stringtranslate.com

Пропионовая ацидемия

Пропионовая ацидемия , также известная как пропионовая ацидурия или дефицит пропионил-КоА-карбоксилазы ( дефицит PCC ), [1] является редким аутосомно-рецессивным метаболическим расстройством , классифицируемым как органическая ацидемия с разветвленной цепью . [2] [3]

Расстройство проявляется в раннем неонатальном периоде плохим питанием, рвотой, летаргией и отсутствием мышечного тонуса. [4] Без лечения может быстро наступить смерть из-за вторичной гипераммониемии , инфекции, кардиомиопатии или повреждения мозга. [5]

Симптомы и признаки

Пропионовая ацидемия может различаться по степени тяжести. [6] Тяжелая пропионовая ацидемия приводит к симптомам, которые уже наблюдаются у новорожденных. [7] Симптомы включают плохое питание, рвоту , обезвоживание , ацидоз , низкий мышечный тонус ( гипотонию ), судороги и летаргию . Последствия пропионовой ацидемии быстро становятся опасными для жизни. [ необходима цитата ]

Долгосрочные осложнения могут включать умственную отсталость, аутизм, [8] хроническую болезнь почек, [9] кардиомиопатию и удлиненный интервал QTc. [10]

Патофизиология

Пропионовая ацидемия вызвана дефектом фермента пропионил-КоА-карбоксилазы.
Пропионовая ацидемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

У здоровых людей фермент пропионил-КоА-карбоксилаза преобразует пропионил-КоА в метилмалонил-КоА . Это один из многих этапов в процессе преобразования определенных аминокислот и жиров в энергию. Люди с пропионовой ацидемией не могут выполнить это преобразование, поскольку фермент пропионил-КоА-карбоксилаза нефункционален. Незаменимые аминокислоты валин , метионин , изолейцин и треонин не могут быть преобразованы, и это приводит к накоплению пропионил-КоА. Вместо того, чтобы преобразовываться в метилмалонил-КоА, пропионил-КоА затем преобразуется в пропионовую кислоту , которая накапливается в кровотоке. Это, в свою очередь, вызывает накопление опасных кислот и токсинов, которые могут вызвать повреждение органов. [ необходима цитата ]

Во многих случаях пропионовая ацидемия может повредить мозг, сердце, почки, печень, вызвать судороги и задержки нормального развития, например, ходьбы или речи. Известно, что накопление пропионовой кислоты вызывает различные реакции в разных органах. Сердце и печень являются конкретными целями осложнения. Пациенту может потребоваться госпитализация, чтобы предотвратить распад белков в организме. Диетические потребности должны тщательно контролироваться. [ необходима цитата ]

Мутации в обеих копиях генов PCCA или PCCB вызывают пропионовую ацидемию. [11] Эти гены содержат инструкции по формированию альфа- и бета-субъединиц PCC, фермента, называемого пропионил-КоА-карбоксилазой. [ необходима цитата ]

PCC требуется для нормального распада незаменимых аминокислот валина, изолейцина, треонина и метионина, а также некоторых жирных кислот с нечетной цепью. Мутации в генах PCCA или PCCB нарушают функцию фермента, предотвращая метаболизм этих кислот. В результате пропионил-КоА , пропионовая кислота, кетоны , аммиак и другие токсичные соединения накапливаются в крови , вызывая признаки и симптомы пропионовой ацидемии . Гипераммониемия развивается из-за ингибирующего действия пропионил-КоА на N-ацетилглутаматсинтазу , что косвенно приводит к замедлению цикла мочевины . [12]

Диагноз

Повышенные метаболиты пропионовой кислоты (например, 3-гидроксипропионат, 2-метилцитрат, тиглилглицин, пропионилглицин) обнаружены в крови и моче наряду с нормальной активностью биотинидазы и нормальными уровнями метилмалоновой кислоты. [10]

Управление

Пациентам с пропионовой ацидемией следует как можно раньше начинать диету с низким содержанием белка. В дополнение к белковой смеси, лишенной метионина, треонина, валина и изолейцина, пациент должен также получать лечение L -карнитином и антибиотики 10 дней в месяц, чтобы удалить кишечную пропиогенную флору. Пациенту следует подготовить диетические протоколы с «диетой здорового дня» с низким содержанием белка, «половинной экстренной диетой», содержащей половину потребности в белке, и «экстренной диетой» без содержания белка. Эти пациенты подвержены риску тяжелой гипераммониемии во время инфекций, которые могут привести к коматозным состояниям. [13]

Трансплантация печени приобретает все большую роль в лечении таких пациентов, и небольшие серии исследований показывают улучшение качества жизни. [ необходима цитата ]

Эпидемиология

Пропионовая ацидемия наследуется по аутосомно- рецессивному типу и встречается примерно у 1 из 35 000 [11] живорожденных в Соединенных Штатах . Это состояние, по-видимому, более распространено в Саудовской Аравии , [14] с частотой около 1 из 3000. [11] Это состояние также, по-видимому, распространено среди амишей , меннонитов и других популяций с более высокой частотой кровного родства. [15]

История

В 1957 году родился мальчик с плохим умственным развитием, повторяющимися приступами ацидоза и высоким уровнем кетонов и глицина в крови. После диетического тестирования доктор Бартон Чайлдс обнаружил, что его симптомы ухудшались, когда ему давали аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, метионин и треонин. В 1961 году медицинская группа в больнице Джона Хопкинса в Балтиморе , штат Мэриленд, опубликовала этот случай, назвав это расстройство кетотическим гиперглицинемией . В 1969 году, используя данные сестры исходного пациента, ученые установили, что пропионовая ацидемия является рецессивным расстройством, и что пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия вызваны дефицитом одного и того же ферментного пути. [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 606054
  2. ^ Равн К; Хлопкова М; Кристенсен Э; Брандт Н. Дж.; Симонсен Х; Краус Дж. П.; Нильсен ИМ; Сковби Ф; Шварц М (июль 2000 г.). «Высокая заболеваемость пропионовой ацидемией в Гренландии обусловлена ​​распространенной мутацией 1540insCCC в гене бета-субъединицы пропионил-КоА-карбоксилазы». Американский журнал генетики человека . 67 (1): 203–206. doi :10.1086/302971. PMC 1287078.  PMID 10820128  .
  3. ^ Деодато Ф., Боэнци С., Санторелли Ф.М., Диониси-Вичи С. (2006). «Метилмалоновая и пропионовая ацидурия». Am J Med Genet C Semin Med Genet . 142 (2): 104–112. doi : 10.1002/ajmg.c.30090. PMID  16602092. S2CID  21114631.
  4. ^ "Пропионовая ацидемия". Национальный центр развития трансляционных наук . 2 декабря 2015 г. Получено 6 июня 2018 г.
  5. ^ Hamilton RL, Haas RH, Nyhan WC, Powell HC, Grafe MR (1995). «Нейропатология пропионовой ацидемии: отчет о двух пациентах с поражениями базальных ганглиев». Журнал детской неврологии . 10 (1): 25–30. doi :10.1177/088307389501000107. PMID  7769173. S2CID  12674920.
  6. ^ Щелочков, Олег А.; Маноли, Ирини; Джуно, Пол; Слоан, Дженнифер Л.; Ферри, Сьюзан; Майлз, Дженнифер; Шенфельд, Меган; Пасс, Александра; Маккой, Саманта; Ван Райзин, Кэрол; Венгер, Оливия; Левин, Марк; Зейн, Вадих; Хурин, Ларисса; Сноу, Джозеф (август 2021 г.). «Моделирование тяжести пропионовой ацидемии с использованием клинических и лабораторных биомаркеров». Генетика в медицине . 23 (8): 1534–1542. doi : 10.1038/s41436-021-01173-2 . ISSN  1530-0366. PMC 8354856 . PMID  34007002. S2CID  234779025. 
  7. ^ Щелочков, Олег А.; Каррильо, Нурия; Вендитти, Чарльз (1993), Адам, Маргарет П.; Эверман, Дэвид Б.; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Пропионовая ацидемия», GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  22593918 , получено 26 ноября 2022 г.
  8. ^ Щелочков, Олег А.; Фармер, Кристан А.; Хлебовски, Колби; Адедипе, Ди; Ферри, Сьюзан; Маноли, Ирини; Пасс, Александра; Маккой, Саманта; Ван Райзин, Кэрол; Слоан, Дженнифер; Турм, Одри; Вендитти, Чарльз П. (11.01.2024). «Умственная отсталость и аутизм при пропионовой ацидемии: биомаркерно-поведенческое исследование, подразумевающее дисрегулируемую митохондриальную биологию». Молекулярная психиатрия : 1–8. doi : 10.1038/s41380-023-02385-5 . ISSN  1476-5578. PMC 11176071 . 
  9. ^ Щелочков, Олег А.; Маноли, Ирини; Слоан, Дженнифер Л.; Ферри, Сьюзан; Пасс, Александра; Ван Райзин, Кэрол; Майлз, Дженнифер; Шенфельд, Меган; МакГвайр, Питер; Розинг, Дуглас Р.; Левин, Марк Д. (2019-06-28). «Хроническая болезнь почек при пропионовой ацидемии». Генетика в медицине . 21 (12): 2830–2835. doi :10.1038/s41436-019-0593-z. ISSN  1530-0366. PMC 7045176. PMID  31249402 . 
  10. ^ ab Щелочков, Олег А.; Каррильо, Нурия; Вендитти, Чарльз (1993), Адам, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), "Пропионовая ацидемия", GeneReviews® , Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  22593918 , получено 29 сентября 2019 г.
  11. ^ abc http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/barry_lab/ropionic-Aciademia.cfm Архивировано 29-08-2008 в Wayback Machine
    Barry Lab - Векторная и вирусная инженерия. Генная терапия пропионовой ацидемии
  12. ^ Дерксен, М.; Эй-Джейст, Л.; Дюран, М.; Мини, LJ; ван Крухтен, А.; ван дер Вестхейзен, FH; Вандерс, RJA (декабрь 2014 г.). «Ингибирование N-ацетилглутаматсинтазы различными монокарбоновыми и дикарбоновыми эфирами кофермента А с короткой цепью и производство альтернативных сложных эфиров глутамата». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1842 г. (12 ч. А): 2510–2516 гг. дои : 10.1016/j.bbadis.2013.04.027 . ISSN  0006-3002. ПМИД  23643712.
  13. ^ Saudubray JM, Van Der Bergh G, Walter J: Диагностика и лечение врожденных метаболических заболеваний (2012)
  14. ^ Аль-Одаиб А.Н., Абу-Амаро К.К., Озанд П.Т., Аль-Хеллани AM (2003). «Новая эра профилактических генетических программ на Аравийском полуострове». Саудовский медицинский журнал . 24 (11): 1168–1175. ПМИД  14647548.
  15. ^ Kidd JR, Wolf B, Hsia E, Kidd KK (1980). «Генетика пропионовой ацидемии у родственников меннонитов и амишей». Am J Hum Genet . 32 (2): 236–245. PMC 1686010. PMID  7386459 . 
  16. ^ Hsia, T. (2003). «Как кетозная гиперглицинемия стала пропионовой ацидемией» (PDF) . Paresearch.org . Получено 7 июня 2018 г. .

Внешние ссылки