток, что приводит к неврологическим нарушениям, сердечно-сосудистым эпизодам, таким как удлинение интервала QT, нейтропения , высокое кровяное давление , [39] дисфункция центральной нервной системы, анемия. , и смерть.
Воздействие мышьяка играет ключевую роль в патогенезе сосудистой эндотелиальной дисфункции, поскольку оно инактивирует эндотелиальную синтазу оксида азота, что приводит к снижению образования и биодоступности оксида азота. Кроме того, хроническое воздействие мышьяка вызывает высокий окислительный стресс, который может повлиять на структуру и функцию сердечно-сосудистой системы. Кроме того, было отмечено, что воздействие мышьяка вызывает атеросклероз за счет увеличения агрегации тромбоцитов и снижения фибринолиза . Более того, воздействие мышьяка может вызвать аритмию за счет увеличения интервала QT и ускорения перегрузки клеток кальцием. Хроническое воздействие мышьяка усиливает экспрессию фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1, молекулы адгезии сосудистых клеток и фактора роста эндотелия сосудов, вызывая сердечно-сосудистый патогенез.
- Питчай Балакумар и Джагдип Каур, «Воздействие мышьяка и сердечно-сосудистые заболевания: обзор», Сердечно-сосудистая токсикология , декабрь 2009 г. [40]
Также было показано, что мышьяк вызывает гипертрофию сердца путем активации определенных факторов транскрипции , участвующих в патологическом ремоделировании сердца. [41] Исследования тканевых культур показали, что соединения мышьяка блокируют каналы IKr и Iks и в то же время активируют каналы IK-ATP. Соединения мышьяка также нарушают выработку АТФ посредством нескольких механизмов. На уровне цикла трикарбоновых кислот мышьяк ингибирует пируватдегидрогеназу и, конкурируя с фосфатом, разъединяет окислительное фосфорилирование , ингибируя тем самым энергетически связанное восстановление НАД+ , митохондриальное дыхание и синтез АТФ. Производство перекиси водорода также увеличивается, что может привести к образованию активных форм кислорода и окислительному стрессу. Эти метаболические нарушения приводят к смерти от полисистемной недостаточности органов , вероятно, от некротической гибели клеток, а не от апоптоза . При вскрытии слизистая оболочка кирпично-красного цвета из-за сильного кровоизлияния . Хотя мышьяк вызывает токсичность, он также может играть защитную роль. [42]
Арсенит ингибирует не только образование ацетил-КоА, но и фермента сукцинатдегидрогеназы. Арсенат может заменять фосфат во многих реакциях. Он способен образовывать Glc-6-арсенат in vitro; поэтому утверждалось, что гексокиназу можно ингибировать. [43] (В конечном итоге это может быть механизмом, приводящим к мышечной слабости при хроническом отравлении мышьяком.) В реакции глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы арсенат атакует связанный с ферментом тиоэфир. Образующийся 1-арсено-3-фосфоглицерат нестабилен и самопроизвольно гидролизуется. Таким образом, образование АТФ при гликолизе ингибируется, минуя реакцию фосфоглицераткиназы. (Более того, может быть нарушено образование 2,3-бисфосфоглицерата в эритроцитах, что приведет к повышению сродства гемоглобина к кислороду и, как следствие, к усилению цианоза.) Как показал Gresser (1981), субмитохондриальные частицы синтезируют аденозин-5'-дифосфат-арсенат. из АДФ и арсената в присутствии сукцината. Таким образом, арсенат по различным механизмам приводит к нарушению клеточного дыхания и, как следствие, к снижению образования АТФ. [44] Это согласуется с наблюдаемым истощением АТФ в подвергшихся воздействию клетках и гистопатологическими данными о набухании митохондрий и клеток, истощении гликогена в клетках печени и жировых изменениях в печени, сердце и почках.
Эксперименты продемонстрировали усиление артериального тромбоза на модели крысиного животного, повышение уровня серотонина, тромбоксана А [2] и белков адгезии в тромбоцитах, в то время как тромбоциты человека показали аналогичные реакции. [45] Воздействие на сосудистый эндотелий может в конечном итоге быть опосредовано индуцированным мышьяком образованием оксида азота. Показано, что концентрации +3 As, существенно более низкие, чем концентрации, необходимые для ингибирования лизосомальной протеазы катепсина L в В-клеточной линии ТА3, достаточны для запуска апоптоза в той же В-клеточной линии, причем последний может быть механизмом, опосредующим иммуносупрессивные эффекты. [46]
Его комутагенные эффекты можно объяснить вмешательством в эксцизионную репарацию оснований и нуклеотидов, в конечном итоге за счет взаимодействия со структурами цинковых пальцев. [47] Диметиларсиновая кислота, ДМА(V), вызывала однонитевые разрывы ДНК в результате ингибирования ферментов репарации на уровнях от 5 до 100 мМ в эпителиальных клетках человека II типа . [48] [49]
Также было показано, что ММА(III) и ДМА(III) непосредственно генотоксичны, вызывая разрывы суперспиральной ДНК ΦX174. [50] Повышенное воздействие мышьяка связано с увеличением частоты хромосомных аберраций, [51] микроядер [52] [53] и обмена сестринских хроматид. Объяснением хромосомных аберраций является чувствительность белка тубулина и митотического веретена к мышьяку. Гистологические наблюдения подтверждают влияние на целостность, форму и передвижение клеток. [54]
ДМА(III) способен образовывать активные формы кислорода в результате реакции с молекулярным кислородом. Образующимися метаболитами являются радикал диметилмышьяка и пероксильный радикал диметилмышьяка. [55] Было показано, что и ДМА(III), и ДМА(V) высвобождают железо из селезенки лошадей, а также из ферритина печени человека, если аскорбиновая кислота вводилась одновременно. Таким образом, можно стимулировать образование активных форм кислорода. [56] Более того, мышьяк может вызывать окислительный стресс, истощая запасы антиоксидантов в клетках, особенно тех, которые содержат тиоловые группы. Накопление активных форм кислорода, подобных упомянутым выше, а также гидроксильных радикалов, супероксидных радикалов и перекисей водорода вызывает аберрантную экспрессию генов при низких концентрациях и повреждение липидов, белков и ДНК при более высоких концентрациях, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. На модели крысиного животного после обработки DMA(V) измеряли уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина в моче (как биомаркера повреждения ДНК активными формами кислорода). По сравнению с контрольными уровнями они оказались существенно повышенными. [57] Эта теория дополнительно подтверждается поперечным исследованием, которое обнаружило повышенное среднее значение перекисей липидов в сыворотке у лиц, подвергшихся воздействию мышьяка, что коррелировало с уровнями неорганического мышьяка и метилированных метаболитов в крови и обратно коррелировало с уровнями небелкового сульфгидрила (NPSH) в цельной крови. . [58]
Другое исследование выявило связь уровней As в цельной крови с уровнем реактивных оксидантов в плазме и обратную зависимость с антиоксидантами плазмы. [59] Результаты последнего исследования указывают на то, что метилирование на самом деле может быть путем детоксикации в отношении окислительного стресса: результаты показали, что чем ниже способность метилирования As, тем ниже уровень антиоксидантной способности плазмы. Согласно обзору Китчина (2001), теория окислительного стресса объясняет предпочтительные участки опухоли, связанные с воздействием мышьяка. [60] Учитывая, что в легких присутствует высокое парциальное давление кислорода, а ДМА(III) выводится в газообразном состоянии через легкие, это кажется правдоподобным механизмом особой уязвимости. Другие локализации опухоли объясняются тем фактом, что ДМА вырабатывается путем метилирования в печени, выводится через почки и позже сохраняется в мочевом пузыре.
Что касается метилирования ДНК, некоторые исследования предполагают взаимодействие As с метилтрансферазами, что приводит к инактивации генов-супрессоров опухолей посредством гиперметилирования; другие утверждают, что гипометилирование может происходить из-за отсутствия SAM, что приводит к аберрантной активации генов. [61] Эксперимент Чжуна и др. (2001) с помощью клеток легкого человека A549, почек UOK123, UOK109 и UOK121, подвергшихся воздействию арсенита, выделили восемь различных фрагментов ДНК с помощью чувствительных к метилированию полимеразных цепных реакций с произвольным праймированием. [62] Оказалось, что шесть фрагментов были гипер- и два из них гипометилированы. [62] Были обнаружены более высокие уровни мРНК ДНК-метилтрансферазы и активности ферментов. [62]
Китчин (2001) предложил модель измененных факторов роста, которые приводят к пролиферации клеток и, следовательно, к канцерогенезу . [60] Из наблюдений известно, что хроническое отравление низкими дозами мышьяка может привести к повышению толерантности к его острой токсичности. [63] [64] Клетки опухоли легкого GLC4/Sb30, сверхэкспрессирующие MRP1, плохо накапливают арсенит и арсенат. Это опосредовано MRP-1-зависимым оттоком. [65] Для оттока требуется глутатион, но без образования комплекса мышьяк-глутатион. [66]
Хотя было предложено множество механизмов, невозможно дать определенную модель механизмов хронического отравления мышьяком. Преобладающие явления токсичности и канцерогенности могут быть весьма тканеспецифичными. Текущий консенсус относительно способа канцерогенеза заключается в том, что он действует в первую очередь как опухолевый промотор. Его совместная канцерогенность была продемонстрирована на нескольких моделях. Однако результаты нескольких исследований о том, что у населения Анд, хронически подвергающегося воздействию мышьяка (как наиболее подверженного воздействию УФ-излучения), не развивается рак кожи при хроническом воздействии мышьяка, вызывают недоумение. [67]
Две формы неорганического мышьяка, восстановленная (трехвалентный As(III)) и окисленная (пятивалентный As(V)), могут абсорбироваться и накапливаться в тканях и жидкостях организма. [68] В печени метаболизм мышьяка включает ферментативное и неферментативное метилирование; наиболее часто выводимым метаболитом (≥ 90%) с мочой млекопитающих является диметиларсиновая кислота или какодиловая кислота, ДМА(V). [69] Диметилмышьяковая кислота также известна как «Агент Синий» и использовалась в качестве гербицида во время американской войны во Вьетнаме .
У людей неорганический мышьяк восстанавливается неферментативным путем из пентоксида в триоксид с помощью глутатиона или опосредованно ферментами. Восстановление пятиокиси мышьяка до триоксида мышьяка увеличивает его токсичность и биодоступность. Метилирование происходит с помощью ферментов метилтрансферазы. S-аденозилметионин (SAM) может служить донором метила. Используются различные пути, основной путь зависит от текущей среды клетки. [70] Результирующими метаболитами являются монометиларсоновая кислота, ММА(III), и диметиларсиновая кислота, ДМА(III).
Метилирование рассматривалось как процесс детоксикации, [ кем? ], но снижение с +5 As до +3 As можно вместо этого рассматривать как биоактивацию [ необходимы разъяснения ] . [71] Другое предположение состоит в том, что метилирование может быть детоксикацией, если «промежуточным соединениям As[III] не разрешается накапливаться», поскольку пятивалентные органомышьяки имеют более низкое сродство к тиоловым группам , чем неорганические пятивалентные мышьяк. [70] Гебель (2002) заявил, что метилирование представляет собой детоксикацию посредством ускоренного выведения. [72] Что касается канцерогенности, было предложено рассматривать метилирование как токсичность. [60] [73] [74]
Мышьяк, особенно +3 As, связывается с одиночными, но с более высоким сродством к вицинальным сульфгидрильным группам , реагирует таким образом с разнообразными белками и ингибирует их активность. Было также высказано предположение, что связывание арсенита в несущественных местах может способствовать детоксикации. [75] Арсенит ингибирует членов семейства дисульфид-оксидоредуктаз, таких как глутатионредуктаза [76] и тиоредоксинредуктаза. [77]
Оставшийся несвязанный мышьяк (≤ 10%) накапливается в клетках, что со временем может привести к раку кожи, мочевого пузыря, почек, печени, легких и простаты. [69] Другие формы токсичности мышьяка у людей наблюдались в тканях крови, костного мозга, сердца, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, половых желез, почек, печени, поджелудочной железы и кожи. [69]
Острая минимальная смертельная доза мышьяка для взрослых оценивается в пределах от 70 до 200 мг или 1 мг/кг/день. [78]
Другим аспектом является сходство эффектов мышьяка с реакцией на тепловой шок. Кратковременное воздействие мышьяка оказывает влияние на сигнальную трансдукцию, индуцирующую белки теплового шока с массой 27, 60, 70, 72, 90 и 110 кДа, а также металлотионеин , убиквитин , митоген-активируемые [MAP] киназы, внеклеточные регулируемые киназы [ERK]. ], терминальные киназы c-jun [JNK] и p38. [54] [79] Через JNK и p38 он активирует c-fos, c-jun и egr-1, которые обычно активируются факторами роста и цитокинами. [54] [80] [81] Эффекты во многом зависят от режима дозирования и могут быть также обратными.
Как показали некоторые эксперименты, обзор которых сделал Дель Разо (2001), активные формы кислорода, индуцированные низкими уровнями неорганического мышьяка, увеличивают транскрипцию и активность белка-активатора 1 (AP-1) и ядерного фактора-κB ( NF-κB ). (возможно, усиливается за счет повышенных уровней МАРК), что приводит к активации c-fos/c-jun, чрезмерной секреции провоспалительных и стимулирующих рост цитокинов, стимулирующих пролиферацию клеток. [79] [82] Гермолец и др. (1996) обнаружили повышенную экспрессию цитокинов и пролиферацию клеток в биоптатах кожи людей, хронически подвергавшихся воздействию питьевой воды, загрязненной мышьяком. [83]
Увеличение AP-1 и NF-κB, очевидно, также приводит к усилению регуляции белка mdm2, что снижает уровень белка p53. [84] Таким образом, учитывая функцию р53, его отсутствие может вызвать более быстрое накопление мутаций, способствующих канцерогенезу. Однако высокие уровни неорганического мышьяка ингибируют активацию NF-κB и пролиферацию клеток. Эксперимент Ху и др. (2002) продемонстрировали повышенную связывающую активность AP-1 и NF-κB после острого (24 ч) воздействия арсенита натрия +3, тогда как длительное воздействие (10–12 недель) дало противоположный результат. [85] Авторы приходят к выводу, что первое можно интерпретировать как защитную реакцию, тогда как второе может привести к канцерогенезу. [85] Как показывают противоречивые результаты и связанные с ними механистические гипотезы, существует разница в остром и хроническом воздействии мышьяка на передачу сигнала, которая еще не совсем понятна. [ нужна цитата ]
Исследования показали, что окислительный стресс, вызванный мышьяком, может нарушать пути передачи сигналов ядерных транскрипционных факторов PPAR, AP-1 и NF-κB, [69] [85] [86] , а также провоспалительных цитокинов IL. -8 и ФНО-α. [69] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] Взаимодействие окислительного стресса с путями передачи сигнала может влиять на физиологические процессы, связанные с ростом клеток, метаболическим синдромом Х, гомеостазом глюкозы, липидным обмен веществ, ожирение, резистентность к инсулину , воспаление и диабет-2. [92] [93] [94] Недавние научные данные выявили физиологическую роль PPAR в ω-гидроксилировании жирных кислот и ингибировании провоспалительных факторов транскрипции (NF-κB и AP-1), провоспалительных цитокины (IL-1, -6, -8, -12 и TNF-α), молекулы адгезии cell4 (ICAM-1 и VCAM-1), индуцибельная синтета оксида азота, провоспалительный оксид азота (NO) и антиапоптотические факторы. [69] [87] [92] [94] [95]
Эпидемиологические исследования показали наличие корреляции между хроническим употреблением питьевой воды, загрязненной мышьяком, и заболеваемостью диабетом 2 типа. [69] В печени человека после воздействия терапевтических препаратов могут проявляться нецирротическая портальная гипертензия, фиброз и цирроз печени. [69] Однако в литературе недостаточно научных данных, чтобы показать причину и следствие между мышьяком и возникновением сахарного диабета 2 типа. [69]
Мышьяк можно измерять в крови или моче для мониторинга чрезмерного воздействия на окружающую среду или на производстве, подтверждения диагноза отравления у госпитализированных жертв или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании в случае смертельной передозировки. Некоторые аналитические методы способны отличать органические формы элемента от неорганических. Органические соединения мышьяка, как правило, выводятся с мочой в неизмененном виде, тогда как неорганические формы в основном преобразуются в органические соединения мышьяка в организме до выведения с мочой. Текущий индекс биологического воздействия для американских рабочих, составляющий 35 мкг/л общего мышьяка в моче, может быть легко превышен здоровым человеком, употребляющим морепродукты. [96]
Доступны тесты для диагностики отравления путем измерения мышьяка в крови, моче, волосах и ногтях. Анализ мочи является наиболее надежным тестом на воздействие мышьяка за последние несколько дней. Для точного анализа острого воздействия необходимо провести анализ мочи в течение 24–48 часов. Тесты на волосах и ногтях позволяют определить воздействие высоких уровней мышьяка за последние 6–12 месяцев. Эти тесты могут определить, подвергался ли человек воздействию мышьяка на уровне выше среднего. Однако они не могут предсказать, повлияет ли уровень мышьяка в организме на здоровье. [97] Хроническое воздействие мышьяка может оставаться в системах организма в течение более длительного периода времени, чем более короткое или более изолированное воздействие, и может быть обнаружено через более длительный период времени после попадания мышьяка, что важно при попытке определить источник экспозиция.
Волосы являются потенциальным биоиндикатором воздействия мышьяка из-за их способности хранить микроэлементы из крови. Встроенные элементы сохраняют свое положение во время роста волос. Таким образом, для временной оценки воздействия необходимо провести анализ состава волос на одном волосе, что невозможно при использовании старых методов, требующих гомогенизации и растворения нескольких прядей волос. Этот тип биомониторинга был достигнут с помощью новейших микроаналитических методов, таких как рентгенофлуоресцентная спектроскопия на основе синхротронного излучения и рентгеновское излучение, индуцированное микрочастицами. Высокофокусированные и интенсивные лучи изучают небольшие пятна на биологических образцах, позволяя проводить анализ на микроуровне наряду с химическим составом. В исследовании этот метод использовался для отслеживания уровня мышьяка до, во время и после лечения оксидом мышьяка у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом. [98]
Димеркапрол и димеркаптоянтарная кислота представляют собой хелатирующие агенты , которые изолируют мышьяк от белков крови и используются при лечении острого отравления мышьяком. Наиболее важным побочным эффектом является гипертония . Димеркапрол значительно более токсичен, чем сукцимер. [ нужна ссылка ] [99] Моноэфиры димеркаптоянтарной кислоты, например, MiADMSA, являются многообещающими противоядиями при отравлении мышьяком. [100]
Дополнительный прием калия снижает риск возникновения опасных для жизни проблем с сердечным ритмом из-за триоксида мышьяка. [101]
Начиная примерно с 3000 г. до н.э. мышьяк добывали и добавляли к меди при легировании бронзы , но неблагоприятные последствия для здоровья от работы с мышьяком привели к тому, что от него отказались, когда была обнаружена жизнеспособная альтернатива - олово. [104]
Помимо того, что мышьяк был ядом, на протяжении веков мышьяк использовался в медицинских целях. Он используется уже более 2400 лет как часть традиционной китайской медицины. [105] В западном мире соединения мышьяка, такие как сальварсан , широко использовались для лечения сифилиса до того, как был введен пенициллин . В конечном итоге его в качестве терапевтического средства заменили сульфаниламидными препаратами , а затем и другими антибиотиками . Мышьяк также входил в состав многих тонизирующих средств (или « запатентованных лекарств »).
Кроме того, в елизаветинскую эпоху некоторые женщины использовали смесь уксуса , мела и мышьяка, наносимую местно для отбеливания кожи. Такое использование мышьяка было направлено на предотвращение старения и образования морщин на коже, но некоторое количество мышьяка неизбежно попадало в кровоток. [ нужна цитата ]
В викторианскую эпоху (конец 19 века) в Соединенных Штатах газеты США рекламировали «мышьяковые вафли для лица», которые обещали удалить пятна на лице, такие как родинки и прыщи. [103]
Некоторые пигменты, в первую очередь популярный изумрудно-зеленый (известный также под несколькими другими названиями), были основаны на соединениях мышьяка. Чрезмерное воздействие этих пигментов было частой причиной случайного отравления художников и ремесленников.
Мышьяк стал излюбленным методом убийства в средние века и эпоху Возрождения , особенно среди правящих классов Италии. Поскольку симптомы схожи с симптомами холеры , которая была распространена в то время, отравление мышьяком часто оставалось незамеченным. [106] : 63 К 19 веку он получил прозвище «порошок для наследства», возможно, потому, что было известно или подозревалось, что нетерпеливые наследники использовали его для обеспечения или ускорения получения наследства. [106] : 21 Это также был распространенный метод убийства в 19 веке в ситуациях домашнего насилия, как, например, в случае с Ребеккой Копен , которая пыталась отравить своего мужа, «подсыпав мышьяк в его кофе». [107]
В послевоенной Венгрии мышьяк, полученный путем кипячения мух, был использован « Создателями ангелов» из Нагирева примерно в 300 убийствах .
В императорском Китае триоксид и сульфиды мышьяка использовались при убийствах, а также для смертной казни членов королевской семьи или аристократии. Судебно-медицинские исследования установили, что император Гуансюй (ум. 1908) был убит мышьяком, скорее всего, по приказу вдовствующей императрицы Цыси или генералиссимуса Юань Шикая . Точно так же в древней Корее , и особенно во времена династии Чосон , соединения мышьяка и серы использовались в качестве основного ингредиента саяка (사약; 賜藥), который представлял собой ядовитый коктейль, используемый при смертной казни высокопоставленных политических деятелей и членов. королевской семьи. [108] Из-за социальной и политической известности осужденных, многие из этих событий были хорошо задокументированы, часто в Анналах династии Чосон ; их иногда изображают в исторических телевизионных мини-сериалах из-за их драматического характера. [109]
Один из самых страшных случаев отравления мышьяком через колодезную воду произошел в Бангладеш , который Всемирная организация здравоохранения назвала «крупнейшим массовым отравлением населения в истории» [110] и признала серьезной проблемой общественного здравоохранения. Загрязнение речных равнин Ганга-Брахмапутра в Индии и речных равнин Падма-Мегна в Бангладеш продемонстрировало неблагоприятное воздействие на здоровье человека. [111]
Считается, что отравление мышьяком в результате воздействия грунтовых вод является причиной болезни, которую испытали те, кто стал свидетелем удара Каранкаса в 2007 году в Перу , поскольку местные жители вдыхали пар, загрязненный мышьяком, образующийся из грунтовых вод, которые кипели от сильного тепла и давления. ударом хондритового метеорита о землю. [112]
В США в 1975 году, на основании Закона о безопасной питьевой воде, Агентство по охране окружающей среды США установило, что уровни мышьяка (неорганического загрязнителя – МОК) в Национальном временном регулировании первичной питьевой воды составляют 0,05 мг/л (50 частей на миллиард – ппб). [113]
На протяжении многих лет во многих исследованиях сообщалось о дозозависимом влиянии мышьяка в питьевой воде и раке кожи. Чтобы предотвратить новые случаи и смертность от раковых и нераковых заболеваний, Закон о безопасной питьевой воде предписал Агентству по охране окружающей среды пересмотреть уровни мышьяка и определить максимальный уровень загрязнения (MCL). MCL устанавливаются как можно ближе к целям здравоохранения с учетом затрат, выгод и способности общественных систем водоснабжения обнаруживать и удалять загрязняющие вещества с использованием подходящих технологий очистки. [113] [114]
В 2001 году Агентство по охране окружающей среды приняло более низкий стандарт MCL 0,01 мг/л (10 частей на миллиард) для мышьяка в питьевой воде, который применяется как к общественным системам водоснабжения, так и к непереходным некоммунальным системам водоснабжения. [113]
В некоторых других странах при разработке национальных стандартов питьевой воды на основе нормативных значений необходимо учитывать множество географических, социально-экономических, диетических и других условий, влияющих на потенциальное воздействие. Эти факторы приводят к тому, что национальные стандарты существенно отличаются от нормативных значений. Так обстоит дело в таких странах, как Индия и Бангладеш, где допустимый предел мышьяка при отсутствии альтернативного источника воды составляет 0,05 мг/л. [115] [116]
Технологии удаления мышьяка — это традиционные процессы очистки, специально разработанные для улучшения удаления мышьяка из питьевой воды. Хотя некоторые процессы удаления, такие как процессы осаждения, процессы адсорбции, процессы ионного обмена и процессы разделения (мембранные), могут быть технически осуществимы, их стоимость может быть непомерно высокой. [113]
Для слаборазвитых стран проблемой является поиск средств для финансирования таких технологий. Агентство по охране окружающей среды, например, подсчитало, что общие годовые затраты на очистку, мониторинг, отчетность, ведение учета и администрирование для обеспечения соблюдения правила MCL составляют примерно 181 миллион долларов. Большая часть затрат связана с установкой и эксплуатацией технологий очистки, необходимых для снижения содержания мышьяка в общественных системах водоснабжения. [117]
Воздействие мышьяка через грунтовые воды вызывает серьезную обеспокоенность на протяжении всего перинатального периода. Беременные люди относятся к группе высокого риска, поскольку они не только подвержены риску неблагоприятных последствий, но и внутриутробное воздействие также представляет риск для здоровья плода.
Существует дозозависимая связь между перинатальным воздействием мышьяка и детской смертностью, а это означает, что младенцы, рожденные от людей, подвергавшихся воздействию более высоких концентраций или подвергавшихся воздействию в течение более длительных периодов времени, имеют более высокий уровень смертности. [118]
Исследования показали, что попадание мышьяка через грунтовые воды во время беременности представляет опасность для беременной, включая, помимо прочего, боли в животе, рвоту, диарею, изменения пигментации кожи и рак. [119] Исследования также показали, что воздействие мышьяка также приводит к низкой массе тела при рождении, малому размеру тела при рождении, детской смертности и множеству других последствий у младенцев. [119] [120] Некоторые из этих эффектов, такие как снижение рождаемости и размера, могут быть связаны с воздействием мышьяка на увеличение веса во время беременности. [120]
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка ){{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )