Плейотропия (от греч. πλείων pleion , «больше», и τρόπος tropos , «путь») возникает, когда один ген влияет на два или более, казалось бы, не связанных между собой фенотипических признака . Такой ген, который демонстрирует множественную фенотипическую экспрессию, называется плейотропным геном. Мутация в плейотропном гене может оказывать влияние на несколько признаков одновременно из-за того, что ген кодирует продукт, используемый множеством клеток или различных мишеней, имеющих одну и ту же сигнальную функцию.
Плейотропия может возникнуть из нескольких различных, но потенциально перекрывающихся механизмов, таких как генная плейотропия, плейотропия развития и селективная плейотропия. Генная плейотропия возникает, когда продукт гена взаимодействует с несколькими другими белками или катализирует несколько реакций. Плейотропия развития возникает, когда мутации оказывают множественное воздействие на результирующий фенотип . Селективная плейотропия возникает, когда результирующий фенотип оказывает множественное воздействие на приспособленность (в зависимости от таких факторов, как возраст и пол). [1]
Примером плейотропии является фенилкетонурия , наследственное заболевание, которое влияет на уровень фенилаланина , аминокислоты , которую можно получить из пищи, в организме человека. Фенилкетонурия приводит к увеличению количества этой аминокислоты в организме, что может быть очень опасно. Заболевание вызвано дефектом одного гена на хромосоме 12, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу , который влияет на несколько систем, таких как нервная и покровная системы . [2]
Плейотропное действие гена может ограничивать скорость многомерной эволюции, когда естественный отбор , половой отбор или искусственный отбор по одному признаку благоприятствует одному аллелю, в то время как отбор по другим признакам благоприятствует другому аллелю. Некоторые виды эволюции гена вредны для организма. Генетические корреляции и реакции на отбор чаще всего являются примерами плейотропии.
Плейотропные признаки были ранее признаны в научном сообществе, но не подвергались экспериментам до эксперимента Грегора Менделя с горохом в 1866 году. Мендель осознал, что определенные признаки гороха (цвет семенной кожуры, цвет цветка и осевые пятна), по-видимому, наследуются вместе; [3] однако их корреляция с одним геном никогда не была доказана. Термин «плейотропия» был впервые введен Людвигом Плате в его Festschrift , который был опубликован в 1910 году. [3] Первоначально он определил плейотропию как явление, когда «несколько характеристик зависят от ... [наследования]; эти характеристики тогда всегда будут проявляться вместе и, таким образом, могут казаться коррелированными». [4] Это определение используется и сегодня.
После определения Плате Ганс Грюнеберг был первым, кто изучал механизмы плейотропии. [3] В 1938 году Грюнеберг опубликовал статью, разделив плейотропию на два различных типа: «истинную» и «ложную» плейотропию. «Истинная» плейотропия — это когда из одного локуса возникают два различных первичных продукта . «Ложная» плейотропия, с другой стороны, — это когда один первичный продукт используется разными способами или когда один первичный продукт инициирует каскад событий с различными фенотипическими последствиями. Грюнеберг пришел к этим различиям после экспериментов на крысах со скелетными мутациями . Он признал, что «ложная» плейотропия присутствовала в мутации, в то время как «истинная» плейотропия не присутствовала, таким образом частично опровергая свою собственную первоначальную теорию . [5] В ходе последующих исследований было установлено, что определение Грюнебергом «ложной» плейотропии — это то, что мы теперь определяем просто как «плейотропию». [3]
В 1941 году американские генетики Джордж Бидл и Эдвард Татум еще больше опровергли определение Грюнеберга «истинной» плейотропии, выдвинув вместо этого гипотезу «один ген — один фермент», первоначально выдвинутую французским биологом Люсьеном Куэно в 1903 году. [3] [6] Эта гипотеза сместила будущие исследования плейотропии в сторону того, как один ген может производить различные фенотипы.
В середине 1950-х годов Ричард Гольдшмидт и Эрнст Хадорн , посредством отдельных индивидуальных исследований, подтвердили ошибочность «истинной» плейотропии. Несколько лет спустя Хадорн разделил плейотропию на «мозаичную» модель (которая утверждает, что один локус напрямую влияет на два фенотипических признака) и «реляционную» модель (которая аналогична «ложной» плейотропии). Эти термины больше не используются, но внесли вклад в современное понимание плейотропии. [3]
Приняв гипотезу «один ген — один фермент», ученые вместо этого сосредоточились на том, как несвязанные фенотипические признаки могут быть затронуты генетической рекомбинацией и мутациями, применяя ее к популяциям и эволюции . [3] Этот взгляд на плейотропию, «универсальную плейотропию», определяемую как мутации локуса, способные влиять по существу на все признаки, впервые был выдвинут Рональдом Фишером в его геометрической модели в 1930 году. Эта математическая модель иллюстрирует, как эволюционная приспособленность зависит от независимости фенотипической изменчивости от случайных изменений (то есть мутаций). Она предполагает, что возрастающая фенотипическая независимость соответствует уменьшению вероятности того, что данная мутация приведет к увеличению приспособленности. [7] Расширяя работу Фишера, Сьюэлл Райт представил больше доказательств в своей книге 1968 года « Эволюция и генетика популяций: генетические и биометрические основы» , используя молекулярную генетику для поддержки идеи «универсальной плейотропии». Концепции этих различных исследований эволюции дали начало многочисленным другим исследовательским проектам, связанным с индивидуальной приспособленностью. [1]
В 1957 году эволюционный биолог Джордж К. Уильямс выдвинул теорию, что антагонистические эффекты будут проявляться в течение жизненного цикла организма, если он тесно связан и плейотропен. Естественный отбор благоприятствует генам, которые более полезны до размножения , чем после (что приводит к увеличению репродуктивного успеха ). Зная это, Уильямс утверждал, что если присутствует только тесная связь , то полезные признаки будут проявляться как до, так и после размножения из-за естественного отбора. Это, однако, не наблюдается в природе, и, таким образом, антагонистическая плейотропия способствует медленному ухудшению с возрастом ( старению ). [8]
Плейотропия описывает генетический эффект одного гена на множественные фенотипические признаки. Базовый механизм — это гены, которые кодируют продукт, который либо используется различными клетками, либо имеет каскадную сигнальную функцию, которая влияет на различные цели.
.svg/1280px-Pleiotropic_overlap_between_polygenic_predictors_(in_variance_accounted_for).svg.png)
Большинство генетических признаков полигенны по своей природе: контролируются многими генетическими вариантами, каждый из которых имеет небольшой эффект. Эти генетические варианты могут находиться в кодирующих или некодирующих белок областях генома. В этом контексте плейотропия относится к влиянию, которое определенный генетический вариант, например, полиморфизм одного нуклеотида или SNP, оказывает на два или более отдельных признаков.
Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) и машинный анализ больших наборов геномных данных привели к созданию полигенных предикторов на основе SNP для человеческих черт, таких как рост, плотность костей и многие риски заболеваний. Аналогичные предикторы существуют для видов растений и животных и используются в сельскохозяйственной селекции.
Одной из мер плейотропии является доля генетической дисперсии, которая является общей для двух отдельных сложных человеческих признаков: например, рост против плотности костей, рак груди против риска сердечного приступа или диабет против риска гипотиреоза. Это было рассчитано для сотен пар признаков, результаты показаны в таблице. В большинстве исследованных случаев геномные области, контролирующие каждый признак, в значительной степени разобщены, с лишь незначительным перекрытием.
Таким образом, по крайней мере для сложных человеческих черт, изученных до сих пор, плейотропия имеет ограниченную степень.
Одна из основных моделей происхождения плейотропии описывает один локус гена для выражения определенного признака. Локус влияет на выраженный признак только через изменение выражения других локусов. Со временем этот локус будет влиять на два признака, взаимодействуя со вторым локусом. Направленный отбор по обоим признакам в течение одного и того же периода времени увеличит положительную корреляцию между признаками, в то время как отбор только по одному признаку уменьшит положительную корреляцию между двумя признаками. В конце концов, признаки, которые подверглись направленному отбору одновременно, были связаны одним геном, что привело к плейотропии.
Модель «плейотропия-барьер» предлагает логистическую модель роста для увеличения плейотропии с течением времени. Эта модель различает уровни плейотропии в эволюционно более молодых и старых генах, подвергающихся естественному отбору. Она предполагает более высокий потенциал фенотипической инновации в эволюционно более новых генах из-за их более низких уровней плейотропии.
Другие, более сложные модели компенсируют некоторые упущения базовой модели, такие как множественные признаки или предположения о том, как локусы влияют на признаки. Они также предлагают идею о том, что плейотропия увеличивает фенотипическую изменчивость обоих признаков, поскольку одна мутация в гене будет иметь двойной эффект. [9]
Плейотропия может влиять на скорость эволюции генов и частоты аллелей . Традиционно модели плейотропии предсказывали, что скорость эволюции генов отрицательно связана с плейотропией — по мере увеличения числа признаков организма скорость эволюции генов в популяции организма снижается. [10] Эта связь долгое время не была четко обнаружена в эмпирических исследованиях . [11] [12] Однако исследование, основанное на генах болезней человека, выявило доказательства более низкой скорости эволюции в генах с более высокой плейотропией.
При спаривании у многих животных сигналы и рецепторы половой коммуникации могли развиться одновременно как выражение одного гена, а не как результат отбора по двум независимым генам, один из которых влияет на сигнальный признак, а другой — на рецепторный признак. [13] В таком случае плейотропия будет способствовать спариванию и выживанию. Однако плейотропия может действовать и отрицательно. Исследование жуков-семянников показало, что внутрилокусный половой конфликт возникает, когда отбор определенных аллелей гена, полезных для одного пола, вызывает экспрессию потенциально вредных признаков тем же геном у другого пола, особенно если ген расположен на аутосомной хромосоме . [14]
Плейотропные гены действуют как арбитражная сила в видообразовании . Уильям Р. Райс и Эллен Э. Хостерт (1993) пришли к выводу, что наблюдаемая презиготическая изоляция в их исследованиях является продуктом балансирующей роли плейотропии в непрямом отборе. Подражая признакам полностью бесплодных гибридизированных видов, они заметили, что оплодотворение яиц было предотвращено во всех восьми их отдельных исследованиях, что является вероятным эффектом плейотропных генов на видообразование. [15] Аналогично, стабилизирующий отбор плейотропных генов позволяет изменять частоту аллелей. [16]
Исследования эволюционной геномики грибов показали плейотропные черты, которые одновременно влияют на адаптацию и репродуктивную изоляцию , преобразуя адаптации непосредственно в видообразование . Особенно показательным случаем этого эффекта является специфичность хозяина у патогенных аскомицетов и, в частности, у вентурии , гриба, ответственного за паршу яблонь . Каждый из этих паразитических грибов адаптируется к хозяину и может спариваться только в пределах общего хозяина после получения ресурсов. [17] Поскольку один ген токсина или аллель вирулентности может предоставить возможность колонизировать хозяина, адаптация и репродуктивная изоляция мгновенно облегчаются и, в свою очередь, плейотропно вызывают адаптивное видообразование. Исследования эволюционной геномики грибов еще больше прояснят самые ранние стадии дивергенции в результате потока генов и предоставят представление о плейотропно индуцированной адаптивной дивергенции у других эукариот . [17]
Иногда плейотропный ген может быть как вредным, так и полезным для организма, что называется антагонистической плейотропией . Это может произойти, когда признак полезен для ранней жизни организма, но не для его поздней жизни. Такие «компромиссы» возможны, поскольку естественный отбор влияет на признаки, выраженные в более раннем возрасте, когда большинство организмов наиболее плодовиты, больше, чем на признаки, выраженные в более позднем возрасте. [18]
Эта идея является центральной в гипотезе антагонистической плейотропии , которая была впервые разработана Г. К. Уильямсом в 1957 году. Уильямс предположил, что некоторые гены, ответственные за повышенную приспособленность в молодом, фертильном организме, способствуют снижению приспособленности в более позднем возрасте, что может дать эволюционное объяснение старению . Примером является ген p53 , который подавляет рак , но также подавляет стволовые клетки , которые восполняют изношенные ткани. [13]
К сожалению, процесс антагонистической плейотропии может привести к измененному эволюционному пути с задержкой адаптации , в дополнение к эффективному сокращению общей выгоды любых аллелей примерно наполовину. Однако антагонистическая плейотропия также придает большую эволюционную «выносливость» генам, контролирующим полезные признаки, поскольку организм с мутацией в этих генах будет иметь меньшие шансы на успешное воспроизводство, поскольку будут затронуты множественные признаки, потенциально в худшую сторону. [19]
Серповидноклеточная анемия является классическим примером смешанной выгоды, которую дает выносливость плейотропных генов, поскольку мутация Hb-S обеспечивает преимущество устойчивости к малярии гетерозиготам как признак серповидноклеточной анемии , в то время как гомозиготы значительно снижают продолжительность жизни — то, что известно как « преимущество гетерозиготы ». Поскольку оба эти состояния связаны с одним и тем же мутировавшим геном, большие популяции сегодня восприимчивы к серповидноклеточной анемии, несмотря на то, что это генетическое заболевание, ухудшающее выносливость. [20]
.jpg/1280px-Pavo_cristatus_-Southwicks_Zoo,_Massachusetts,_USA_-albino-8a_(1).jpg)
Альбинизм — это мутация гена TYR , также называемого тирозиназой. Эта мутация вызывает наиболее распространенную форму альбинизма. Мутация изменяет выработку меланина , тем самым влияя на связанные с меланином и другие зависимые признаки во всем организме. Меланин — это вещество, вырабатываемое организмом, которое используется для поглощения света и обеспечивает окраску кожи. Признаками альбинизма являются отсутствие цвета глаз, волос и кожи организма из-за недостатка меланина. Известно также, что некоторые формы альбинизма имеют симптомы, которые проявляются в виде быстрого движения глаз, светочувствительности и косоглазия . [21]
Плейотропия генов также связана с некоторыми психическими расстройствами . Делеция в области 22q11.2 хромосомы 22 связана с шизофренией и аутизмом . [22] Шизофрения и аутизм связаны с одной и той же делецией гена, но проявляются совершенно по-разному. Результирующий фенотип зависит от стадии жизни, на которой у человека развивается расстройство. Детское проявление делеции гена обычно связано с аутизмом, в то время как подростковое и более позднее проявление делеции гена часто проявляется при шизофрении или других психотических расстройствах. [23] Хотя расстройства связаны генетически, не обнаружено повышенного риска взрослой шизофрении у пациентов, которые перенесли аутизм в детстве. [24]
Исследование 2013 года также генетически связало пять психических расстройств, включая шизофрению и аутизм. Связь была однонуклеотидным полиморфизмом двух генов, участвующих в сигнализации кальциевых каналов с нейронами . Было обнаружено, что один из этих генов, CACNA1C , влияет на познание . Он был связан с аутизмом, а также связан в исследованиях с шизофренией и биполярным расстройством . [25] Эти конкретные исследования показывают кластеризацию этих заболеваний у самих пациентов или их семей. [26] Оценочная наследуемость шизофрении составляет от 70% до 90%, [27] поэтому плейотропия генов имеет решающее значение, поскольку она вызывает повышенный риск определенных психотических расстройств и может помочь в психиатрической диагностике.
Распространенным примером плейотропии является болезнь человека фенилкетонурия (ФКУ). Это заболевание вызывает умственную отсталость и снижение пигментации волос и кожи и может быть вызвано любой из большого количества мутаций в одном гене на хромосоме 12, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу , который преобразует аминокислоту фенилаланин в тирозин . В зависимости от вовлеченной мутации это преобразование снижается или полностью прекращается. Непреобразованный фенилаланин накапливается в кровотоке и может привести к уровням, которые токсичны для развивающейся нервной системы новорожденных и младенцев. Самая опасная форма этого называется классической ФКУ, которая распространена у младенцев. Ребенок сначала кажется нормальным, но на самом деле получает постоянную умственную отсталость. Это может вызвать такие симптомы, как умственная отсталость, ненормальная походка и осанка, а также задержка роста. Поскольку тирозин используется организмом для выработки меланина (компонента пигмента, содержащегося в волосах и коже), неспособность преобразовать нормальный уровень фенилаланина в тирозин может привести к светлым волосам и коже. [2] Частота этого заболевания сильно варьируется. В частности, в Соединенных Штатах ФКУ обнаруживается с частотой около 1 на 10 000 рождений. Благодаря скринингу новорожденных врачи могут обнаружить ФКУ у ребенка раньше. Это позволяет им начать лечение на ранней стадии, предотвращая тяжелые последствия ФКУ у ребенка. ФКУ вызывается мутацией в гене PAH, роль которого заключается в том, чтобы инструктировать организм о том, как вырабатывать фенилаланингидроксилазу. Фенилаланингидроксилаза — это то, что преобразует фенилаланин, поступающий с пищей, в другие вещества, которые организм может использовать. Мутация часто снижает эффективность или скорость, с которой гидроксилаза расщепляет фенилаланин. Это то, что заставляет фенилаланин накапливаться в организме. [28]
Серповидноклеточная анемия — это генетическое заболевание, которое вызывает деформированные эритроциты с жесткой, серповидной формой вместо нормальной гибкой, круглой формы. [29] Это вызвано изменением одного нуклеотида, точечной мутацией [30] в гене HBB . Ген HBB кодирует информацию для создания бета-глобиновой субъединицы гемоглобина , которая является белком, используемым эритроцитами для переноса кислорода по всему телу. Серповидноклеточная анемия возникает, когда мутация гена HBB приводит к тому, что обе бета-глобиновые субъединицы гемоглобина превращаются в гемоглобин S (HbS). [31]
Серповидноклеточная анемия является плейотропным заболеванием, поскольку экспрессия одного мутировавшего гена HBB вызывает многочисленные последствия по всему организму. Мутировавший гемоглобин образует полимеры и слипается, заставляя дезоксигенированные серповидные эритроциты принимать обезображенную форму серпа. [32] В результате клетки становятся негибкими и не могут легко течь по кровеносным сосудам, что увеличивает риск образования тромбов и, возможно, лишая жизненно важные органы кислорода. [31] Некоторые осложнения, связанные с серповидноклеточной анемией, включают боль, повреждение органов, инсульты , высокое кровяное давление и потерю зрения. Серповидные эритроциты также имеют сокращенную продолжительность жизни и преждевременно умирают. [33]
Синдром Марфана (СМФ) является аутосомно- доминантным заболеванием , которое поражает 1 из 5–10 000 человек. [34] СМФ возникает из-за мутации в гене FBN1 , который кодирует гликопротеин фибриллин-1, основной компонент внеклеточных микрофибрилл , которые образуют соединительные ткани . [34] Было обнаружено, что более 1000 различных мутаций в FBN1 приводят к аномальной функции фибриллина, что, следовательно, связано с прогрессивным удлинением и ослаблением соединительных тканей. Поскольку эти волокна встречаются в тканях по всему телу, мутации в этом гене могут иметь широко распространенное влияние на определенные системы, включая скелетную , сердечно-сосудистую и нервную системы , а также глаза и легкие. [34]
Без медицинского вмешательства прогноз синдрома Марфана может варьироваться от умеренного до опасного для жизни, при этом 90% известных причин смерти у диагностированных пациентов связаны с сердечно-сосудистыми осложнениями и застойной сердечной недостаточностью . Другие характеристики MFS включают увеличенный размах рук и уменьшенное соотношение верхней и нижней частей тела. [34]
Недавно обнаруженный у лабораторных домашних мышей ген , названный «мини-мышца», при мутации вызывает 50%-ное снижение мышечной массы задних конечностей в качестве своего основного эффекта (фенотипический эффект, по которому он был первоначально идентифицирован). [9] В дополнение к меньшей мышечной массе задних конечностей, мутантные мыши демонстрируют более низкую частоту сердечных сокращений во время физической активности и более высокую выносливость. Мыши Mini Muscle также демонстрируют более крупные почки и печень. Все эти морфологические отклонения влияют на поведение и метаболизм мыши. Например, мыши с мутацией Mini Muscle, как было замечено, имеют более высокую аэробную емкость на грамм. [35] Аллель mini-muscle демонстрирует менделевское рецессивное поведение. [10] Мутация представляет собой однонуклеотидный полиморфизм ( SNP ) в интроне гена тяжелого полипептида миозина 4. [36]
Пути репарации ДНК , которые восстанавливают повреждения клеточной ДНК, используют много разных белков. Эти белки часто имеют другие функции в дополнение к репарации ДНК. [37] У людей дефекты некоторых из этих многофункциональных белков могут вызывать сильно различающиеся клинические фенотипы. [37] Например, мутации в гене XPB , который кодирует самую большую субъединицу базального фактора транскрипции II H, имеют несколько плейотропных эффектов. Известно, что мутации XPB недостаточны в нуклеотидной эксцизионной репарации ДНК и в совершенно отдельном процессе транскрипции генов . [37] У людей мутации XPB могут привести к заболеванию, склонному к раку , пигментной ксеродерме или не склонному к раку мультисистемному заболеванию, трихотиодистрофии . Другим примером у людей является ген ERCC6 , который кодирует белок, который опосредует репарацию ДНК, транскрипцию и другие клеточные процессы по всему организму. [38] Мутации в ERCC6 связаны с заболеваниями глаз ( дистрофия сетчатки ), сердца (сердечные аритмии ) и иммунной системы (лимфоцитарный иммунодефицит ). [39]
Куры проявляют различные черты, на которые влияют плейотропные гены. У некоторых кур проявляется черта курчавости , когда все их перья закручиваются наружу и вверх, а не лежат плоско на теле. Было обнаружено, что курчавость возникает из-за делеции в геномной области, кодирующей α-кератин. Этот ген, по-видимому, плейотропно приводит к другим аномалиям, таким как повышенный метаболизм , повышенное потребление пищи, ускоренный сердечный ритм и задержка полового созревания. [40]
Одомашненные куры прошли быстрый процесс отбора, который привел к появлению неродственных фенотипов с высокой корреляцией, что предполагает плейотропные эффекты или, по крайней мере, тесную связь между массой гребня и физиологическими структурами, связанными с репродуктивными способностями. Как самцы, так и самки с более крупными гребнями имеют более высокую плотность и прочность костей, что позволяет самкам откладывать больше кальция в яичной скорлупе. Эта связь дополнительно подтверждается тем фактом, что два гена, HAO1 и BMP2, влияющие на медуллярную кость (часть кости, которая переносит кальций в развивающуюся яичную скорлупу), расположены в том же локусе, что и ген, влияющий на массу гребня. HAO1 и BMP2 также демонстрируют плейотропные эффекты с обычно желаемым поведением домашних кур; те куры, которые экспрессируют более высокие уровни этих двух генов в костной ткани, производят больше яиц и демонстрируют меньше поведения при инкубации яиц . [41]
