Нейротоксины – это токсины , разрушающие нервную ткань (вызывающие нейротоксичность ). [3] Нейротоксины представляют собой обширный класс экзогенных химических неврологических повреждений [4] , которые могут отрицательно влиять на функции как развивающейся, так и зрелой нервной ткани. [5] Этот термин также можно использовать для классификации эндогенных соединений, которые при ненормальном контакте могут оказаться неврологически токсичными. [4] Хотя нейротоксины часто оказывают неврологическое разрушительное действие, их способность специфически воздействовать на нервные компоненты важна при изучении нервной системы. [6] Общие примеры нейротоксинов включают свинец , [7] этанол (питьевой алкоголь), [8] глутамат , [9] оксид азота , [10] ботулинический токсин (например, ботокс), [11] столбнячный токсин , [12] и тетродотоксин . [6] Некоторые вещества, такие как оксид азота и глутамат, на самом деле необходимы для правильного функционирования организма и оказывают нейротоксическое действие только в чрезмерных концентрациях.
Нейротоксины подавляют нейронный контроль над концентрацией ионов через клеточную мембрану [6] или связь между нейронами через синапс . [13] Местная патология воздействия нейротоксинов часто включает эксайтотоксичность нейронов или апоптоз [14] , но может также включать повреждение глиальных клеток . [15] Макроскопические проявления воздействия нейротоксина могут включать широко распространенные поражения центральной нервной системы , такие как умственная отсталость , [5] стойкие нарушения памяти , [16] эпилепсия и деменция . [17] Кроме того, часто встречаются нейротоксин-опосредованные повреждения периферической нервной системы, такие как невропатия или миопатия . Была продемонстрирована поддержка ряда методов лечения, направленных на ослабление повреждений, опосредованных нейротоксинами, таких как введение антиоксидантов [8] и антитоксинов [18] .
Воздействие нейротоксинов в обществе не является чем-то новым, [19] поскольку цивилизации подвергались воздействию неврологически деструктивных соединений на протяжении тысячелетий. Одним из ярких примеров является возможное значительное воздействие свинца во времена Римской империи в результате развития обширных водопроводных сетей и привычки кипятить вино с уксусом в свинцовых кастрюлях, чтобы подсластить его; в результате этого процесса образуется ацетат свинца, известный как «сахар свинца». [20] Отчасти нейротоксины вошли в историю человечества из-за хрупкой и восприимчивой природы нервной системы, что делает ее очень склонной к нарушениям.
Нервная ткань головного , спинного мозга и периферии представляет собой чрезвычайно сложную биологическую систему, которая во многом определяет многие уникальные черты человека. Однако, как и в любой очень сложной системе, даже небольшие возмущения в ее среде могут привести к значительным функциональным нарушениям. Свойства, приводящие к восприимчивости нервной ткани, включают большую площадь поверхности нейронов, высокое содержание липидов , которые удерживают липофильные токсины, высокий приток крови к мозгу, вызывающий повышенное эффективное воздействие токсинов, а также сохранение нейронов на протяжении всей жизни человека, что приводит к образованию сложных веществ. ущерба. [21] В результате нервная система имеет ряд механизмов, предназначенных для защиты ее от внутренних и внешних воздействий, включая гематоэнцефалический барьер.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является одним из важнейших примеров защиты, которая предотвращает попадание токсинов и других вредных соединений в мозг. [22] Поскольку мозг требует поступления питательных веществ и удаления отходов, он кровоснабжается кровотоком. Однако кровь может переносить ряд проглоченных токсинов, которые могут вызвать значительную гибель нейронов, если они достигнут нервной ткани. Таким образом, защитные клетки, называемые астроцитами , окружают капилляры головного мозга и поглощают питательные вещества из крови, а затем транспортируют их к нейронам, эффективно изолируя мозг от ряда потенциальных химических воздействий. [22]
Этот барьер создает плотный гидрофобный слой вокруг капилляров головного мозга, препятствуя транспорту крупных или гидрофильных соединений. Помимо ГЭБ, сосудистое сплетение обеспечивает уровень защиты от всасывания токсинов в мозг. Сосудистые сплетения представляют собой васкуляризированные слои ткани, находящиеся в третьем, четвертом и боковых желудочках головного мозга , которые посредством функции своих эпендимальных клеток отвечают за синтез спинномозговой жидкости (СМЖ). [23] Важно отметить, что посредством избирательного прохождения ионов и питательных веществ и улавливания тяжелых металлов , таких как свинец, сосудистые сплетения поддерживают строго регулируемую среду, в которой находится головной и спинной мозг. [22] [23]
Будучи гидрофобными и небольшими по размеру или ингибируя функцию астроцитов, некоторые соединения, включая определенные нейротоксины, способны проникать в мозг и вызывать значительные повреждения. В наше время перед учеными и врачами встала задача выявления и лечения нейротоксинов, что привело к растущему интересу как к нейротоксикологическим исследованиям, так и к клиническим исследованиям. [24] Хотя клиническая нейротоксикология в значительной степени является развивающейся областью, были сделаны обширные успехи в идентификации многих нейротоксинов окружающей среды, что привело к классификации от 750 до 1000 известных потенциально нейротоксичных соединений. [21] Из-за критической важности обнаружения нейротоксинов в обычной окружающей среде Агентством по охране окружающей среды США (EPA) были разработаны специальные протоколы для тестирования и определения нейротоксического воздействия соединений (USEPA 1998). Кроме того, растет использование систем in vitro , поскольку они обеспечивают значительные улучшения по сравнению с более распространенными системами in vivo прошлого. Примеры улучшений включают податливую, однородную среду и устранение загрязняющих эффектов системного метаболизма. [24] Однако системы in vitro столкнулись с проблемами, поскольку было трудно правильно воспроизвести сложные процессы нервной системы, такие как взаимодействие между поддерживающими астроцитами и нейронами при создании ГЭБ. [25] Еще больше усложняет процесс определения нейротоксинов при тестировании in vitro то, что нейротоксичность и цитотоксичность могут быть трудно различить, поскольку воздействие на нейроны непосредственно соединениями может оказаться невозможным in vivo, как это происходит in vitro. Кроме того, реакция клеток на химические вещества может неточно отражать различие между нейротоксинами и цитотоксинами, поскольку в ответ на любой из них могут возникать такие симптомы, как окислительный стресс или изменения скелета . [26]
В попытке справиться с этим осложнением недавно было предложено использовать выросты нейритов (аксональных или дендритных) в ответ на применяемые соединения в качестве более точного различия между истинными нейротоксинами и цитотоксинами в среде тестирования in vitro. Однако из-за значительных неточностей, связанных с этим процессом, он медленно получал широкую поддержку. [27] Кроме того, биохимические механизмы стали более широко использоваться в тестировании нейротоксинов, так что соединения можно проверять на предмет достаточности, чтобы вызвать вмешательство в клеточные механизмы, например, ингибирование способности ацетилхолинэстеразы органофосфатов ( включая паратион и газ зарин ). [28] Хотя методы определения нейротоксичности все еще требуют значительного развития, идентификация вредных соединений и симптомов воздействия токсинов претерпела значительные улучшения.
Несмотря на разнообразие химических свойств и функций, нейротоксины обладают общим свойством: они действуют посредством определенного механизма, приводящего либо к разрушению, либо к разрушению необходимых компонентов нервной системы . Однако нейротоксины по самой своей конструкции могут быть очень полезны в области нейробиологии . Поскольку нервная система большинства организмов очень сложна и необходима для выживания, она, естественно, стала мишенью для нападения как хищников, так и жертв. Поскольку ядовитые организмы часто используют свои нейротоксины для очень быстрого подавления хищника или добычи, токсины стали высокоспецифичными для своих целевых каналов, так что токсин с трудом связывается с другими целями [29] (см. Токсины ионных каналов ). Таким образом, нейротоксины представляют собой эффективное средство, с помощью которого можно точно и эффективно воздействовать на определенные элементы нервной системы. Ранний пример нацеливания на основе нейротоксина использовал радиоактивно меченный тетродотоксин для анализа натриевых каналов и получения точных измерений их концентрации вдоль нервных мембран . [29] Аналогичным образом, благодаря изоляции активности определенных каналов, нейротоксины предоставили возможность улучшить исходную модель нейрона Ходжкина-Хаксли, в которой предполагалось, что отдельные общие натриевые и калиевые каналы могут отвечать за большую часть функций нервной ткани. [29] Исходя из этого базового понимания, использование обычных соединений, таких как тетродотоксин, тетраэтиламмоний и бунгаротоксины , привело к гораздо более глубокому пониманию различных способов поведения отдельных нейронов.
Поскольку нейротоксины представляют собой соединения, отрицательно влияющие на нервную систему, ряд механизмов их действия основан на ингибировании нейронно-клеточных процессов. Эти ингибированные процессы могут варьироваться от механизмов деполяризации мембраны до межнейронной коммуникации . Подавляя способность нейронов выполнять ожидаемые внутриклеточные функции или передавать сигнал соседней клетке, нейротоксины могут вызывать системную остановку нервной системы, как в случае с ботулиническим токсином , [13] или даже смерть нервной ткани. [30] Время, необходимое для появления симптомов при воздействии нейротоксина, может варьироваться в зависимости от разных токсинов: порядка часов для ботулинического токсина [18] и лет для свинца. [31]
Тетродотоксин (ТТХ) — это яд, вырабатываемый организмами, принадлежащими к отряду Tetraodontiformes , в который входят рыба фугу , океаническая рыба-луна и рыба-дикобраз . [55] У рыбы фугу ТТХ содержится в печени , половых железах , кишечнике и коже . [6] [56] ТТХ может быть смертельным при употреблении и стал распространенной формой отравления во многих странах. Общие симптомы потребления ТТХ включают парестезию (часто ограниченную ртом и конечностями ) , мышечную слабость, тошноту и рвоту [55] и часто проявляются в течение 30 минут после приема . [57] Основной механизм токсичности ТТХ заключается в ингибировании функции натриевых каналов, что снижает функциональную способность нейронной связи. Это ингибирование в значительной степени влияет на восприимчивую подгруппу натриевых каналов, известных как ТТХ-чувствительные (ТТХ-s), которые также в значительной степени ответственны за натриевый ток, который управляет фазой деполяризации потенциалов действия нейронов . [6]
Устойчивость к ТТХ (ТТХ-r) — это еще одна форма натриевых каналов, которая имеет ограниченную чувствительность к ТТХ и в основном обнаруживается в аксонах малого диаметра, например, в ноцицептивных нейронах . [6] При попадании в организм значительного количества ТТХ он связывает натриевые каналы нейронов и снижает проницаемость их мембран для натрия. Это приводит к увеличению эффективного порога необходимых возбуждающих сигналов для индукции потенциала действия в постсинаптическом нейроне. [6] Эффектом этого повышенного порога передачи сигналов является снижение возбудимости постсинаптических нейронов и последующая потеря двигательных и сенсорных функций, что может привести к параличу и смерти. Хотя вспомогательная вентиляция легких может увеличить шансы на выживание после воздействия ТТХ, в настоящее время не существует антитоксина. Однако использование ингибитора ацетилхолинэстеразы неостигмина или мускаринового антагониста ацетилхолина атропина (который подавляет парасимпатическую активность) может увеличить активность симпатической нервной системы настолько, чтобы повысить шансы на выживание после воздействия ТТХ. [55]
Тетраэтиламмоний (ТЭА) — это соединение, которое, как и ряд нейротоксинов, было впервые обнаружено благодаря его повреждающему воздействию на нервную систему и продемонстрировано его способность подавлять функцию двигательных нервов и, следовательно, сокращение мускулатуры аналогичным образом. к кураре. [58] Кроме того, хроническое введение TEA может вызвать мышечную атрофию. [58] Позже было установлено, что TEA действует in vivo главным образом благодаря своей способности ингибировать как калиевые каналы, ответственные за замедленное выпрямление , наблюдаемое в потенциале действия , так и некоторую популяцию кальций-зависимых калиевых каналов. [32] Именно эта способность ингибировать поток калия в нейроны сделала ТЭА одним из наиболее важных инструментов в нейробиологии. Была выдвинута гипотеза, что способность ТЭА ингибировать калиевые каналы обусловлена его структурой заполнения пространства, сходной с ионами калия. [58] Что делает TEA очень полезным для нейробиологов , так это его специфическая способность устранять активность калиевых каналов, что позволяет изучать вклад нейронных ответов других ионных каналов, таких как потенциалзависимые натриевые каналы. [59] В дополнение к многочисленным применениям в нейробиологических исследованиях, ТЭА, как было показано, является эффективным средством лечения болезни Паркинсона благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания. [60]
Хлоротоксин (Cltx) является активным соединением, обнаруженным в яде скорпиона , и в первую очередь токсичен из-за своей способности ингибировать проводимость хлоридных каналов . [33] Проглатывание смертельных объемов Cltx приводит к параличу из-за разрушения ионных каналов. Было показано, что Cltx, как и ботулотоксин, обладает значительной терапевтической ценностью. Данные показали, что Cltx может ингибировать способность глиом проникать в здоровую нервную ткань головного мозга, значительно снижая потенциальный инвазивный вред, причиняемый опухолями. [61] [62]
Конотоксины представляют собой категорию ядов, вырабатываемых морской конусной улиткой, и способны ингибировать активность ряда ионных каналов, таких как кальциевые, натриевые или калиевые каналы. [63] [64] Во многих случаях токсины, выделяемые различными типами конусных улиток , включают ряд различных типов конотоксинов, которые могут быть специфичны для разных ионных каналов, создавая таким образом яд, способный широкомасштабно нарушать функции нервов. [63] Одна из уникальных форм конотоксинов, ω-конотоксин ( ω-CgTx ) очень специфична для Ca-каналов и показала свою полезность при изоляции их от системы. [65] Поскольку поток кальция необходим для правильной возбудимости клетки, любое значительное ингибирование может помешать большому количеству функций. Примечательно, что ω-CgTx способен к долговременному связыванию и ингибированию потенциал-зависимых кальциевых каналов, расположенных в мембранах нейронов, но не в мембранах мышечных клеток. [66]
Ботулинический токсин (BTX) представляет собой группу нейротоксинов, состоящую из восьми различных соединений, называемых BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, которые продуцируются бактерией Clostridium botulinum и приводят к мышечному параличу . . [67] Примечательно уникальной особенностью БТК является его относительно распространенное терапевтическое использование при лечении дистонии и спастичности , [67] , а также для индукции мышечной атрофии [11] , несмотря на то, что это самое ядовитое известное вещество. [18] BTX действует периферически, ингибируя высвобождение ацетилхолина (ACh) в нервно-мышечных соединениях посредством деградации белков SNARE , необходимых для слияния ACh-везикулы и мембраны . [35] Поскольку токсин обладает высокой биологической активностью, предполагаемая доза в 1 мкг/кг массы тела достаточна, чтобы вызвать недостаточный дыхательный объем и, как следствие, смерть от удушья . [13] Из-за своей высокой токсичности антитоксины BTX стали активной областью исследований. Было показано, что капсаицин (активное соединение, отвечающее за теплоту в перце чили ) может связываться с рецептором TRPV1, экспрессируемым на холинергических нейронах , и ингибировать токсическое действие БТК. [18]
Столбнячный нейротоксин (TeNT) представляет собой соединение, которое функционально снижает тормозные передачи в нервной системе, что приводит к мышечной тетании. TeNT похож на BTX и на самом деле очень похож по структуре и происхождению; оба принадлежат к одной и той же категории клостридиальных нейротоксинов . [12] Как и BTX, TeNT ингибирует межнейронную связь посредством высвобождения везикулярного нейротрансмиттера (NT). [36] Одно заметное различие между этими двумя соединениями заключается в том, что, хотя BTX ингибирует мышечные сокращения , TeNT их индуцирует. Хотя оба токсина ингибируют высвобождение везикул в синапсах нейронов, причина такого разного проявления заключается в том, что BTX действует главным образом в периферической нервной системе (ПНС), тогда как TeNT в основном активен в центральной нервной системе (ЦНС). [68] Это результат миграции TeNT через мотонейроны к тормозным нейронам спинного мозга после проникновения через эндоцитоз . [69] Это приводит к потере функции тормозных нейронов ЦНС, что приводит к системным мышечным сокращениям . Подобно прогнозу смертельной дозы БТ, TeNT приводит к параличу и последующему удушью . [69]
Известно, что нейротоксическое поведение алюминия проявляется при попадании в систему кровообращения , где он может мигрировать в мозг и ингибировать некоторые важные функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). [37] Потеря функции ГЭБ может привести к значительному повреждению нейронов ЦНС, поскольку барьер, защищающий мозг от других токсинов, обнаруженных в крови, больше не будет способен к такому действию. Хотя металл известен как нейротоксичный, его действие обычно ограничивается пациентами , неспособными удалить лишние ионы из крови, например, теми, кто страдает почечной недостаточностью . [70] У пациентов, испытывающих токсичность алюминия, могут проявляться такие симптомы , как нарушение обучения и снижение координации движений . [71] Кроме того, известно, что системные уровни алюминия увеличиваются с возрастом и, как было показано, коррелируют с болезнью Альцгеймера , что указывает на то, что он является нейротоксическим причинным компонентом заболевания. [72] Несмотря на известную токсичность в ионной форме, исследования по поводу потенциальной токсичности использования алюминия в упаковке и кухонных приборах разделились.
Ртуть способна вызывать повреждение ЦНС, мигрируя в мозг через ГЭБ. [38] Ртуть существует в ряде различных соединений, хотя метилртуть (MeHg + ), диметилртуть и диэтилртуть являются единственными значительно нейротоксичными формами. Диэтилртуть и диметилртуть считаются одними из самых мощных нейротоксинов, когда-либо обнаруженных. [38] MeHg + обычно приобретается при употреблении морепродуктов , поскольку он имеет тенденцию концентрироваться в организмах, находящихся на верхних уровнях пищевой цепи. [73] Известно, что ион ртути ингибирует транспорт аминокислот (АА) и глутамата (Glu), что потенциально приводит к эксайтотоксическим эффектам. [74]
Исследования анатоксина- а , также известного как «фактор очень быстрой смерти», начались в 1961 году после гибели коров, которые пили из озера с цветущими водорослями в Саскачеване, Канада. [41] [42] Это цианотоксин , продуцируемый как минимум четырьмя различными родами цианобактерий , о котором сообщалось в Северной Америке, Европе, Африке, Азии и Новой Зеландии. [75]
Токсическое действие анатоксина прогрессирует очень быстро, поскольку он действует непосредственно на нервные клетки ( нейроны ). Прогрессирующими симптомами воздействия анатоксина являются потеря координации, подергивания , судороги и быстрая смерть от паралича дыхания . Нервные ткани, которые сообщаются с мышцами, содержат рецептор , называемый никотиновым рецептором ацетилхолина . Стимуляция этих рецепторов вызывает мышечное сокращение . Молекула анатоксина имеет такую форму, которая соответствует этому рецептору, и таким образом имитирует природный нейротрансмиттер, обычно используемый рецептором, ацетилхолин . Вызвав сокращение, анатоксин- а не позволяет нейронам вернуться в состояние покоя, поскольку он не разрушается холинэстеразой , которая обычно выполняет эту функцию. В результате мышечные клетки постоянно сокращаются, связь между мозгом и мышцами нарушается и дыхание прекращается. [76] [77]
Когда токсин был впервые обнаружен, его назвали «Фактором очень быстрой смерти» (VFDF), поскольку при введении его в полость тела мышей он вызывал тремор, паралич и смерть в течение нескольких минут. В 1977 году структура VFDF была определена как вторичный бициклический аминный алкалоид , и он был переименован в анатоксин- а . [78] [79] Структурно он похож на кокаин. [80] Интерес к анатоксину -а сохраняется из-за опасности, которую он представляет для рекреационных и питьевых вод, а также потому, что это особенно полезная молекула для исследования рецепторов ацетилхолина в нервной системе. [81] Смертоносность токсина означает, что он обладает высоким военным потенциалом в качестве токсинного оружия. [82]
Бунгаротоксин представляет собой соединение, известное взаимодействие которого с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (нАХР), которые составляют семейство ионных каналов , активность которых запускается связыванием нейротрансмиттера. [83] Бунгаротоксин производится в различных формах, хотя одной из наиболее часто используемых форм является альфа-форма с длинной цепью, α-бунгаротоксин , который выделен из полосатой змеи крайта . [39] Хотя альфа-бунгаротоксин чрезвычайно токсичен при приеме внутрь, он показал обширную полезность в нейробиологии, поскольку он особенно эффективен при выделении нАХР из-за его высокого сродства к рецепторам. [39] Поскольку существует множество форм бунгаротоксина, существуют разные формы nAChR, с которыми они будут связываться, и α-бунгаротоксин особенно специфичен для α7-nAChR . [84] Функция этого α7-nAChR обеспечивает приток ионов кальция в клетки, и, таким образом, при блокировании проглоченным бунгаротоксином будет оказываться повреждающее воздействие, поскольку передача сигналов ACh будет ингибироваться. [84] Аналогичным образом, использование α-бунгаротоксина может быть очень полезным в нейробиологии, если желательно блокировать поток кальция, чтобы изолировать эффекты других каналов. Кроме того, различные формы бунгаротоксина могут быть полезны для изучения ингибированных нАХР и связанного с ними потока ионов кальция в различных системах организма. Например, α-бунгаротоксин специфичен для nAChR, обнаруженных в мускулатуре, а κ-бунгаротоксин специфичен для nAChR, обнаруженных в нейронах. [85]
Карамбоксин (CBX) — это токсин , содержащийся в карамболе ( Averhoa carambola) . Люди с некоторыми типами заболеваний почек подвержены неблагоприятным неврологическим последствиям, включая интоксикацию, судороги и даже смерть после употребления карамболы или употребления сока из этого фрукта. Карамбоксин — это новый непептидный аминокислотный токсин, который стимулирует глутаматные рецепторы в нейронах. Карамбоксин является агонистом глутаматергических ионотропных рецепторов NMDA и AMPA с мощными возбуждающими, судорожными и нейродегенеративными свойствами. [43]
Термин « кураре » неоднозначен, поскольку он использовался для описания ряда ядов, которые на момент названия понимались иначе, чем сегодня. В прошлом под этой характеристикой подразумевались яды, используемые южноамериканскими племенами в стрельбе из стрел или дротиков , однако со временем она стала определять конкретную классификацию ядов, которые действуют на нервно-мышечные соединения , подавляя передачу сигналов и, таким образом, вызывая мышечную релаксацию. [86] Категория нейротоксинов содержит ряд различных ядов, хотя все они изначально были очищены из растений, происходящих из Южной Америки. [86] Эффектом, с которым обычно связан введенный яд кураре, является мышечный паралич и, как следствие, смерть. [87] Кураре, в частности, действует, ингибируя никотиновые рецепторы ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях . Обычно эти рецепторные каналы пропускают ионы натрия в мышечные клетки, чтобы инициировать потенциал действия, который приводит к сокращению мышц. Блокируя рецепторы, нейротоксин способен значительно снижать передачу сигналов нервно-мышечных соединений, и этот эффект привел к его использованию анестезиологами для достижения мышечной релаксации. [88]
Токсичность аммиака часто наблюдается при двух путях введения: либо при употреблении в пищу, либо в результате эндогенных заболеваний, таких как печеночная недостаточность . [89] [90] Одним из примечательных случаев распространенной токсичности аммиака является реакция на цирроз печени , который приводит к печеночной энцефалопатии и может привести к отеку мозга (Haussinger 2006). Этот отек мозга может быть результатом ремоделирования нервных клеток. Было показано, что в результате повышенных концентраций активность аммиака in vivo вызывает набухание астроцитов в головном мозге за счет увеличения выработки цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата) внутри клеток, что приводит к опосредованным протеинкиназой G (PKG) модификациям цитоскелета. [46] Результирующий эффект этой токсичности может привести к снижению энергетического метаболизма и функций мозга. Важно отметить, что токсическое воздействие аммиака на ремоделирование астроцитов можно уменьшить путем введения L-карнитина . [89] Это ремоделирование астроцитов, по-видимому, опосредовано индуцированным аммиаком переходом проницаемости митохондрий . Этот митохондриальный переход является прямым результатом активности глутамина — соединения, которое образуется из аммиака in vivo. [91] Введение антиоксидантов или ингибиторов глутаминазы может уменьшить этот митохондриальный переход и, возможно, также ремоделирование астроцитов. [91]
Мышьяк — это нейротоксин, который обычно концентрируется в районах, подверженных воздействию сельскохозяйственных стоков , горнодобывающих и плавильных предприятий (Martinez-Finley 2011). Одним из эффектов приема мышьяка на развитие нервной системы является торможение роста нейритов [92] , которое может происходить как в ПНС, так и в ЦНС. [93] Это торможение роста нейритов часто может приводить к дефектам миграции нейронов и значительным морфологическим изменениям нейронов во время развития , [94] ), что часто приводит к дефектам нервной трубки у новорожденных . [95] Как метаболит мышьяка, арсенит образуется после приема мышьяка и проявляет значительную токсичность для нейронов в течение примерно 24 часов после воздействия. Механизм этой цитотоксичности заключается в индуцированном арсенитом повышении внутриклеточных уровней ионов кальция в нейронах, что впоследствии может снизить митохондриальный трансмембранный потенциал, который активирует каспазы , вызывая гибель клеток. [94] Другой известной функцией арсенита является его разрушительная природа по отношению к цитоскелету посредством ингибирования транспорта нейрофиламентов . [47] Это особенно разрушительно, поскольку нейрофиламенты используются в основной клеточной структуре и поддержке. Однако введение лития показало многообещающие результаты в восстановлении части утраченной подвижности нейрофиламентов. [96] Кроме того, как и в случае с другими методами лечения нейротоксинами, введение определенных антиоксидантов показало некоторые перспективы в снижении нейротоксичности проглоченного мышьяка. [94]
Свинец — мощный нейротоксин, токсичность которого известна уже не менее тысяч лет. [97] Хотя нейротоксические эффекты свинца наблюдаются как у взрослых , так и у маленьких детей , развивающийся мозг особенно восприимчив к вреду, вызванному свинцом, эффекты, которые могут включать апоптоз и эксайтотоксичность. [97] Основной механизм, посредством которого свинец способен причинять вред, заключается в его способности транспортироваться насосами кальциевой АТФазы через ГЭБ, обеспечивая прямой контакт с хрупкими клетками центральной нервной системы. [98] Нейротоксичность обусловлена способностью свинца действовать аналогично ионам кальция, поскольку концентрированный свинец приводит к поглощению клетками кальция, что нарушает клеточный гомеостаз и вызывает апоптоз. [48] Именно это увеличение внутриклеточного кальция активирует протеинкиназу C (PKC), что проявляется в виде дефицита обучения у детей в результате раннего воздействия свинца. [48] Помимо индукции апоптоза, свинец ингибирует передачу сигналов между нейронами за счет нарушения опосредованного кальцием высвобождения нейротрансмиттеров. [99]
Было показано , что как нейротоксин этанол вызывает повреждение нервной системы и влияет на организм различными способами. Среди известных последствий воздействия этанола есть как временные, так и долгосрочные последствия. Некоторые из долгосрочных эффектов включают долгосрочное снижение нейрогенеза в гиппокампе , [100] [101] обширную атрофию головного мозга [102] и индуцированное воспаление в головном мозге. [103] Следует отметить, что хронический прием этанола, как было дополнительно показано, вызывает реорганизацию компонентов клеточных мембран, что приводит к образованию липидного бислоя , отмеченного повышенными мембранными концентрациями холестерина и насыщенных жиров . [50] Это важно, поскольку транспорт нейромедиаторов может быть нарушен из-за ингибирования везикулярного транспорта, что приводит к снижению функции нейронной сети. Одним из ярких примеров снижения межнейронной связи является способность этанола ингибировать рецепторы NMDA в гиппокампе, что приводит к снижению долговременной потенциации (LTP) и приобретению памяти. [49] Было показано, что NMDA играет важную роль в LTP и, следовательно, в формировании памяти. [104] Однако при хроническом приеме этанола чувствительность этих NMDA-рецепторов к индукции LTP увеличивается в мезолимбических дофаминовых нейронах инозитол -1,4,5-трифосфатом (IP3)-зависимым образом. [105] Эта реорганизация может привести к нейрональной цитотоксичности как через гиперактивацию постсинаптических нейронов, так и через индуцированную зависимость от постоянного потребления этанола. Кроме того, было показано, что этанол напрямую снижает внутриклеточное накопление ионов кальция за счет ингибирования активности рецептора NMDA и, таким образом, снижает вероятность возникновения LTP. [106]
Помимо нейротоксического воздействия этанола на зрелые организмы, его хроническое употребление в пищу способно вызывать серьезные дефекты развития. Доказательства связи между хроническим употреблением этанола матерями и дефектами у их потомства были впервые представлены в 1973 году. [107] Эта работа была ответственна за создание классификации фетального алкогольного синдрома - заболевания, характеризующегося общими аберрациями морфогенеза , такими как дефекты черепно-лицевого формирования, развития конечностей и сердечно-сосудистой системы. Было показано , что степень нейротоксичности этанола у плода , приводящей к алкогольному синдрому плода , зависит от уровня антиоксидантов в мозге, таких как витамин Е. [108] Поскольку мозг плода относительно хрупок и восприимчив к индуцированным стрессам, серьезные вредные последствия воздействия алкоголя можно наблюдать в таких важных областях, как гиппокамп и мозжечок . Тяжесть этих эффектов напрямую зависит от количества и частоты употребления этанола матерью, а также от стадии развития плода. [109] Известно, что воздействие этанола приводит к снижению уровня антиоксидантов, митохондриальной дисфункции (Chu 2007) и последующей гибели нейронов, по-видимому, в результате увеличения образования реактивных окислительных форм (АФК). [30] Это вполне вероятный механизм, поскольку в мозге плода снижается присутствие антиоксидантных ферментов, таких как каталаза и пероксидаза . [110] В подтверждение этого механизма введение высоких доз витамина Е с пищей приводит к уменьшению или устранению нейротоксических эффектов, вызванных этанолом, у плода. [8]
н- Гексан — это нейротоксин, который в последние годы стал причиной отравления нескольких рабочих на китайских заводах по производству электроники. [111] [112] [113] [51]
MPP + , токсичный метаболит MPTP, представляет собой селективный нейротоксин, который препятствует окислительному фосфорилированию в митохондриях путем ингибирования комплекса I , что приводит к истощению АТФ и последующей гибели клеток. Это происходит почти исключительно в дофаминергических нейронах черной субстанции , что приводит к появлению постоянного паркинсонизма у подвергшихся воздействию субъектов через 2–3 дня после введения.
В отличие от наиболее распространенных источников нейротоксинов, которые поступают в организм через пищеварение, эндогенные нейротоксины возникают и оказывают свое воздействие in vivo . Кроме того, хотя большинство ядов и экзогенных нейротоксинов редко обладают полезными свойствами in vivo, эндогенные нейротоксины обычно используются организмом полезными и здоровыми способами, например, оксид азота, который используется в клеточной коммуникации. [114] Часто только тогда, когда эти эндогенные соединения достигают высокой концентрации, они приводят к опасным последствиям. [9]
Хотя оксид азота (NO) обычно используется нервной системой для межнейронной коммуникации и передачи сигналов, он может быть активен в механизмах, приводящих к ишемии головного мозга (Iadecola 1998). Нейротоксичность NO основана на его важности для эксайтотоксичности глутамата, поскольку NO генерируется кальций-зависимым образом в ответ на опосредованную глутаматом активацию NMDA, которая происходит с повышенной скоростью при эксайтотоксичности глутамата. [52] Хотя NO способствует увеличению притока крови к потенциально ишемизированным областям мозга, он также способен усиливать окислительный стресс , [115] вызывая повреждение ДНК и апоптоз. [116] Таким образом, повышенное присутствие NO в ишемизированной области ЦНС может вызывать значительные токсические эффекты.
Глутамат , как и оксид азота, представляет собой эндогенно вырабатываемое соединение, используемое нейронами для нормальной работы и присутствующее в небольших концентрациях в сером веществе ЦНС. [9] Одним из наиболее заметных применений эндогенного глутамата является его функциональность в качестве возбуждающего нейромедиатора. [53] Однако в концентрированном виде глутамат становится токсичным для окружающих нейронов. Эта токсичность может быть как результатом прямой гибели глутамата на нейронах, так и результатом индуцированного притока кальция в нейроны, что приводит к отеку и некрозу. [53] Было показано, что эти механизмы играют важную роль в заболеваниях и осложнениях, таких как болезнь Хантингтона , эпилепсия и инсульт . [9]
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
