Ось кишечник-мозг представляет собой двустороннюю биохимическую передачу сигналов, которая происходит между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС). [2] Термин « ось микробиота-кишечник-мозг » подчеркивает роль микробиоты кишечника в этой биохимической передаче сигналов . [3] [2] В широком смысле ось кишечник-мозг включает центральную нервную систему , нейроэндокринную систему, нейроиммунные системы , ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники (ось HPA), симпатические и парасимпатические ветви вегетативной нервной системы , кишечную ось. нервная система , блуждающий нерв и микробиота кишечника. [2]
Химические вещества, выделяемые кишечным микробиомом, могут влиять на развитие мозга , начиная с рождения. В обзоре 2015 года говорится, что микробиом кишечника влияет на ЦНС , «регулируя химию мозга и влияя на нейроэндокринные системы, связанные с реакцией на стресс, тревогой и функцией памяти». [4] Кишечник, который иногда называют «вторым мозгом», может использовать тот же тип нейронной сети, что и ЦНС , что позволяет предположить, почему он может играть роль в функционировании мозга и психическом здоровье . [5]
Двунаправленная связь осуществляется посредством иммунных , эндокринных , гуморальных и нервных связей между желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой. [4] Дополнительные исследования показывают, что микробиом кишечника влияет на функцию мозга, выделяя следующие химические вещества: цитокины , нейротрансмиттеры , нейропептиды , хемокины , эндокринные мессенджеры и микробные метаболиты , такие как «жирные кислоты с короткой цепью, аминокислоты с разветвленной цепью и пептидогликаны ». [6] Эти химические сигналы затем передаются в мозг через кровь , клетки нейроподов , нервы , эндокринные клетки , [7] [8] , где они влияют на различные метаболические процессы. Исследования подтвердили, что микробиом кишечника способствует ряду функций мозга, контролируемых гиппокампом , префронтальной корой и миндалевидным телом (отвечающим за эмоции и мотивацию ), и действует как ключевой узел на поведенческой оси кишечник-мозг. [9]
Хотя синдром раздраженного кишечника (СРК) является единственным заболеванием, на которое, как подтверждено, непосредственно влияет микробиом кишечника, многие расстройства (такие как тревога , аутизм , депрессия и шизофрения ) также связаны с осью кишечник-мозг. [6] [10] [7] Влияние оси и различные способы воздействия на нее являются многообещающей областью исследований, которая может привести к будущим методам лечения психиатрических, возрастных, нейродегенеративных расстройств и расстройств нервного развития. Например, согласно исследованию 2017 года, « пробиотики обладают способностью восстанавливать нормальный микробный баланс и, следовательно, играют потенциальную роль в лечении и профилактике тревоги и депрессии». [11]
Первым из показанных взаимодействий мозга и кишечника была цефалическая фаза пищеварения , когда выделяется желудочный и поджелудочный секрет в ответ на сенсорные сигналы, такие как запах и вид пищи. Впервые это было продемонстрировано Павловым в ходе исследования, получившего Нобелевскую премию в 1904 году. [12] [13]
По состоянию на октябрь 2016 года большая часть работы, проделанной по изучению роли кишечной микробиоты в оси кишечник-мозг, была проведена на животных или по характеристике различных нейроактивных соединений , которые может производить кишечная микробиота. Исследования на людях – измерение различий в микробиоте кишечника у людей с различными психическими и неврологическими заболеваниями или при стрессе, а также измерение эффектов различных пробиотиков (в этом контексте называемых « психобиотиками ») – обычно были небольшими и только начинали обобщаться. [14] Являются ли изменения в микробиоте кишечника результатом заболевания, причиной заболевания или тем и другим в любом количестве возможных петель обратной связи в оси кишечник-мозг, остается неясным. [15]
Энтеральная нервная система является одним из основных отделов нервной системы и состоит из сетчатой системы нейронов , управляющей функцией желудочно-кишечной системы ; его называют «вторым мозгом» по нескольким причинам. Энтеральная нервная система может работать автономно. Обычно он связывается с центральной нервной системой (ЦНС) через парасимпатическую (например, через блуждающий нерв ) и симпатическую (например, через превертебральные ганглии ) нервные системы. Однако исследования позвоночных показывают, что при повреждении блуждающего нерва кишечная нервная система продолжает функционировать. [16]
У позвоночных энтеральная нервная система включает в себя эфферентные нейроны , афферентные нейроны и интернейроны , которые делают энтеральную нервную систему способной осуществлять рефлексы в отсутствие входных сигналов ЦНС. Сенсорные нейроны сообщают о механических и химических состояниях. Через мышцы кишечника мотонейроны контролируют перистальтику и сбивание кишечного содержимого. Другие нейроны контролируют секрецию ферментов . Энтеральная нервная система также использует более 30 нейротрансмиттеров , большинство из которых идентичны тем, которые обнаружены в ЦНС, например ацетилхолин , дофамин и серотонин . Более 90% серотонина организма находится в кишечнике, а также около 50% дофамина в организме; Двойная функция этих нейротрансмиттеров является активной частью исследований кишечника и мозга. [17] [18] [19]
Было показано, что первое взаимодействие кишечника и мозга происходит между видом и запахом пищи и выделением желудочного секрета, известное как цефалическая фаза или цефалическая реакция пищеварения. [12] [13]
Ось кишечник-мозг, двунаправленная нейрогуморальная коммуникационная система, важна для поддержания гомеостаза и регулируется через центральную и кишечную нервные системы , а также через нервные, эндокринные, иммунные и метаболические пути, особенно включая ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники . ось HPA). [2] Этот термин был расширен и теперь включает роль кишечной микробиоты как части «оси микробиом-кишечник-мозг», связи функций, включая кишечную микробиоту. [2]
Интерес к этой области был вызван исследованием 2004 года (Нобуюки Судо и Йоичи Чида), которое показало, что стерильные мыши (генетически однородные лабораторные мыши, рожденные и выращенные в антисептической среде) показали повышенную реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс по сравнению с неживотными. Лабораторные мыши GF. [2]
Микробиота кишечника может вырабатывать ряд нейроактивных молекул, таких как ацетилхолин , катехоламины , γ-аминомасляная кислота , гистамин , мелатонин и серотонин , которые необходимы для регуляции перистальтики и чувствительности в кишечнике. [24] Изменения в составе микробиоты кишечника из-за диеты, лекарств или заболеваний коррелируют с изменениями уровней циркулирующих цитокинов , некоторые из которых могут влиять на функцию мозга. [24] Микробиота кишечника также выделяет молекулы, которые могут напрямую активировать блуждающий нерв , который передает информацию о состоянии кишечника в мозг. [24]
Аналогичным образом, хронические или острые стрессовые ситуации активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось , вызывая изменения в микробиоте кишечника и кишечном эпителии и, возможно, оказывая системное воздействие . [24] Кроме того, холинергический противовоспалительный путь , передаваемый через блуждающий нерв, влияет на эпителий кишечника и микробиоту. [24] Голод и насыщение интегрированы в мозге, а наличие или отсутствие пищи в кишечнике и типы присутствующей пищи также влияют на состав и активность кишечной микробиоты. [24]
Большая часть работ, посвященных роли кишечной микробиоты в оси кишечник-мозг, была проведена на животных, в том числе на высокоискусственных стерильных мышах. По состоянию на 2016 год исследования с участием людей, измеряющие изменения микробиоты кишечника в ответ на стресс или измеряющие действие различных пробиотиков, как правило, были небольшими и не могут быть обобщены; остаются неясными, являются ли изменения в микробиоте кишечника результатом заболевания, причиной заболевания или тем и другим в любом количестве возможных петель обратной связи в оси кишечник-мозг. [15]
Эта концепция представляет особый интерес при аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз . [25] Считается, что этот процесс регулируется кишечной микробиотой, которая ферментирует неперевариваемые пищевые волокна и резистентный крахмал; в процессе ферментации образуются жирные кислоты с короткой цепью (КЦЖК), такие как пропионат, бутират и ацетат. [26] История идей о взаимосвязи между кишечником и разумом восходит к девятнадцатому веку. [27]
Объединяющая теория, связывающая желудочно-кишечные механизмы с тревогой, депрессией и кожными заболеваниями , такими как прыщи, была предложена еще в 1930 году. кишечную проницаемость и, следовательно, способствуют системному воспалению . С тех пор многие аспекты этой теории были подтверждены. Было обнаружено, что кишечная микробиота и пероральные пробиотики влияют на системное воспаление, окислительный стресс , гликемический контроль, содержание липидов в тканях и настроение. [29]
Микробиота кишечника — это сложное сообщество микроорганизмов , обитающих в пищеварительном тракте человека и других животных. Метагеном кишечника представляет собой совокупность всех геномов кишечной микробиоты. [30] Кишечник — это одна из ниш, которую занимает микробиота человека . [31]
У человека микробиота кишечника содержит наибольшее количество бактерий и наибольшее количество видов по сравнению с другими областями тела. [32] У человека кишечная флора формируется через один-два года после рождения; к этому времени кишечный эпителий и барьер слизистой оболочки кишечника , который он секретирует, совместно развиваются таким образом, что становятся толерантными и даже поддерживают кишечную флору, а также обеспечивают барьер для патогенных организмов . [33] [34]
Отношения между микробиотой кишечника и людьми являются не просто комменсальными (безвредное сосуществование), а, скорее, мутуалистическими отношениями. [31] Микроорганизмы кишечника человека приносят пользу хозяину, собирая энергию в результате ферментации непереваренных углеводов и последующего поглощения короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), ацетата , бутирата и пропионата . [32] [35] Кишечные бактерии также играют роль в синтезе витамина B и витамина K , а также в метаболизме желчных кислот , стеринов и ксенобиотиков . [31] [35] Системное значение SCFAs и других соединений, которые они производят, аналогично гормонам , а сама кишечная флора, по-видимому, функционирует как эндокринный орган ; [35] нарушение регуляции кишечной флоры коррелирует с множеством воспалительных и аутоиммунных состояний. [32] [36]
Состав микробиоты кишечника человека меняется со временем, когда меняется диета и общее состояние здоровья. [32] [36] В целом у среднестатистического человека в микробиоме кишечника имеется более 1000 видов бактерий, причем доминирующими типами являются Bacteroidetes и Firmicutes. Диеты с высоким содержанием обработанных пищевых продуктов и ненатуральных химикатов могут отрицательно изменить соотношение этих видов, в то время как диеты с высоким содержанием цельных продуктов могут изменить это соотношение положительно. Дополнительными факторами здоровья, которые могут исказить состав микробиоты кишечника, являются антибиотики и пробиотики . Антибиотики оказывают серьезное воздействие на микробиоту кишечника, уничтожая как хорошие, так и плохие бактерии. Без надлежащей реабилитации вредные бактерии могут легко стать доминирующими. Пробиотики могут помочь смягчить эту проблему, доставляя здоровые бактерии в кишечник и пополняя богатство и разнообразие кишечной микробиоты. Существует множество штаммов пробиотиков, которые можно назначать в зависимости от потребностей конкретного человека. [37]
Вторичные желчные кислоты микробного происхождения , вырабатываемые в кишечнике, могут влиять на когнитивные функции. [38] Измененные профили желчных кислот возникают в случаях легких когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера с увеличением цитотоксических вторичных желчных кислот и снижением количества первичных желчных кислот. [39] Эти данные свидетельствуют о роли кишечного микробиома в прогрессировании болезни Альцгеймера. [39] В отличие от цитотоксического эффекта вторичных желчных кислот, желчная кислота тауроурсодезоксихолевая кислота может быть полезна при лечении нейродегенеративных заболеваний . [40]
Lactobacillus
spp. превращают триптофан в индол-3-альдегид (I3A) с помощью неидентифицированных ферментов [125].
Clostridium sporogenes
превращают триптофан в IPA [6], вероятно, посредством триптофандезаминазы. ... IPA также эффективно удаляет гидроксильные радикалы.
Было показано, что продукция IPA полностью зависит от присутствия микрофлоры кишечника и может быть установлена путем колонизации бактерией
Clostridium sporogenes
.
[Индол-3-пропионовая кислота (IPA)] ранее была идентифицирована в плазме и спинномозговой жидкости человека, но ее функции неизвестны. ... В экспериментах по кинетической конкуренции с использованием агентов, улавливающих свободные радикалы, способность IPA улавливать гидроксильные радикалы превышала способность мелатонина, индоламина, который считается самым мощным природным поглотителем свободных радикалов. В отличие от других антиоксидантов, IPA не превращался в реакционноспособные интермедиаты с прооксидантной активностью.