stringtranslate.com

Нитрозамин

Структура нитрозаминогруппы

В органической химии нитрозамины ( или более формально N -нитрозамины ) представляют собой органические соединения с химической структурой R2N −N=O , где R обычно представляет собой алкильную группу . [1] Они имеют нитрозогруппу ( NO + ) , связанную с депротонированным амином . Большинство нитрозаминов являются канцерогенными для животных, кроме человека. [2] N-нитрозамины являются одними из самых мощных и хорошо изученных генотоксичных соединений/канцерогенов, обнаруженных в зерне, табаке, питьевой воде и т. д., а также образующихся в процессе синтеза, приготовления или хранения лекарств и т. д. [3] . Систематический обзор 2006 года подтверждает «положительную связь между потреблением нитрита и нитрозамина и раком желудка , между потреблением мяса и обработанного мяса и раком желудка и раком пищевода , а также между потреблением консервированной рыбы, овощей и копченой пищи и раком желудка, но не является окончательным». [4]

Химия

Метаболическая активация нитрозамина НДМА преобразует его в алкилирующий агент диазометан [5]

Органическая химия нитрозаминов хорошо развита в отношении их синтеза, их структур и их реакций. [6] [7] Обычно они производятся реакцией азотистой кислоты ( HNO 2 ) и вторичных аминов, хотя другие источники нитрозила (например, N2О4, NOCl , RONO ) имеют тот же эффект: [8]

HONO + R 2 NH → R 2 N-NO + H 2 O

Азотистая кислота обычно возникает в результате протонирования нитрита . Этот метод синтеза имеет отношение к образованию нитрозаминов в некоторых биологических условиях. [9] Нитрозирование также обратимо, особенно в кислых растворах нуклеофилов . [10] Арильные нитрозамины перегруппировываются, давая пара -нитрозоариламин в перегруппировке Фишера-Хеппа . [11]

Что касается структуры, то ядро ​​C 2 N 2 O нитрозаминов является плоским, как установлено рентгеновской кристаллографией . Расстояния NN и NO составляют 132 и 126 пм соответственно в диметилнитрозамине [12] , одном из простейших членов большого класса N-нитрозаминов.

Нитрозамины не являются напрямую канцерогенными. Для их преобразования в алкилирующие агенты , которые изменяют основания в ДНК, вызывая мутации, требуется метаболическая активация . Конкретные алкилирующие агенты различаются в зависимости от нитрозамина, но предполагается, что все они содержат алкилдиазониевые центры. [13] [5]

История и возникновение

В 1956 году два британских ученых, Джон Барнс и Питер Маги, сообщили, что простой член большого класса N-нитрозаминов, диметилнитрозамин , вызывал опухоли печени у крыс. Последующие исследования показали, что приблизительно 90% из 300 протестированных нитрозаминов были канцерогенными для самых разных животных. [14]

Воздействие табака

Обычный способ воздействия нитрозаминов на обычных потребителей — употребление табака и сигаретного дыма. [13] Табачные нитрозамины также можно обнаружить в американском нюхательном табаке , жевательном табаке и, в гораздо меньшей степени, в снюсе (127,9  ppm в американском нюхательном табаке по сравнению с 2,8 ppm в шведском нюхательном табаке или снюсе). [15]

Воздействие через диету

Нитрозосоединения реагируют с первичными аминами в кислой среде, образуя нитрозамины, которые человеческий метаболизм преобразует в мутагенные диазосоединения . Небольшие количества нитро- и нитрозосоединений образуются во время вяления мяса ; токсичность этих соединений предохраняет мясо от бактериальной инфекции . После завершения вяления концентрация этих соединений, по-видимому, со временем снижается. Их присутствие в готовых продуктах строго регулируется с момента нескольких случаев пищевого отравления в начале 20-го века [16] , но потребление большого количества обработанного мяса все еще может вызывать небольшое повышение риска рака желудка и пищевода сегодня. [17] [18] [19] [20]

Например, в 1970-х годах некоторые норвежские сельскохозяйственные животные начали демонстрировать повышенный уровень рака печени . Эти животные питались селедочной мукой, консервированной нитритом натрия . Нитрит натрия вступил в реакцию с диметиламином в рыбе и произвел диметилнитрозамин . [21]

Эффекты нитрозосоединений значительно различаются в зависимости от желудочно-кишечного тракта и диеты. Нитрозосоединения, присутствующие в стуле, не вызывают образование нитрозаминов, поскольку стул имеет нейтральный pH . [22] [23] Желудочная кислота действительно вызывает образование нитрозаминов, но этот процесс подавляется, когда концентрация амина низкая (например, диета с низким содержанием белка или отсутствие ферментированной пищи). Процесс также может подавляться в случае высокой концентрации витамина С (аскорбиновой кислоты) (например, диета с высоким содержанием фруктов). [24] [25] [26] Однако, когда 10% пищи составляют жиры, эффект меняется на противоположный, и аскорбиновая кислота заметно увеличивает образование нитрозаминов. [27] [28]

Примеси в лекарствах

Были отзывы различных лекарств из-за наличия примесей нитрозаминов. Были отзывы блокаторов рецепторов ангиотензина II , ранитидина , валсартана и других.

Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США опубликовало руководство по контролю за примесями нитрозамина в лекарственных средствах. [29] [30] Министерство здравоохранения Канады опубликовало руководство по примесям нитрозамина в лекарственных средствах [31] и список установленных допустимых пределов потребления примесей нитрозамина в лекарственных средствах. [32]

Примеры

Смотрите также

Дополнительное чтение

Ссылки

  1. ^ Бирд, Джессика С.; Свэгер, Тимоти М. (21 января 2021 г.). «Руководство органического химика по N-нитрозаминам: их структура, реакционная способность и роль в качестве загрязняющих веществ». Журнал органической химии . 86 (3): 2037–2057. doi : 10.1021/acs.joc.0c02774 . PMC 7885798. PMID  33474939 . 
  2. ^ Yang, Chung S.; Yoo, Jeong-Sook H.; Ishizaki, Hiroyuki; Hong, Junyan (1990). «Цитохром P450IIe1: Роль в метаболизме нитрозамина и механизмы регуляции». Обзоры метаболизма лекарств . 22 (2–3): 147–159. doi :10.3109/03602539009041082. PMID  2272285.
  3. ^ https://www.adventchembio.com/chemistry-insights/n-nitrosamines-the-most-potent-genoтоксические-compoundscarcinogens
  4. ^ Якшин, Паула; Гонсалес, Карлос (2006). «Нитрозамины и связанный с ними пищевой рацион и риск рака желудка и пищевода: систематический обзор эпидемиологических данных». World Journal of Gastroenterology . 12 (27): 4296–4303. doi : 10.3748/wjg.v12.i27.4296 . PMC 4087738. PMID  16865769 . 
  5. ^ ab Tricker, AR; Preussmann, R. (1991). «Канцерогенные N -нитрозамины в рационе: возникновение, образование, механизмы и канцерогенный потенциал». Mutation Research/Genetic Toxicology . 259 (3–4): 277–289. doi :10.1016/0165-1218(91)90123-4. PMID  2017213.
  6. ^ Ансельм, Жан-Пьер (1979). «Органическая химия N -нитрозаминов: краткий обзор».N -Нитрозамины . Серия симпозиумов ACS. Том 101. С. 1–12. doi :10.1021/bk-1979-0101.ch001. ISBN 0-8412-0503-5.
  7. ^ Фогель, AI (1962). Практическая органическая химия (3-е изд.). Впечатление. стр. 1074.
  8. ^ Смит, Майкл Б.; Марч, Джерри (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, стр. 846–847, ISBN 978-0-471-72091-1
  9. ^ Уильямс 1988, стр. 142.
  10. ^ Уильямс, Д. Л. Х. (1988). Нитрозация . Кембридж, Великобритания: Кембриджский университет . С. 128–139. ISBN 0-521-26796-X.
  11. ^ Смит, Майкл Б.; Марч, Джерри (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, стр. 739, ISBN 978-0-471-72091-1
  12. ^ Кребс, Бернт; Мандт, Юрген (1975). «Кристаллструктура N -нитрозодиметиламинов». Химише Берихте . 108 (4): 1130–1137. дои : 10.1002/cber.19751080419.
  13. ^ ab Hecht, Stephen S. (1998). «Биохимия, биология и канцерогенность специфичных для табака N -нитрозаминов». Химические исследования в токсикологии . 11 (6): 559–603. doi :10.1021/tx980005y. PMID  9625726.
  14. ^ Достижения в агрономии. Academic Press. 2013-01-08. стр. 159. ISBN 978-0-12-407798-0.
  15. ↑ Грегори Н. Коннолли; Говард Сакснер (21 августа 2001 г.). «Информационное обновление исследований специфичных для табака нитрозаминов (TSNAs) в нюхательном табаке и просьба к производителям табачных изделий добровольно установить допустимые пределы для TSNAs в нюхательном табаке». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  16. ^ Хоникель, КО (2008). «Использование контроля нитрата и нитрита для обработки мясных продуктов» (PDF) . Meat Science . 78 (1–2): 68–76. doi :10.1016/j.meatsci.2007.05.030. PMID  22062097.
  17. ^ Ланн, Дж. К.; Кунле, Г.; Май, В.; Франкенфельд, К.; Шукер, Д. Э. Глен, Р. К.; Гудман, Дж. М.; Поллок, Дж. Р. А.; Бингем, С. А. (2006). «Влияние гема в красном и обработанном мясе на эндогенное образование N-нитрозосоединений в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта». Канцерогенез . 28 (3): 685–690. doi :10.1093/carcin/bgl192. PMID  17052997.
  18. ^ Bastide, Nadia M.; Pierre, Fabrice HF; Corpet, Denis E. (2011). «Гемовое железо из мяса и риск колоректального рака: метаанализ и обзор задействованных механизмов». Cancer Prevention Research . 4 (2): 177–184. doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0113 . PMID  21209396. S2CID  4951579.
  19. ^ Бастид, Надя М.; Ченни, Фатима; Одебер, Марк; Сантарелли, Рафаэль Л.; Таше, Сильвиана; Науд, Натали; Барадат, Мариз; Жуанен, Изабель; Сурья, Реджи; Хоббс, Дитте А.; Кунле, Гюнтер Г.; Раймон-Летрон, Изабель; Геро, Франсуаза; Корпет, Денис Э.; Пьер, Фабрис HF (2015). «Центральная роль гема железа в канцерогенезе толстой кишки, связанном с потреблением красного мяса». Исследования рака . 75 (5): 870–879. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-14-2554 . PMID  25592152. S2CID  13274953.
  20. ^ Jakszyn, P; Gonzalez, CA (2006). «Нитрозамины и связанный с ними пищевой рацион и риск рака желудка и пищевода: систематический обзор эпидемиологических данных». World Journal of Gastroenterology . 12 (27): 4296–4303. doi : 10.3748/wjg.v12.i27.4296 . PMC 4087738. PMID  16865769 . 
  21. ^ Джойс И. Бойе; Ив Аркан (2012-01-10). Зелёные технологии в производстве и переработке продуктов питания. Springer Science & Business Media. стр. 573. ISBN 978-1-4614-1586-2.
  22. ^ Ли, Л.; Арчер, М.С.; Брюс, В.Р. (октябрь 1981 г.). «Отсутствие летучих нитрозаминов в человеческих фекалиях». Cancer Res . 41 (10): 3992–4. PMID  7285009.
  23. ^ Kuhnle, GG; Story, GW; Reda, T; et al. (октябрь 2007 г.). «Вызванное диетой эндогенное образование нитрозосоединений в желудочно-кишечном тракте». Free Radic. Biol. Med . 43 (7): 1040–7. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.011. PMID  17761300.
  24. ^ Mirvish, SS; Wallcave, L; Eagen, M; Shubik, P (июль 1972). "Реакция аскорбата и нитрита: возможные способы блокирования образования канцерогенных N -нитрозосоединений". Science . 177 (4043): 65–8. Bibcode :1972Sci...177...65M. doi :10.1126/science.177.4043.65. PMID  5041776. S2CID  26275960.
  25. ^ Mirvish, SS (октябрь 1986). "Влияние витаминов C и E на образование N -нитрозосоединений, канцерогенез и рак". Cancer . 58 (8 Suppl): 1842–50. doi :10.1002/1097-0142(19861015)58:8+<1842::aid-cncr2820581410>3.0.co;2-#. PMID  3756808. S2CID  196379002.
  26. ^ Tannenbaum SR, Wishnok JS, Leaf CD (1991). "Ингибирование образования нитрозамина аскорбиновой кислотой". The American Journal of Clinical Nutrition . 53 (1 Suppl): 247S–250S. Bibcode :1987NYASA.498..354T. doi :10.1111/j.1749-6632.1987.tb23774.x. PMID  1985394. S2CID  41045030 . Получено 06.06.2015 . В настоящее время существуют доказательства того, что аскорбиновая кислота является ограничивающим фактором в реакциях нитрозирования у людей.
  27. ^ Комбет, Э.; Патерсон, С.; Ииджима, К.; Винтер, Дж.; Маллен, В.; Крозье, А.; Престон, Т.; Макколл, К.Е. (2007). «Жир преобразует аскорбиновую кислоту из ингибирующей в способствующую кислотно-катализируемому N-нитрозированию». Gut . 56 (12): 1678–1684. doi :10.1136/gut.2007.128587. PMC 2095705 . PMID  17785370. 
  28. ^ Комбет, Э.; Эль Месмари, А.; Престон, Т.; Крозье, А.; Макколл, К.Е. (2010). «Диетические фенольные кислоты и аскорбиновая кислота: влияние на кислотно-катализируемую нитрозативную химию в присутствии и отсутствии липидов». Free Radical Biology and Medicine . 48 (6): 763–771. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2009.12.011. PMID  20026204.
  29. ^ «Контроль примесей нитрозаминов в лекарственных препаратах для человека». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 24 февраля 2021 г.
  30. ^ https://www.fda.gov/media/141720/download [ пустой URL ]
  31. ^ "Примеси нитрозаминов в лекарствах: Руководство". Health Canada . 4 апреля 2022 г. Получено 29 марта 2024 г.
  32. ^ «Примеси нитрозаминов в лекарствах: установленные допустимые пределы потребления». Министерство здравоохранения Канады . 15 марта 2024 г. Получено 29 марта 2024 г.
  33. ^ Хехт, Стивен С.; Борухова, Анна; Кармелла, Стивен Г. «Нитрозамины, специфичные для табака» Глава 7; «Безопасность и токсичность никотина» Общество по исследованию никотина и табака; 1998 - 203 страницы

Внешние ссылки