Нейрофиброматоз I типа

Тип заболевания нейрофиброматоз

Состояние здоровья

Нейрофиброматоз I типа ( NF-1 ), или синдром фон Реклингхаузена , представляет собой сложное мультисистемное заболевание человека, вызванное мутацией нейрофибромина 1 (NF-1), гена на хромосоме 17 , который отвечает за выработку белка (нейрофибромина). ), который необходим для нормального функционирования многих типов клеток человека. NF-1 вызывает опухоли нервной системы, которые могут расти в любом месте тела. NF-1 является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний и не ограничивается расой или полом человека. NF-1 является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что мутация или делеция одной копии (или аллеля) гена NF-1 достаточна для развития NF-1 , хотя проявления варьируют в широких пределах и часто различаются даже у родственников, страдающих этим заболеванием. по НФ-1 . ^[2]

По состоянию на 2015 год ^{[обновлять]}в США насчитывается не менее 100 000 человек и около 25 000 человек в Великобритании, у которых диагностирован НФ. Общие симптомы NF-1 включают коричневато-красные пятна в цветной части глаза, называемые узелками Лиша , доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами , и более крупные доброкачественные опухоли нервов, называемые плексиформными нейрофибромами, сколиоз (искривление позвоночника), трудности с обучением , нарушение зрения. психические расстройства , множественные пятна цвета кофе с молоком и эпилепсия . Хотя у некоторых людей возникают серьезные осложнения, другие с этим заболеванием могут вести продуктивную и полноценную жизнь.

NF-1 — это синдром развития, вызванный мутациями зародышевой линии нейрофибромина , гена, который участвует в пути РАС ( РАСопатия ). Из-за своей редкости и того факта, что генетическая диагностика стала использоваться только в последние годы, в прошлом NF-1 в некоторых случаях путали с синдромом Легиуса , другим синдромом с отдаленно похожими симптомами, включая пятна цвета кофе с молоком. ^[3]

NF-1 является возрастным заболеванием; большинство признаков NF-1 видны после рождения (в младенчестве), но многие симптомы NF-1 возникают по мере старения человека и гормональных изменений. NF-1 ранее был известен как болезнь фон Реклингхаузена, в честь исследователя, который первым зарегистрировал это заболевание, Фридриха Даниэля фон Реклингхаузена . ^[4]

Тяжесть НФ-1 широко варьируется, и мало что известно о том, что вызывает у человека более тяжелые или менее тяжелые симптомы. Даже в пределах одной семьи (поскольку вероятность того, что родитель передаст свое заболевание потомству, составляет 50%), уровни тяжести могут сильно различаться. ^[2] Однако у 60% людей с НФ-1 заболевание протекает в легкой форме, с небольшим количеством симптомов, которые практически не влияют на повседневную жизнь. Около 20% пациентов с НФ-1 имеют умеренные случаи с некоторыми симптомами, которые имеют не более чем косметический эффект. Остальные 20% имеют тяжелые случаи с несколькими симптомами, которые влияют на качество жизни человека. Даже в этой последней группе симптомы редко опасны для жизни. ^[5]

Признаки и симптомы

Кафе с молоком, характерное для НФ1.

Диагностические критерии нейрофиброматоза I типа, требующие наличия не менее 2 из указанных пунктов. ^[6]

Ниже приводится список состояний и осложнений, связанных с НФ-1, а также, если возможно, возрастной диапазон начала и прогрессирующего развития, процент встречаемости в популяции НФ-1, метод ранней диагностики, методы лечения и соответствующие медицинские специальности. ^{[7] [8]} Прогрессирование заболевания примерно следующее:

1. Врожденные нарушения опорно-двигательного аппарата могут присутствовать или отсутствовать.
2. Кожные заболевания могут наблюдаться в раннем детстве.
3. В сетчатке могут возникнуть небольшие опухоли, которые в конечном итоге могут привести к слепоте. Кроме того, на радужке могут расти узелки Лиша, но они безвредны.
4. У детей дошкольного возраста могут возникнуть проблемы с обучаемостью
5. Могут возникать нейрофибромы, которые иногда могут вызывать множество зависимых неврологических заболеваний, а также уродство кожи и скелета.
6. Депрессия и социальная тревога могут возникнуть в результате инвалидности, вызванной этим заболеванием.
7. Нейрофибромы в 8-13% случаев могут перейти в рак, который может привести к летальному исходу ^[9].

Заболевания опорно-двигательного аппарата

Скелетно-мышечные аномалии , поражающие череп , включают дисплазию клиновидной кости , врожденную гидроцефалию и связанные с ней неврологические нарушения.

К заболеваниям позвоночника относятся :

• При НФ-1 может наблюдаться генерализованная аномалия мягких тканей плода , называемая мезодермальной дисплазией , приводящая к неправильному развитию скелетных структур.
• Менингоцеле и образование кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки позвоночника, не связанных со Spina bifida
• Рентгенологически эктазия твердой мозговой оболочки может приводить к фестончатости задних тел позвонков и образованию кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки позвоночника. Это может привести к временной или постоянной потере сенсомоторной функции нижних конечностей. ^[10]
• Фокальный сколиоз и/или кифоз являются наиболее частыми скелетными проявлениями НФ-1, встречающимися у 20% больных. Примерно 25% пациентов потребуется корректирующая операция.

Слабость скелетных мышц и нарушение двигательного контроля.

Дефицит двигательной функции при NF-1 давно признан и исторически связывался с нервной дисфункцией. Однако исследования последних лет показывают, что NF-1 связан с основной проблемой мышечной функции (миопатией). ^[11]

Клинические данные у людей с NF-1 включают:

• Уменьшение размера скелетных мышц
• Сниженная способность к физической нагрузке
• Мышечная слабость (самое последнее исследование сообщает о снижении мышечной силы верхних и нижних конечностей на 30–50% у детей с NF-1 по сравнению с контрольной группой ^[12] ).

Исследования на генетически модифицированных мышах подтвердили, что ген NF1 жизненно важен для нормального развития мышц и метаболизма. Нокаут гена NF1 в мышцах приводит к нарушению регуляции липидного обмена и мышечной слабости. ^{[11] [13]}

НФ-1 — это заболевание из семейства заболеваний РАСопатия , которое включает синдром Костелло, синдром Нунан и кардиофациально-кожный синдром. Расопатии также проявляются слабостью скелетных мышц. ^[14] Вполне вероятно, что нарушение мышечной функции при этих заболеваниях связано с изменением передачи сигналов Ras/MAPK, однако точные молекулярные механизмы остаются неизвестными. ^[11]

Кости лица и конечностей

• Искривление длинной кости с тенденцией к переломам и незаживлению, приводящее к ложному суставу . Чаще всего поражается большеберцовая кость, что приводит к врожденному ложному суставу большеберцовой кости или CPT. CPT встречается у 2–4% людей с NF-1. Лечение включает ампутацию конечности или коррекцию по методу Илизарова как конечносохраняющий метод .
• Пороки развития лицевых костей или глазниц (дефекты лямбдовидного шва, дисплазия клиновидной кости)
• Одностороннее разрастание конечности. Когда плексиформная нейрофиброма появляется на ноге или руке, это вызывает усиление кровообращения и, таким образом, может ускорить рост конечности. Это может привести к значительной разнице в длине между левыми и правыми конечностями. Чтобы выровнять разницу в детстве, существует ортопедическая операция, называемая эпифизеодезом , при которой рост эпифизарной (ростовой) пластинки останавливается. Ее можно выполнять на одной стороне кости, чтобы исправить угловую деформацию, или на обеих сторонах, чтобы полностью остановить рост этой кости. Операцию также необходимо тщательно спланировать с учетом сроков, поскольку она необратима. Цель состоит в том, чтобы в конце роста конечности были почти одинаковой длины.

Кожа

• Плоские пигментированные поражения кожи, называемые пятнами цвета кофе с молоком , представляют собой гиперпигментированные поражения, цвет которых может варьироваться от светло-коричневого до темно-коричневого; это отражено в названии состояния, что означает «кофе с молоком». Границы могут быть плавными или неровными. Эти пятна могут расти с рождения и продолжать расти на протяжении всей жизни человека. Они могут увеличиваться в размерах и количестве в период полового созревания и во время беременности. Они присутствуют примерно у 99% пациентов европейского происхождения и примерно у 93% пациентов индийского происхождения. ^[15]
• Веснушки в подмышечных или паховых областях .
• Дермальная нейрофиброма , проявляющаяся в виде одиночных или множественных твердых, эластичных бугорков разного размера на коже человека. Возраст начала – половое созревание. Прогрессивный по количеству и размеру. Не злокачественный. Можно лечить лазерами CO 2 или удалять пластическим хирургом, специализирующимся на NF1. ^{[16] [17]}

Болезни глаз

• Узелки Лиша на радужке .
• Глиомы зрительного нерва вдоль одного или обоих зрительных нервов или перекреста зрительных нервов могут вызывать выпучивание глаз, непроизвольные движения глаз, косоглазие и/или потерю зрения. Лечение может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию +/- стероиды или химиотерапию (у детей). ^[18]

Нейроповеденческое расстройство развития

Наиболее частым осложнением у пациентов с НФ-1 является нарушение когнитивных функций и способности к обучению. Было показано, что эти когнитивные проблемы присутствуют примерно у 90% детей и взрослых с НФ-1 и оказывают существенное влияние на их учебу и повседневную жизнь. ^[19] Было показано, что эти когнитивные проблемы остаются стабильными во взрослом возрасте, в основном в возрасте от 20 до 30 лет, и не ухудшаются, в отличие от некоторых других физических симптомов NF-1. ^[20] Наиболее распространенные когнитивные проблемы связаны с восприятием, исполнительными функциями и вниманием. К расстройствам относятся:

• Примерно 42% детей с НФ-1 имеют симптомы аутизма , из них 36,78% — тяжелые случаи, 33,33% — легкие и умеренные случаи, а 29,89% из них имеют как симптомы аутизма, так и СДВГ. ^[21]
• Было показано, что синдром дефицита внимания с гиперактивностью присутствует примерно у 40% детей с NF-1. ^[21]
• Задержка речи и языка также была выявлена ​​примерно у 68% детей дошкольного возраста с НФ-1. ^[22]
• Часто встречается двигательный дефицит. Двигательный дефицит, вызванный NF-1, вероятно, не является мозжечковым . ^[23]
• Пространственный дефицит. ^{[ нужна цитата ]}

Заболевания нервной системы

Первичное неврологическое поражение при NF-1 приходится на периферическую нервную систему и вторично на центральную нервную систему. Шванноматоз — редкое заболевание, характеризующееся наличием множественных доброкачественных опухолей нервов, которые часто очень болезненны. Помимо боли, распространенной проблемой является слабость. Симптомы обычно начинаются в молодом или среднем возрасте. ^{[ нужна цитата ]}

Периферическая нейропатия

Нейрофиброма

Нейрофиброма – поражение периферической нервной системы . Его клеточное происхождение неясно и может происходить из шванновских клеток , других периневральных клеточных линий или фибробластов . Нейрофибромы могут возникать спорадически или в сочетании с NF-1.

Состояния нейрофибромы прогрессируют и включают:

• Плексиформная нейрофиброма : часто врожденная. Поражения состоят из пластов нейрофиброматозной ткани, которая может проникать и покрывать крупные нервы, кровеносные сосуды и другие жизненно важные структуры. Эти поражения трудно, а иногда и невозможно удалить в рутинном порядке, не причинив значительного повреждения окружающих нервов и тканей.
• Одиночная нейрофиброма , поражающая 8–12% пациентов с НФ-1. Это происходит в глубоком нервном стволе. Диагноз ставится с помощью поперечной визуализации (например, компьютерной томографии или магнитного резонанса ) как веретенообразное увеличение нерва.
• Шванномы , опухоли оболочек периферических нервов, которые чаще наблюдаются при НФ-1. Основное различие между шванномой и одиночной нейрофибромой заключается в том, что шванному можно удалить , сохранив подлежащий нерв, тогда как резекция нейрофибромы требует уничтожения подлежащего нерва.
• Нейрофиброма нервных корешков.
• В костях, особенно на ребрах, могут образовываться хронические эрозии (ямки) из-за постоянного давления соседней нейрофибромы или шванномы. Аналогичным образом нервное отверстие позвоночника может быть расширено из-за наличия нейрофибромы или шванномы нервного корешка. Хирургическое вмешательство может потребоваться, когда опухоли, связанные с NF-1, сжимают органы или другие структуры.

Опухоль оболочки нерва

Изображение МРТ, показывающее злокачественную опухоль оболочки периферического нерва в левой большеберцовой кости при нейрофиброматозе 1 типа.

• Хроническая боль, онемение и/или паралич из-за опухоли оболочек периферических нервов . ^{[ нужна цитата ]}

Другие осложнения

• Аномалии почечных артерий или феохромоцитома и связанная с ними хроническая гипертензия
• Шваннома
• Плексиформные фибромы
• Глиома зрительного нерва
• Эпилепсия

Заболевание центральной нервной системы

Эпилепсия

• Вхождение . Эпилептические припадки наблюдались у 7% пациентов с НФ-1 . ^[24]
• Диагностика . Электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, однофотонная эмиссионная КТ и позитронно-эмиссионная томография.
• Этиология . Из-за опухолей головного мозга, корковых пороков развития, мезиально-височного склероза.
• Терапия . Лекарственная терапия (57% поддается лечению), при отсутствии резистентности (29%).

Глиальные опухоли

Внутричерепно у пациентов с НФ-1 имеется предрасположенность к развитию глиальных опухолей ЦНС, прежде всего глиом зрительного нерва и связанной с ними слепоты. ^[25]

Фокально-дегенеративный миелин

Другим проявлением NF-1 в ЦНС является так называемый «неопознанный яркий объект» или UBO, который представляет собой поражение, имеющее повышенный сигнал на Т2-взвешенной последовательности магнитно- резонансной томографии головного мозга. Эти UBO обычно обнаруживаются в ножке головного мозга , мосту, среднем мозге, бледном шаре, таламусе и оптических лучах. Их точная личность остается загадкой, поскольку они исчезают со временем (обычно к 16 годам), и их обычно не подвергают биопсии или резекции. Они могут представлять собой фокально-дегенеративные участки миелина . ^{[ нужна цитата ]}

Дуральная эктазия

В ЦНС NF-1 проявляется как слабость твердой мозговой оболочки , которая является прочной оболочкой головного мозга и позвоночника. Слабость твердой мозговой оболочки приводит к увеличению очагов из-за хронического воздействия давления пульсации спинномозговой жидкости и обычно проявляется парестезией или потерей двигательной или сенсорной функции. ^[10] Было показано, что эктазия твердой мозговой оболочки возникает вблизи плексиформных нейрофибром, которые могут быть инфильтративными, приводящими к ослаблению твердой мозговой оболочки. ^[26]

Ацетазоламид оказался многообещающим средством лечения этого состояния, и в очень редких случаях эктазия твердой мозговой оболочки требует хирургического вмешательства. ^[26]

Душевное здоровье

Люди с NF1 подвергаются повышенному риску возникновения социальных и эмоциональных трудностей, таких как; тревога, депрессия, низкая самооценка и/или образ тела, социальная изоляция, трудности в формировании межличностных отношений, поведенческие проблемы и трудности в школе. ^[27] Люди с NF1 гораздо чаще испытывают суицидальные мысли, чем население в целом. Одно исследование показало, что 45% людей с НФ имели мысли о самоубийстве по сравнению с 10% в здоровой контрольной группе. ^[28] Другое исследование показало, что у 46,5% людей с НФ1 был обнаружен по крайней мере один сопутствующий психиатрический диагноз. ^[29]

Нейродивергенция

Дети и взрослые с NF-1 часто страдают аутизмом и/или СДВГ .

• 30–50% людей с НФ1 также соответствуют диагностическим критериям СДВГ ^[30].
• 11–26% людей с NF1 также страдают расстройством аутистического спектра ^[31]

Половое созревание и рост

У детей с диагнозом NF-1 может наблюдаться задержка или преждевременное половое созревание. Недавние исследования связали преждевременное половое созревание у людей с NF-1 с наличием опухолей зрительных путей. ^[32] Кроме того, было показано, что рост детей, страдающих NF-1, обычно увеличивается до полового созревания, после чего рост роста уменьшается по сравнению со здоровыми сверстниками. ^[32] Это в конечном итоге приводит к более низкому росту, чем ожидалось, у людей с NF-1.

Рак

Рак может возникнуть в виде злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, возникающей в результате злокачественного перерождения плексиформной нейрофибромы. ^{[33] [34]}

• Частота . Пожизненный риск трансформации в злокачественную опухоль плексиформной нейрофибромы составляет 8–12%.
• Диагностика . МРТ .
• Уход . Хирургическое вмешательство (первичное), лучевая терапия.
• Смертность . Злокачественная опухоль оболочек нервов была основной причиной смерти (60%) в исследовании 1895 пациентов с НФ-1 из Франции в период 1980–2006 гг., что показало повышенную смертность у пациентов с НФ-1 по сравнению с общей популяцией. ^[35] Причина смерти была установлена ​​у 58 (86,6%) пациентов. Исследование показало, что повышенная смертность наблюдается среди пациентов в возрасте от 10 до 40 лет. Значительная повышенная смертность была обнаружена как у мужчин, так и у женщин.

Рак молочной железы

Люди, которым при рождении был назначен женский диагноз НФ, также имеют пятикратный повышенный риск рака молочной железы и могут иметь повышенную смертность, связанную с раком молочной железы. Средняя выживаемость при раке молочной железы у людей с НФ составила 5 лет по сравнению с медианой выживаемости более 20 лет в общей популяции, согласно данным базы данных SEER. ^{[36] [37]}

Причина

Ген нейрофибромина 1

NF-1 — это синдром микроделеции , вызванный мутацией гена , расположенного в хромосомном сегменте 17q11.2 на длинном плече хромосомы 17 , который кодирует белок, известный как нейрофибромин ^[38] (не путать с самим заболеванием), который играет роль в клеточной передаче сигналов . ^{[39] [40]} Ген нейрофибромина 1 является негативным регулятором пути передачи сигнала онкогена Ras . Он стимулирует активность ГТФазы Ras .

В 1989 году посредством анализа сцепления и перекрестного анализа нейрофибромин был локализован в 17-й хромосоме. ^[41] Он был локализован в длинном плече 17-й хромосомы случайно, когда исследователи обнаружили хромосомный обмен между хромосомой 17 с хромосомой 1 и 22. ^[41] Это обмен генетическим материалом предположительно вызвал мутацию гена нейрофибромина, приводящую к фенотипу NF1. Два типа рецидивирующих микроделеций с точками разрыва микроделеции, расположенными в паралогичных регионах, фланкирующих NF1 (проксимальный NF1-REP-a и дистальный NF1-REP-c для микроделеции типа 1 размером 1,4 Мб, а также SUZ12 и SUZ12P для микроделеции типа 2 размером 1,2 Мб), встречаются в большинстве случаев. ^[42]

Состав

Вскоре был секвенирован ген нейрофибромина, и выяснилось, что его длина составляет 350 000 пар оснований. ^[43] Однако длина белка составляет 2818 аминокислот, что приводит к концепции сплайсинговых вариантов. ^[44] Например, экзоны 9а, 23а и 48а экспрессируются в нейронах переднего мозга, мышечных тканях и нейронах взрослых соответственно. ^[44]

Исследования гомологии показали, что нейрофибромин на 30% похож на белки семейства белков, активирующих ГТФазу (GAP). ^[43] Эта гомологичная последовательность находится в центральной части нейрофибромина и, будучи сходной с семейством GAP, считается негативным регулятором киназы Ras . ^[45]

Кроме того, поскольку белок такой большой, были идентифицированы более активные домены этого белка. Один такой домен взаимодействует с белком аденилатциклазой ^[46] , а второй — с белком-медиатором ответа на коллапсин . ^[47] Вместе, вероятно, с доменами, которые еще предстоит открыть, нейрофибромин регулирует многие пути, ответственные за сверхактивную пролиферацию клеток, нарушения обучения, скелетные дефекты и играет роль в развитии нейронов. ^[48]

Наследование и спонтанная мутация

NF-1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя может возникнуть и вследствие спонтанной мутации.

Мутантный ген передается по аутосомно-доминантному типу наследования, но до 50% случаев НФ-1 возникает вследствие спонтанной мутации . Заболеваемость НФ-1 составляет примерно 1 на 3500 живорождений. ^[49]

Диагностика

Пренатальное тестирование и пренатальные ожидания

Пренатальное тестирование может быть использовано для выявления наличия NF-1 у плода. Для эмбрионов , полученных путем экстракорпорального оплодотворения , можно провести предимплантационную генетическую диагностику для выявления NF-1. ^[50]

Хотя наличие NF-1 можно выявить с помощью пренатального тестирования, тяжесть выраженности заболевания определить невозможно. ^[51]

Люди с НФ-1 имеют 50%-процентную вероятность передачи заболевания своему потомству, но люди могут родить ребенка с НФ-1, даже если у них самих нет этого заболевания. Это вызвано спонтанной мутацией .

Послеродовое тестирование

Национальные институты здравоохранения (NIH) разработали специальные критерии диагностики NF-1. Два из этих семи «основных клинических признаков» необходимы для положительного диагноза. ^{[52] [53]} Существует практическая схема различия между НФ1, НФ2 и шванноматозом. ^[54]

• Шесть и более пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у лиц препубертатного возраста и наибольшим диаметром более 15 мм у лиц постпубертатного возраста. Обратите внимание, что множественные пятна цвета «кофе с молоком» сами по себе не являются окончательным диагнозом NF-1, поскольку эти пятна могут быть вызваны рядом других состояний.
• Две и более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма
• Веснушки в подмышечных ( признак Кроу ) или паховых областях.
• Глиома зрительного нерва
• Два или более узелков Лиша (пигментированные гамартомы радужной оболочки)
• Характерное костное поражение, такое как дисплазия клиновидной кости или истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него .
• Родственник первой степени родства (родитель, брат, сестра или потомок) с НФ-1 по вышеуказанным критериям.

Уход

Лечение NF1 ограничено, лекарства в настоящее время не существует. Для облегчения боли могут быть назначены обезболивающие. В некоторых случаях наросты можно удалить хирургическим путем или уменьшить с помощью лучевой терапии. Варианты лечения ограничены, учитывая склонность опухолей к повторному росту после операции и их склонность трансформироваться в злокачественные опухоли после облучения. ^[55] Хотя хирургическое вмешательство в этих областях может привести к дальнейшему повреждению нервов и дополнительным неврологическим проблемам. Преимущества хирургического вмешательства всегда следует сопоставлять с его рисками. Некоторые опухоли НФ неоперабельны.

Медикаментозная терапия

Селуметиниб

Селуметиниб — препарат, производимый Astra Zeneca , продаваемый под торговой маркой Koselugo. Он был одобрен FDA в апреле 2020 года ^[56] для лечения NF-1 у детей в возрасте двух и более лет. Это митоген-активируемый ингибитор протеинкиназы (MEKi) и показан для использования педиатрическими пациентами с симптомами и неоперабельными плексиформными нейрофибромами ^[57] . Этот препарат не излечивает и не подходит для всех пациентов.

Побочные эффекты селуметиниба включают головную боль, тошноту/рвоту, боль в животе и другие проблемы желудочно -кишечного тракта , усталость, мышечные боли, запор, паронихию, а также сухость кожи и другие проблемы с кожей и волосами. ^[58] Побочные эффекты могут оказать существенное влияние на жизнь пациента и могут привести к тому, что кому-то придется прекратить лечение.

В открытом исследовании 2 фазы селуметиниба с участием 50 детей:

• У 35 пациентов (70%) был подтвержден частичный ответ, у 28 из этих пациентов наблюдался стойкий ответ (длительностью ≥1 года).
• Через 1 год лечения среднее снижение показателей интенсивности боли в опухоли у детей составило 2 балла, что считается клинически значимым улучшением.

Прогноз

НФ-1 — прогрессирующее и разнообразное заболевание, прогноз которого трудно предсказать. Мутации гена NF-1 проявляют заболевание по-разному даже среди людей одной семьи. Это явление называется переменной экспрессивностью . Например, у некоторых людей симптомы почти отсутствуют, в то время как у других могут наблюдаться проявления, которые быстро прогрессируют и могут привести к значительной инвалидности и смерти.

Для многих пациентов с НФ-1 основной проблемой является уродство, вызванное кожными/дермальными нейрофибромами, пигментными поражениями и случайными аномалиями конечностей. Тем не менее, существует множество более серьезных осложнений, вызванных NF-1, таких как повышенный риск развития рака. Вероятность развития плексиформной нейрофибромы в MPNST (злокачественная опухоль оболочки периферических нервов) составляет 10–15%. Эпидемиология По оценкам, NF-1 поражает около 25 000 человек. люди в Великобритании . ^[59]

В популярной культуре

В романе Авраама Вергезе «Завет воды» болезнь фон Реклингхаузена (именуемая «Состояние») является ключевым элементом сюжета.

В течение многих лет считалось, что Джозеф Меррик , известный как Человек-Слон , страдал нейрофиброматозом 1 типа (НФ1). В 1986 году генетики Тибблс и Коэн продемонстрировали, что Меррик на самом деле страдал синдромом Протея, гораздо более редким заболеванием. ^[60]

Смотрите также

• Нейрофиброматоз II типа
• Характеристика синдромальных состояний РАС

Рекомендации

1. - Источник основных симптомов: «Нейрофиброматоз». Клиника Майо . 21 января 2021 г.
   - Изображение Микаэля Хэггстрема, доктора медицинских наук, с использованием исходных изображений различных авторов.
2. Кунц В., Венкатрамани Х., Сабапати СР (май 2019 г.). «Нейрофиброматоз 1 диагностирован у матери только после наблюдения за ее дочерью». Индийский журнал пластической хирургии . 52 (2): 260. doi : 10.1055/s-0039-1693503 . ПМЦ 6785427 . ПМИД  31602150. 
3. «О нейрофиброматозе - Медицинский факультет Чикагского университета». www.uchospitals.edu . Архивировано из оригинала 7 сентября 2015 г. Проверено 27 октября 2015 г.
4. Коста Р.М., Сильва А.Дж. (август 2002 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе когнитивного дефицита, связанного с нейрофиброматозом 1». Журнал детской неврологии . 17 (8): 622–626, обсуждение 626–9, 626–51. дои : 10.1177/088307380201700813. PMID  12403561. S2CID  20385802.
5. "NF1 | Фонд детских опухолей" .
6. Графический отрывок из: Легиус Э, Мессиан Л, Волькенштейн П, Панча П, Эйвери Р.А., Берман Ю и др. (август 2021 г.). «Пересмотренные диагностические критерии нейрофиброматоза 1 типа и синдрома Легиуса: международная консенсусная рекомендация». Генетика в медицине . 23 (8): 1506–1513. дои : 10.1038/s41436-021-01170-5. ПМЦ 8354850 . ПМИД  34012067. 
   - «Пользовательская лицензия: Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)»
7. Вискочил Д (2010). «Нейрофиброматоз 1: текущие проблемы диагностики, терапии и ведения пациентов» (PDF) . Генетический фонд горных штатов . Денвер. Архивировано из оригинала (PDF) 6 ноября 2015 г. Проверено 15 мая 2011 г.
8. Клессе Л. (2010). «Современные методы лечения нейрофиброматоза типа 1» (PDF) . Генетический фонд горных штатов . Денвер. Архивировано из оригинала (PDF) 9 марта 2012 г. Проверено 15 мая 2011 г.
9. Эванс Д.Г., Басер М.Э., Макгогран Дж., Шариф С., Ховард Э., Моран А. (май 2002 г.). «Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов при нейрофиброматозе 1». Журнал медицинской генетики . 39 (5): 311–314. дои : 10.1136/jmg.39.5.311. ПМЦ 1735122 . ПМИД  12011145. 
10. Мутуа В., Монгаре Н., Бунди Б., фон Чефалвай С., Орико Д., Китунгуу П. (сентябрь 2021 г.). «Внезапный двусторонний паралич нижних конечностей с эктазией твердой мозговой оболочки при нейрофиброматозе 1 типа: описание случая». Медицина: отчеты о случаях заболевания и протоколы исследований . 2 (9): е0165. дои : 10.1097/MD9.0000000000000165 . ISSN  2691-3895.
11. Саммерс, Массачусетс, Куинлан К.Г., Пейн Дж.М., Литтл Д.Г., Норт К.Н., Шинделер А. (июнь 2015 г.). «Скелетные мышцы и двигательный дефицит при нейрофиброматозе 1 типа». Журнал скелетно-мышечных и нейрональных взаимодействий . 15 (2): 161–170. ПМК 5133719 . ПМИД  26032208. 
12. Корнетт К.М., Норт К.Н., Роуз К.Дж., Бернс Дж. (август 2015 г.). «Мышечная слабость у детей с нейрофиброматозом 1 типа». Медицина развития и детская неврология . 57 (8): 733–736. дои : 10.1111/dmcn.12777 . PMID  25913846. S2CID  38835893.
13. Салливан К., Эль-Хосс Дж., Куинлан К.Г., Део Н., Гартон Ф., Сето Дж.Т. и др. (март 2014 г.). «NF1 является важнейшим регулятором развития мышц и метаболизма». Молекулярная генетика человека . 23 (5): 1250–1259. doi : 10.1093/hmg/ddt515. ПМЦ 3954124 . ПМИД  24163128. 
14. Стивенсон Д.А., Аллен С., Тайдиман В.Е., Кэри Дж.К., Вискочил Д.Х., Стивенс А. и др. (сентябрь 2012 г.). «Периферическая мышечная слабость при РАСопатиях». Мышцы и нервы . 46 (3): 394–399. дои : 10.1002/mus.23324. PMID  22907230. S2CID  21120799.
15. Лакшманан А., Бубна А., Шанкарасубраманиам А., Вирарагхаван М., Рангараджан С., Сундарам М. (2016). «Клиническое исследование нейрофиброматоза-1 в центре третичной медицинской помощи на юге Индии». Пигмент Интернэшнл . 3 (2): 102. дои : 10.4103/2349-5847.196302 .
16. "Северо-Западный университет медицинских наук ~ Диагностика и обсуждение" . www.nwhealth.edu . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Проверено 27 октября 2015 г.
17. Пирсалл, Линда, Дэвид Х. Гутманн и Розали Фернер . Жизнь с нейрофиброматозом 1 типа: Руководство для взрослых . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Национальный фонд нейрофиброматоза, Inc. Печать.
18. Энциклопедия MedlinePlus : Оптическая глиома
19. Хайман С.Л., Шорс А, Норт-КН (октябрь 2005 г.). «Характер и частота когнитивных нарушений у детей с нейрофиброматозом 1 типа». Неврология . 65 (7): 1037–1044. doi : 10.1212/01.wnl.0000179303.72345.ce. PMID  16217056. S2CID  10198510.
20. Хайман С.Л., Гилл Д.С., Шорс Э.А., Стейнберг А., Джой П., Гибикоте С.В., North KN (апрель 2003 г.). «Естественная история когнитивных дефицитов и их связь с гиперинтенсивностью Т2 на МРТ при НФ1». Неврология . 60 (7): 1139–1145. doi :10.1212/01.WNL.0000055090.78351.C1. PMID  12682321. S2CID  26812237.
21. Гарг С., Лехтонен А., Хьюсон С.М., Эмсли Р., Трамп Д., Эванс Д.Г., Грин Дж. (февраль 2013 г.). «Аутизм и другие психиатрические сопутствующие заболевания при нейрофиброматозе 1 типа: данные популяционного исследования». Медицина развития и детская неврология . 55 (2): 139–145. дои : 10.1111/dmcn.12043 . PMID  23163236. S2CID  11781870.
22. Томпсон Х.Л., Вискочил Д.Х., Стивенсон Д.А., Чепмен К.Л. (февраль 2010 г.). «Речево-языковые особенности детей с нейрофиброматозом 1 типа». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 152А (2): 284–290. doi : 10.1002/ajmg.a.33235. PMID  20101681. S2CID  26650152.
23. ван дер Ваарт Т., ван Вурден ГМ, Элгерсма Ю, де Зеув С.И., Шонвилле М. (июнь 2011 г.). «Моторный дефицит у мышей с нейрофиброматозом 1 типа: роль мозжечка». Гены, мозг и поведение . 10 (4): 404–409. дои : 10.1111/j.1601-183X.2011.00685.x . PMID  21352477. S2CID  19609654.
24. Виварелли Р., Гроссо С., Калабрезе Ф., Фарнетани М., Ди Бартоло Р., Моргезе Г., Балестри П. (май 2003 г.). «Эпилепсия при нейрофиброматозе 1». Журнал детской неврологии . 18 (5): 338–342. дои : 10.1177/08830738030180050501. PMID  12822818. S2CID  39229702.
25. Листерник Р., Чарроу Дж., Гутманн Д.Х. (март 1999 г.). «Внутричерепные глиомы при нейрофиброматозе 1 типа». Американский журнал медицинской генетики . 89 (1): 38–44. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<38::aid-ajmg8>3.0.co;2-m. ПМИД  10469435.
26. Polster SP, Dougherty MC, Zeineddine HA, Lyne SB, Smith HL, MacKenzie C и др. (май 2020 г.). «Дуральная эктазия при нейрофиброматозе 1: серия случаев, ведение и обзор». Нейрохирургия . 86 (5): 646–655. дои : 10.1093/neuros/nyz244. ПМИД  31350851.
27. Коэн, Джули С.; Леви, Ховард П.; Слоан, Дженнифер; Дариотис, Джасинда; Бизекер, Барбара Б. (ноябрь 2015 г.). «Депрессия среди взрослых с нейрофиброматозом 1 типа: распространенность и влияние на качество жизни». Клиническая генетика . 88 (5): 425–430. дои : 10.1111/cge.12551. ISSN  0009-9163. ПМЦ 4573679 . ПМИД  25534182. 
28. Берарделли, Изабелла; Мараоне, Анналиса; Бельвизи, Даниэле; Пасквини, Массимо; Джустини, Сандра; Миралья, Эмануэле; Яковино, Кьяра; Помпили, Маурицио; Фраскарелли, Марианна; Фаббрини, Джованни (ноябрь 2021 г.). «Важность оценки риска самоубийства у пациентов, страдающих нейрофиброматозом». Международный журнал психиатрии в клинической практике . 25 (4): 350–355. дои : 10.1080/13651501.2021.1921217. ISSN  1471-1788. PMID  34270353. S2CID  235999769.
29. Брар, Канварджит С.; Триведи, Чинтан; Каур, Навдип; Аднан, Махвиш; Патель, Хирен; Бег, Узма; Куреши, Мустафа; Мансури, Зишан; Ибрагим, Аламгир; Зафар, Мухаммад К. (3 октября 2023 г.). «Распространенность сопутствующих психиатрических заболеваний у пациентов с нейрофиброматозом». Помощник по первичной медико-санитарной помощи при заболеваниях ЦНС . 25 (5): 49254. doi :10.4088/PCC.23m03514. ISSN  2155-7780. S2CID  263240202.
30. Мигель, Кармен Сильвия; Хаим-Аванчини, Тиффани М; Сильва, Мария Апаресида; Лузан, Марио Родригес (25 марта 2015 г.). «Нейрофиброматоз типа 1 и синдром дефицита внимания с гиперактивностью: тематическое исследование и обзор литературы». Нервно-психические заболевания и лечение . 11 : 815–821. дои : 10.2147/NDT.S75038 . ISSN  1176-6328. ПМЦ 4378869 . ПМИД  25848279. 
31. Чисхолм, Анита К.; Хэбих, Кристина М.; Гордость, Натали А.; Уолш, Карин С.; Лами, Франческа; Ура, Алекс; Малуф, Тиба; Бригнелл, Аманда; Руэль, Мелисса; Гранадер, Яэль; Майер, Алиса; Бартон, Белинда; Дарк, Хейли; Дабсчек, Габриэль; Андерсон, Вики А. (4 января 2022 г.). «Определение аутистического фенотипа у детей с нейрофиброматозом 1 типа». Молекулярный аутизм . 13 (1): 3. дои : 10.1186/s13229-021-00481-3 . ISSN  2040-2392. ПМЦ 8729013 . ПМИД  34983638. 
32.   Вирдис, Р. и др. «Нарушения роста и полового созревания при нейрофиброматозе 1 типа». Журнал детской эндокринологии и метаболизма: JPEM. 16 Приложение 2 (2003): 289–292. Распечатать.
33. Корф БР (март 1999 г.). «Плексиформные нейрофибромы». Американский журнал медицинской генетики . 89 (1): 31–37. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<31::aid-ajmg7>3.0.co;2-w. ПМИД  10469434.
34. Мацуи И, Танимура М, Кобаяши Н, Савада Т, Нагахара Н, Акацука Дж (ноябрь 1993 г.). «Нейрофиброматоз 1 типа и детский рак». Рак . 72 (9): 2746–2754. doi : 10.1002/1097-0142(19931101)72:9<2746::AID-CNCR2820720936>3.0.CO;2-W . ПМИД  8402499.
35. Дуонг Т.А., Сбидиан Э., Валери-Алланор Л., Виалетт С., Феркал С., Хадж-Рабиа С. и др. (май 2011 г.). «Смертность, связанная с нейрофиброматозом 1: когортное исследование 1895 пациентов в 1980-2006 годах во Франции». Сиротский журнал редких заболеваний . 6:18 . дои : 10.1186/1750-1172-6-18 . ПМК 3095535 . ПМИД  21542925. 
36. Суарес-Келли LP, Ю Л, Клайн Д, Шнайдер ЭБ, Аньезе ДМ, Карсон МЫ (25 марта 2019 г.). «Повышенный риск рака молочной железы у женщин с нейрофиброматозом 1 типа: метаанализ и систематический обзор литературы». Наследственный рак в клинической практике . 17 (1): 12. дои : 10.1186/s13053-019-0110-z . ПМЦ 6434896 . ПМИД  30962859. 
37. «Обзор статистики рака, 1975-2012». Обзор статистики рака SEER . Проверено 15 ноября 2023 г.
38. Уоллес М.Р., Марчук Д.А., Андерсен Л.Б., Летчер Р., Оде Х.М., Саулино А.М. и др. (июль 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза 1 типа: идентификация большого транскрипта, нарушенного у трех пациентов с НФ1». Наука . 249 (4965): 181–186. Бибкод : 1990Sci...249..181W. дои : 10.1126/science.2134734. ПМИД  2134734.
39. "нейрофибромин 1" GeneCards
40. «Описание человеческого гена NF1 (uc002hgf.1) и указатель страниц»
41. Голдберг Н.С., Коллинз Ф.С. (ноябрь 1991 г.). «Охота на ген нейрофиброматоза». Архив дерматологии . 127 (11): 1705–1707. doi : 10.1001/archderm.1991.01680100105014. ПМИД  1952978.
42. Пасмант Э., Саббаг А., Сперлок Г., Лорендо И., Грилло Э., Хэмель М.Дж. и др. (июнь 2010 г.). «Микроделеции NF1 при нейрофиброматозе 1 типа: от генотипа к фенотипу». Человеческая мутация . 31 (6): E1506–E1518. дои : 10.1002/humu.21271 . PMID  20513137. S2CID  24525378.
43. Марчук Д.А., Саулино А.М., Таваккол Р., Сваруп М., Уоллес М.Р., Андерсен Л.Б. и др. (декабрь 1991 г.). «Клонирование кДНК гена нейрофиброматоза 1 типа: полная последовательность продукта гена NF1». Геномика . 11 (4): 931–940. дои : 10.1016/0888-7543(91)90017-9. hdl : 2027.42/29018 . ПМИД  1783401.
44. Гутманн Д.Х., Джованнини М. (2002). «Мышиные модели нейрофиброматоза 1 и 2». Неоплазия . 4 (4): 279–290. дои : 10.1038/sj.neo.7900249. ПМК 1531708 . ПМИД  12082543. 
45. Фельдкамп М.М., Ангелов Л., Гуха А. (февраль 1999 г.). «Нейрофиброматоз 1-го типа, опухоли периферических нервов: аберрантная активация пути Ras». Хирургическая неврология . 51 (2): 211–218. дои : 10.1016/S0090-3019(97)00356-X. ПМИД  10029430.
46. Ханнан Ф, Хо И, Тонг Джей Джей, Чжу Ю, Нюрнберг П, Чжун Ю (апрель 2006 г.). «Влияние мутаций нейрофиброматоза типа I на новый путь активации аденилатциклазы, требующий нейрофибромина и Ras». Молекулярная генетика человека . 15 (7): 1087–1098. дои : 10.1093/hmg/ddl023. ПМК 1866217 . ПМИД  16513807. 
47. Одзава Т., Араки Н., Юноуэ С., Токуо Х., Фэн Л., Патракиткомджорн С. и др. (ноябрь 2005 г.). «Продукт гена нейрофиброматоза 1 типа нейрофибромин усиливает подвижность клеток, регулируя динамику актиновых филаментов через путь Rho-ROCK-LIMK2-кофилин». Журнал биологической химии . 280 (47): 39524–39533. дои : 10.1074/jbc.M503707200 . ПМИД  16169856.
48. Le LQ, Parada LF (июль 2007 г.). «Микроокружение опухоли и нейрофиброматоз I типа: соединение GAP». Онкоген . 26 (32): 4609–4616. дои : 10.1038/sj.onc.1210261. ПМК 2760340 . ПМИД  17297459. 
49. Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): НЕЙРОФИБРОМАТОЗ, ТИП I; НФ1 - 162200
50. Блэкберн-Старзан А (9 июня 2008 г.). «Британская пара успешно выявляет генетическое заболевание с помощью ПГД, финансируемой Национальной службой здравоохранения». БиоНовости . Архивировано из оригинала 30 марта 2016 года . Проверено 16 мая 2011 г.
51. «О нейрофиброматозе». Genome.gov . Проверено 05 марта 2020 г.
52. «Нейрофиброматоз: Заявление конференции». Архив неврологии . 45 (5): 575. 1 мая 1988 г. doi :10.1001/archneur.1988.00520290115023.
53. Хьюсон С.М., Хьюз Р.А. (1994). Нейрофиброматозы: патогенетический и клинический обзор . Лондон: Чепмен и Холл. 1.3.2:9. ISBN 978-0-412-38920-7.
54. Родригес Л.О., Батиста П.Б., Голони-Бертолло Э.М., де Соуза-Коста Д., Элиам Л., Элиам М. и др. (март 2014 г.). «Нейрофиброматозы: часть 1 – диагностика и дифференциальная диагностика». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 72 (3): 241–250. дои : 10.1590/0004-282X20130241 . ПМИД  24676443.
55. Колтин Х, Перро С., Ларуш В., Блэк К., Уилсон Б., Ванан М.И. и др. (август 2022 г.). «Селуметиниб при симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибромах у детей с нейрофиброматозом 1 типа: национальная серия реальных случаев». Детская кровь и рак . 69 (8): e29633. дои : 10.1002/pbc.29633. PMID  35289492. S2CID  247453317.
56. Офис комиссара (10 апреля 2020 г.). «FDA одобрило первую терапию для детей с изнурительной и уродующей редкой болезнью». FDA . Проверено 21 июня 2020 г.
57. AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Коселуго (селуметиниб) [вкладыш в упаковку]. Веб-сайт Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf. По состоянию на 21 июня 2020 г.
58. «КОСЕЛУГО-селуметиниб капсула» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 15 ноября 2023 г.
59. Эштон Р., Кроуфорд Х., Моррисон П., Макки С., Хьюсон С. (2012). «Нейрофиброматоз типа 1 (NF1). Руководство для взрослых и семей» (PDF) . Опухоли нервов, Великобритания . Проверено 27 апреля 2021 г.
60. Лежандр, Клэр-Мари; Шарпантье-Коте, Катрин; Друэн, Реген; Буффар, Шанталь (1 января 2011 г.). «Нейрофиброматоз типа 1: сохраняющаяся ошибочная идентификация болезни «человека-слона». Журнал Американского совета семейной медицины . 24 (1): 112–114. дои : 10.3122/jabfm.2011.01.100219 . ISSN  1557-2625. ПМИД  21209351.

Внешние ссылки