Противомалярийные препараты или просто противомалярийные препараты — это тип противопаразитарных химических агентов, часто природного происхождения , которые могут использоваться для лечения или профилактики малярии , в последнем случае чаще всего нацеленные на две восприимчивые целевые группы: маленьких детей и беременных женщин. [1] По состоянию на 2018 год современные методы лечения, в том числе тяжелой малярии, по-прежнему зависят от терапии, исторически основанной на хинине и артезунате , обоих парентеральных (инъекционных) препаратах, которые затем распространились на многие классы доступных современных препаратов. [1] Ожидается, что заболеваемость и распространение этого заболевания («бремя малярии») останутся высокими во всем мире в течение многих лет; более того, было неоднократно замечено, что известные противомалярийные препараты вызывают резистентность у малярийного паразита, в том числе для комбинированной терапии с использованием артемизинина , препарата последней инстанции , где резистентность в настоящее время наблюдается в Юго-Восточной Азии. [1] Таким образом, потребность в новых противомалярийных средствах и новых стратегиях лечения (например, новые комбинированные терапии) остаются важными приоритетами в тропической медицине . [1] Кроме того, несмотря на весьма положительные результаты многих современных методов лечения, серьезные побочные эффекты могут повлиять на некоторых людей, принимающих стандартные дозы (например, ретинопатия при приеме хлорохина , острая гемолитическая анемия при приеме тафенохина ). [2] [3] [1]
В частности, противомалярийные препараты могут использоваться для лечения малярии у трех категорий лиц: (i) лиц с подозрением на инфекцию или с подтвержденным диагнозом, (ii) лиц, посещающих регионы, эндемичные по малярии, у которых нет иммунитета, для предотвращения заражения с помощью профилактики малярии , и (iii) или у более широких групп лиц в плановом, но периодическом профилактическом лечении в регионах, где малярия является эндемичной, с помощью периодической профилактической терапии . [ не проверено на теле ] Практика лечения случаев малярии чаще всего основана на концепции комбинированной терапии [ необходима проверка ] (например, использование таких препаратов, как артеметер и люмефантрин, против инфекции Plasmodium falciparum, устойчивой к хлорохину [ необходима проверка ] [4] ), поскольку это дает такие преимущества, как снижение риска неудачи лечения, снижение риска развития резистентности, а также возможность снижения побочных эффектов. [ не подтверждено на теле ] Всем пациентам с подозрением на малярию рекомендуется быстрое паразитологическое подтверждение с помощью микроскопии или, в качестве альтернативы, с помощью быстрых диагностических тестов до начала лечения. [5] [ нужна страница ] Лечение исключительно на основе клинического подозрения рассматривается, когда паразитологическая диагностика невозможна. [5] [ нужна страница ]
Кампании по оказанию помощи в борьбе с малярией оказывают глобальное положительное влияние на результаты в области здравоохранения и не только. [6]
Целесообразно рассматривать противомалярийные препараты по химической структуре, поскольку это связано с важными свойствами каждого препарата, такими как механизм действия. [ необходима ссылка ]
Хинин имеет долгую историю, простирающуюся от Перу , открытия хинного дерева и потенциального использования его коры, до сегодняшнего дня [ когда? ] и набора производных, которые все еще часто используются для профилактики и лечения малярии. Хинин - это алкалоид , который действует как кровяной шизонтицид и слабый гаметоцид против Plasmodium vivax и Plasmodium malariae . Как алкалоид, он накапливается в пищевых вакуолях видов Plasmodium , особенно Plasmodium falciparum . Он действует, ингибируя биокристаллизацию гемозоина , тем самым способствуя агрегации цитотоксического гема. Хинин менее эффективен и более токсичен как кровяной шизонтицидный агент, чем хлорохин ; однако он все еще очень эффективен и широко используется при лечении острых случаев тяжелой P. falciparum . Он особенно полезен в районах, где, как известно, наблюдается высокий уровень устойчивости к хлорохину, мефлохину и сульфа-препаратам в сочетании с пириметамином . Хинин также используется в постконтактном лечении лиц, возвращающихся из районов, где малярия является эндемичной .
Схема лечения хинином сложна и во многом определяется уровнем резистентности паразита и причиной лекарственной терапии (т. е. острое лечение или профилактика). Рекомендация Всемирной организации здравоохранения для хинина составляет 20 мг/кг первая доза и 10 мг/кг каждые восемь часов в течение пяти дней, если паразиты чувствительны к хинину, в сочетании с доксициклином , тетрациклином или клиндамицином . Дозы можно вводить перорально, внутривенно или внутримышечно . Предлагаемый курс действий определяется необходимостью терапии и доступными ресурсами (т. е. стерильными иглами для внутривенных или внутримышечных инъекций).
Использование хинина характеризуется часто встречающимся синдромом, называемым цинхонизмом . Наиболее распространенными симптомами являются шум в ушах (нарушение слуха), сыпь, головокружение , тошнота, рвота и боль в животе. В некоторых случаях из-за нейротоксических свойств препарата возникают неврологические эффекты. Эти действия опосредуются взаимодействием хинина, вызывающим снижение возбудимости концевых пластинок двигательных нейронов . Это часто приводит к функциональному нарушению восьмого черепного нерва , что приводит к спутанности сознания, делирию и коме. Хинин может вызывать гипогликемию посредством своего действия по стимуляции секреции инсулина ; это происходит в терапевтических дозах, и поэтому рекомендуется контролировать уровень глюкозы у всех пациентов каждые 4–6 часов. Этот эффект может быть усилен во время беременности, и поэтому необходима дополнительная осторожность при назначении и контроле дозировки. Повторная или передозировка может привести к почечной недостаточности и смерти из-за угнетения дыхательной системы .
Хинимакс и хинидин — два наиболее часто используемых алкалоида, родственных хинину, для лечения или профилактики малярии. Хинимакс представляет собой комбинацию четырех алкалоидов (хинина, хинидина, цинхонина и цинхонидина). В нескольких исследованиях было показано, что эта комбинация более эффективна, чем хинин, предположительно из-за синергического действия четырех производных хинного дерева. Хинидин — прямое производное хинина. Он является дистереоизомером , поэтому обладает противомалярийными свойствами, аналогичными исходному соединению. Хинидин рекомендуется только для лечения тяжелых случаев малярии.
Настойка Варбурга была жаропонижающим средством, разработанным Карлом Варбургом в 1834 году, в состав которого входил хинин в качестве ключевого ингредиента. В 19 веке это было известное противомалярийное средство. Хотя изначально оно продавалось как секретное лекарство, настойка Варбурга высоко ценилась многими выдающимися медицинскими специалистами, которые считали ее лучше хинина (например, генерал-хирург WC Maclean, профессор военной медицины в Медицинской школе британской армии, Нетли). Настойка Варбурга появилась в Martindale: The complete drug reference с 1883 по 1920 год. Формула была опубликована в The Lancet 1875. [7]
До недавнего времени хлорохин был наиболее широко используемым противомалярийным средством. Это был оригинальный прототип, из которого произошли большинство методов лечения. Он также является наименее дорогим, наиболее проверенным и безопасным из всех доступных препаратов. Появление устойчивых к лекарствам штаммов паразитов быстро снижает его эффективность; однако он по-прежнему остается препаратом первой линии выбора в большинстве стран Африки к югу от Сахары . В настоящее время предлагается использовать его в сочетании с другими противомалярийными препаратами для расширения его эффективного использования. Популярные препараты на основе хлорохина фосфата (также называемого нивахином) — это хлорохин FNA, резохин и давакин.
Хлорохин — это 4-аминохинолоновое соединение со сложным и до сих пор неясным механизмом действия. Считается, что он достигает высоких концентраций в вакуолях паразита, что из-за его щелочной природы повышает внутренний pH . Он контролирует превращение токсичного гема в гемозоин, ингибируя биокристаллизацию гемозоина, тем самым отравляя паразита избыточным уровнем токсичности. Другие потенциальные механизмы, посредством которых он может действовать, включают вмешательство в биосинтез паразитарных нуклеиновых кислот и образование комплекса хлорохин-гем или хлорохин- ДНК . Наиболее значимый уровень активности обнаружен против всех форм шизонтов ( за очевидным исключением штаммов P. falciparum и P. vivax , устойчивых к хлорохину) и гаметоцитов P. vivax , P. malariae , P. ovale , а также незрелых гаметоцитов P. falciparum . Хлорохин также оказывает значительное жаропонижающее и противовоспалительное действие при использовании для лечения инфекций P. vivax , и, таким образом, он может оставаться полезным даже при более широком распространении резистентности. Согласно отчету в разделе веб-сайта Science and Development Network, посвященном странам Африки к югу от Сахары, среди детей, инфицированных малярией на острове Мадагаскар, наблюдается очень низкая лекарственная устойчивость, но та лекарственная устойчивость, которая есть, существует против хлорхинина.
Дети и взрослые должны получать 25 мг хлорохина на кг в течение трех дней. Фармакокинетически превосходный режим, рекомендованный ВОЗ, включает начальную дозу 10 мг/кг, затем через 6–8 часов по 5 мг/кг, затем по 5 мг/кг в следующие два дня. Для химиопрофилактики : рекомендуется 5 мг/кг/неделю (однократная доза) или 10 мг/кг/неделю, разделенные на шесть ежедневных доз. Хлорохин рекомендуется только в качестве профилактического препарата в регионах, пораженных только штаммами P. vivax и чувствительными штаммами P. falciparum . Хлорохин использовался для лечения малярии в течение многих лет, и за это время не было зарегистрировано абортивных или тератогенных эффектов; поэтому он считается очень безопасным для использования во время беременности. Однако зуд может возникнуть при непереносимом уровне, и хлорохинин может стать провоцирующим фактором псориаза .
Гидроксихлорохин был получен в 1950-х годах путем добавления гидроксигруппы к существующему хлорохину, что сделало его более переносимым, чем сам хлорохин. [8] [9] [10]
Амодиахин — это 4-аминохинолоновый противомалярийный препарат, аналогичный по структуре и механизму действия хлорохину. Амодиахин, как правило, назначают в регионах с резистентностью к хлорохину, в то время как некоторые пациенты предпочитают его тенденцию вызывать меньший зуд, чем хлорохин. Амодиахин теперь доступен в комбинированной формуле с артезунатом ( ASAQ ) и входит в число комбинированных терапий артемизинина, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Сочетание с сульфадоксином=пириметамином не рекомендуется. [5]
Препарат следует вводить в дозах от 25 мг/кг до 35 мг/кг в течение трех дней способом, аналогичным тому, который используется при введении хлорохина. Побочные реакции, как правило, схожи по тяжести и типу с теми, которые наблюдаются при лечении хлорохином. [11] Кроме того, были зарегистрированы брадикардия , зуд, тошнота, рвота и некоторые боли в животе. У небольшого числа пациентов также наблюдались некоторые нарушения со стороны крови и печени . [11]
Пириметамин используется для лечения неосложненной малярии. Он особенно полезен в случаях штаммов P. falciparum, устойчивых к хлорохину, в сочетании с сульфадоксином . [12] Он действует путем ингибирования дигидрофолатредуктазы у паразита, тем самым предотвращая биосинтез пуринов и пиримидинов , тем самым останавливая процессы репликации ДНК , деления клеток и размножения. Он действует в первую очередь на шизонты во время эритроцитарной фазы и в настоящее время используется только совместно с сульфаниламидом [12]
Прогуанил (хлоргуанид) — это бигуанид ; синтетическое производное пиримидина. Он был разработан в 1945 году британской исследовательской группой по борьбе с малярией. Он имеет много механизмов действия, но в первую очередь опосредован путем преобразования в активный метаболит циклогуанил . Это ингибирует малярийный фермент дигидрофолатредуктазу. Его наиболее выраженный эффект проявляется на первичных тканевых стадиях P. falciparum, P. vivax и P. ovale . Он не оказывает известного эффекта на гипнозоиты , поэтому не используется для профилактики рецидивов. Он обладает слабой шизонтицидной активностью в крови и не рекомендуется для терапии острой инфекции. Однако он полезен для профилактики в сочетании с атовакуоном или хлорохином (в районах, где нет резистентности к хлорохину). Рекомендуемая дозировка для взрослых составляет 3 мг/кг в день (следовательно, приблизительная доза для взрослых составляет 200 мг). [13] Фармакокинетический профиль препаратов показывает, что половинная доза два раза в день поддерживает уровни в плазме с большей степенью постоянства, тем самым обеспечивая более высокий уровень защиты. Комбинация прогуанила и хлорохина не обеспечивает эффективной защиты от резистентных штаммов P. falciparum . У прогуанила очень мало побочных эффектов, при этом иногда сообщается о небольшой потере волос и язвах во рту после профилактического использования. [13] Гидрохлорид прогуанила продается как Paludrine компанией AstraZeneca .
Сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин являются специфическими ингибиторами фермента дигидроптероатсинтетазы в пути синтеза тетрагидрофолата у малярийных паразитов. Они являются структурными аналогами п -аминобензойной кислоты (ПАБК) и конкурируют с ПАБК, блокируя ее превращение в дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды действуют на шизонтных стадиях эритроцитарного (бесполого) цикла. При введении в одиночку сульфаниламиды неэффективны при лечении малярии, но совместное введение с антифолатом пириметамином , чаще всего в виде фиксированной дозы сульфадоксина-пириметамина ( Фансидар ), дает синергический эффект, достаточный для лечения чувствительных штаммов малярии.
Сульфаниламиды не рекомендуются для химиопрофилактики из-за редких, но тяжелых кожных реакций. Однако они часто используются при клинических эпизодах заболевания.
Мефлохин был разработан во время войны во Вьетнаме и химически связан с хинином. Он был разработан для защиты американских солдат от полирезистентного P. falciparum . Это очень мощный кровяной шизонтоцид с длительным периодом полураспада . Считается, что он действует путем образования токсичных гемовых комплексов, которые повреждают паразитические пищевые вакуоли. Мефлохин эффективен для профилактики и острой терапии. В настоящее время он используется исключительно для профилактики резистентных штаммов P. falciparum (обычно в сочетании с артезунатом ), несмотря на свою эффективность против P. vivax , P. ovale и P. marlariae . Комбинации хлорохина/прогуанила или сульфапрепарата с пириметамином следует использовать при всех других инфекциях, вызванных плазмодиями.
Основным коммерческим производителем мефлохинового лечения малярии является Roche Pharmaceuticals, которая продает препарат под торговым названием Lariam. Lariam довольно дорогой — около трех евро за таблетку (цены 2000 года).
Рекомендуется доза 15–25 мг/кг в зависимости от распространенности резистентности к мефлохину. Повышенная дозировка связана с гораздо большим уровнем непереносимости, наиболее заметной у маленьких детей; с препаратом, вызывающим рвоту и эзофагит . Он не был рекомендован для использования в течение первого триместра, хотя считался безопасным во втором и третьем триместрах; тем не менее, в октябре 2011 года Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) изменили свои рекомендации и одобрили использование мефлохина как для профилактики, так и для лечения малярии во всех триместрах, после того как Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) изменило его категоризацию с C на B. Мефлохин часто вызывает побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и головокружение. Было установлено несколько связей с неврологическими событиями, а именно аффективными и тревожными расстройствами , галлюцинациями, нарушениями сна, психозом , токсической энцефалопатией , судорогами и делирием . Были зарегистрированы сердечно-сосудистые эффекты, при этом брадикардия и синусовая аритмия постоянно регистрировались у 68% пациентов, получавших лечение мефлохином (в одном исследовании, проведенном в больнице).
Мефлохин можно принимать только в течение периода до шести месяцев из-за побочных эффектов. После этого необходимо снова принимать другие препараты (например, на основе палудрина/нивахина). [14] [ медицинская цитата необходима ]
Atovaquone доступен в сочетании с прогуанилом под названием Malarone , хотя и по более высокой цене, чем Lariam. Он обычно используется для профилактики путешественниками и используется для лечения малярии falciparum в развитых странах. Жидкая оральная суспензия atovaquone доступна под названием Mepron.
Примахин — высокоактивный 8-аминохинолон, который эффективен против гаметоцитов P. falcipraum , но также действует на мерозоиты в кровотоке и на гипнозоиты, спящие печеночные формы P. vivax и P. ovale . [15] Это единственный известный препарат для лечения как рецидивирующих инфекций малярии, так и острых случаев. Механизм действия до конца не изучен, но считается, что он блокирует окислительный метаболизм у плазмодиев. Его также можно сочетать с метиленовым синим. [16]
Для профилактики рецидива у P. vivax и P. ovale следует назначать 0,15 мг/кг в течение 14 дней. В качестве гаметоцитоцидного препарата при инфекциях P. falciparum достаточно однократной дозы 0,75 мг/кг, повторенной через семь дней. Этот метод лечения используется только в сочетании с другим эффективным кровяным шизонтицидным препаратом. Существует несколько существенных побочных эффектов, хотя было показано, что примахин может вызывать анорексию , тошноту, рвоту, судороги, слабость в груди, анемию , некоторое подавление миелоидной активности и боли в животе. В случаях передозировки может возникнуть гранулоцитопения . [ необходима цитата ]
Артемизинин — это китайская трава ( цинхаосу ), которая используется для лечения лихорадки уже более 1000 лет. [17] Его получают из растения Artemisia annua , первое документальное подтверждение успешного терапевтического средства при лечении малярии относится к 340 году нашей эры, когда Ге Хун в своей книге «Чжоу Хоу Бэй Цзи Фан» ( «Справочник рецептов для чрезвычайных ситуаций ») задокументировал это растение. [18] Ге Хун извлек артемизинин с помощью простого мацерата , и этот метод используется до сих пор. [19] Активное соединение было впервые выделено в 1971 году и названо артемизинином.
Галофантрин — относительно новый препарат, разработанный Институтом исследований армии имени Уолтера Рида в 1960-х годах. Это фенантренметанол, химически родственный хинину, который действует как кровяной шизонтицид, эффективный против всех паразитов плазмодия . Механизм его действия аналогичен другим противомалярийным препаратам. Цитотоксические комплексы образуются с ферритопорфирином XI, которые вызывают повреждение мембраны плазмодия. Несмотря на эффективность против устойчивых к лекарствам паразитов, галофантрин обычно не используется при лечении (профилактическом или терапевтическом) малярии из-за его высокой стоимости. Он имеет очень изменчивую биодоступность и, как было показано, имеет потенциально высокий уровень кардиотоксичности . Он по-прежнему является полезным препаратом и может использоваться у пациентов, которые, как известно, не имеют сердечных заболеваний и страдают тяжелыми и устойчивыми формами острой малярии. [ необходима цитата ] Популярным препаратом на основе галофантрина является Халфан. Уровень государственного контроля и возможность использования только по рецепту врача увеличивают стоимость препарата, поэтому галофантрин используется нечасто.
Дозу 8 мг/кг галофантрина рекомендуется вводить тремя дозами с интервалом в шесть часов на протяжении клинического эпизода. Он не рекомендуется для детей весом до 10 кг, несмотря на данные, подтверждающие его применение и демонстрирующие его хорошую переносимость. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включают тошноту, боль в животе, диарею и зуд. Тяжелые желудочковые аритмии , иногда приводящие к смерти, наблюдаются при введении высоких доз. Это связано с удлинением интервала QTc . Галофантрин не рекомендуется использовать во время беременности и лактации, у маленьких детей или у пациентов, которые ранее принимали мефлохин.
Люмефантрин является родственником галофантрина, который используется в некоторых комбинированных противомалярийных схемах. [20]
Вероятно, один из наиболее распространенных противомалярийных препаратов, назначаемых из-за его относительной эффективности и дешевизны, доксициклин является тетрациклиновым соединением, полученным из окситетрациклина . Тетрациклины были одной из самых ранних групп антибиотиков, которые были разработаны и до сих пор широко используются при многих типах инфекций. Это бактериостатический агент, который действует, ингибируя процесс синтеза белка , связываясь с рибосомной субъединицей 30S, тем самым предотвращая связывание единиц 50S и 30S. Доксициклин используется в основном для химиопрофилактики в районах, где существует резистентность к хлорохину. Его также можно использовать в сочетании с хинином для лечения резистентных случаев P. falciparum , но он имеет очень медленное действие при острой малярии и не должен использоваться в качестве монотерапии.
При лечении острых случаев и в сочетании с хинином; 100 мг доксициклина следует давать в день в течение семи дней. При профилактической терапии 100 мг (взрослая доза) доксициклина следует давать каждый день во время воздействия малярии.
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются постоянная гипоплазия эмали (хотя это актуально только в период развития зубов в течение первого десятилетия жизни), временное угнетение роста костей, желудочно-кишечные расстройства и некоторое повышение уровня светочувствительности . Из-за его влияния на рост костей и зубов он не используется у детей до 8 лет, беременных или кормящих женщин и лиц с известной печеночной дисфункцией.
Тетрациклин используется только в комбинации для лечения острых случаев инфекций P. falciparum . Это связано с его медленным началом. В отличие от доксициклина он не используется для химиопрофилактики. Для тетрациклина рекомендуемая доза для взрослых составляет 250 мг (его не следует использовать у детей) в течение пяти или семи дней в зависимости от ожидаемого уровня приверженности и соблюдения режима лечения. Известно, что могут возникать язвы пищевода, желудочно-кишечные расстройства и нарушения процесса окостенения и угнетение роста костей. Также наблюдается большинство побочных эффектов, связанных с доксициклином.
Клиндамицин является производным линкомицина , с медленным действием против кровяных шизонтицидов. Он используется только в сочетании с хинином при лечении острых случаев резистентных инфекций P. falciparum , а не в качестве профилактического средства. Будучи более токсичным, чем другие альтернативные антибиотики, он используется только в случаях, когда противопоказаны тетрациклины (например, у детей).
Клиндамицин следует назначать в сочетании с хинином в дозе 300 мг (взрослым) четыре раза в день в течение пяти дней. Единственными побочными эффектами, зарегистрированными у пациентов, принимающих клиндамицин, являются тошнота, рвота, боли в животе и спазмы. Однако их можно облегчить, употребляя большое количество воды и пищи во время приема препарата. У некоторых пациентов также развивался псевдомембранозный колит (вызванный Clostridioides difficile ); это состояние может быть смертельным в небольшом числе случаев.
Некоторые ингибиторы микротрубочек, включая винбластин и таксол, очень эффективны против малярийных паразитов, разрушая микротрубочковые структуры за счет высокой токсичности для млекопитающих. Очень низкая цитотоксичность может быть обнаружена в динитроанилиновых или фосфоротиоамидатных гербицидах, сохраняющих умеренную противомалярийную активность. Трифлуралин накапливается в эритроцитах, инфицированных паразитами, до ~300 раз превышающей внешнюю концентрацию, хотя производные молекулы с лучшей растворимостью могут быть необходимы для того, чтобы сделать введение практичным. [21] [22]
Устойчивость к противомалярийным препаратам определяется как: «способность паразита выживать и/или размножаться, несмотря на введение и усвоение препарата, вводимого в дозах, равных или превышающих обычно рекомендуемые, но в пределах переносимости субъекта. Рассматриваемый препарат должен получить доступ к паразиту или инфицированному эритроциту в течение времени, необходимого для его нормального действия». [23] Устойчивость к противомалярийным препаратам является распространенной. [24] В большинстве случаев это относится к паразитам, которые остаются после наблюдаемого лечения; таким образом, это исключает все случаи, когда противомалярийная профилактика не дала результата. [ необходима цитата ] Для того, чтобы случай был определен как устойчивый, рассматриваемый пациент должен был получить известную и наблюдаемую противомалярийную терапию, в то время как концентрации препарата в крови и метаболитов контролируются одновременно; методы, используемые для демонстрации этого, включают in vivo , in vitro и тестирование на животных моделях , а также недавно разработанные молекулярные методы. [ необходима цитата ]
Паразиты, устойчивые к лекарствам, часто используются для объяснения неудач лечения малярии. Однако это два потенциально очень разных клинических сценария. Неспособность избавиться от паразитемии и восстановиться после острого клинического эпизода при назначении подходящего лечения — это истинная форма резистентности к лекарствам. Устойчивость к лекарствам может привести к неудаче лечения, но неудача лечения не обязательно вызвана резистентностью к лекарствам, несмотря на то, что она способствует ее развитию. В процессы может быть вовлечено множество факторов, включая проблемы с несоблюдением и приверженностью, низкое качество лекарств, взаимодействие с другими фармацевтическими препаратами, плохое всасывание, неправильный диагноз и неправильные дозировки. Большинство этих факторов также способствуют развитию резистентности к лекарствам.
Формирование резистентности может быть сложным и различаться у разных видов плазмодиев . Принято считать, что оно инициируется в первую очередь спонтанной мутацией , которая обеспечивает некоторую эволюционную выгоду, тем самым давая используемому противомалярийному препарату пониженный уровень чувствительности. Это может быть вызвано единичной точечной мутацией или множественными мутациями. В большинстве случаев мутация будет фатальной для паразита, или давление препарата удалит паразитов, которые остаются восприимчивыми, однако некоторые резистентные паразиты выживут. Устойчивость может прочно закрепиться в популяции паразитов, существуя в течение длительных периодов времени.
Первый тип резистентности, который был признан, был к хлорохину в Таиланде в 1957 году. Впоследствии было обнаружено, что биологический механизм, лежащий в основе этой резистентности, связан с развитием механизма оттока, который выводит хлорохин из паразита до уровня, необходимого для эффективного ингибирования процесса полимеризации гема (что необходимо для предотвращения накопления токсичных побочных продуктов, образующихся при переваривании гемоглобина). Эта теория была подкреплена доказательствами, показывающими, что резистентность может быть эффективно обращена вспять при добавлении веществ, которые останавливают отток. Считается, что резистентность других хинолоновых противомалярийных препаратов, таких как амодиахин, мефлохин, галофантрин и хинин, возникла по аналогичным механизмам.
Plasmodium выработали устойчивость к комбинированным антифолатным препаратам, наиболее часто используемым из которых являются сульфадоксин и пириметамин. Считается, что за это отвечают две мутации генов, которые обеспечивают синергическую блокировку двух ферментов, участвующих в синтезе фолата . Региональные вариации конкретных мутаций дают разные уровни устойчивости.
Атовакуон рекомендуется использовать только в сочетании с другим противомалярийным препаратом, поскольку при монотерапии отбор резистентных паразитов происходит очень быстро. Считается, что резистентность возникает из-за одноточечной мутации в гене, кодирующем цитохром-b.
Не существует единого фактора, который бы в наибольшей степени влиял на распространение лекарственной устойчивости, но был признан ряд вероятных причин, связанных с ростом. К ним относятся аспекты экономики, поведения человека, фармакокинетики и биологии переносчиков и паразитов.
Наиболее влиятельные причины рассмотрены ниже:
Профилактика устойчивости к противомалярийным препаратам имеет огромное значение для общественного здравоохранения . Можно предположить, что ни одна терапия, которая в настоящее время [ когда? ] разрабатывается или будет разработана в обозримом будущем, не будет полностью защищать от малярии. В соответствии с этим существует вероятность развития устойчивости к любой данной разработанной терапии. Это серьезная проблема, поскольку скорость, с которой производятся новые препараты, никоим образом не соответствует скорости развития устойчивости. Кроме того, самые новые разработанные терапевтические средства, как правило, являются самыми дорогими и требуются в наибольших количествах некоторым из беднейших регионов мира. Поэтому очевидно, что степень, в которой малярия может быть взята под контроль, зависит от осторожного использования существующих препаратов для ограничения, насколько это возможно, любого дальнейшего развития устойчивости.
Необходимые для этого процесса положения включают предоставление быстрой первичной медицинской помощи, где персонал хорошо обучен и обеспечен необходимыми расходными материалами для эффективного лечения. Это само по себе недостаточно в больших районах, где малярия является эндемичной, что представляет собой первоначальную проблему. Один из предложенных методов, направленный на устранение фундаментального недостатка в инфраструктуре здравоохранения некоторых стран , заключается в приватизации некоторых областей, что позволяет закупать лекарства на открытом рынке из источников, которые официально не связаны с отраслью здравоохранения. Хотя сейчас это получает некоторую поддержку, существует много проблем, связанных с ограниченным доступом и неправильным использованием лекарств, что может потенциально увеличить скорость развития резистентности в еще большей степени.
Существует два основных подхода к предотвращению распространения резистентности: профилактика заражения малярией и профилактика передачи резистентных паразитов.
Профилактика развития малярийных инфекций оказывает существенное влияние на потенциальную скорость развития резистентности, напрямую сокращая количество случаев малярии, тем самым уменьшая потребность в противомалярийной терапии. Профилактика передачи резистентных паразитов ограничивает риск того, что резистентные малярийные инфекции станут эндемичными, и может контролироваться различными немедицинскими методами, включая обработанные инсектицидами сетки для кроватей , остаточное распыление в помещениях , контроль окружающей среды (например, осушение болот) и методы индивидуальной защиты, такие как использование репеллентов от комаров . Химиопрофилактика также важна для передачи малярийной инфекции и резистентности в определенных группах населения (например, путешественники).
Надежда на будущее противомалярийной терапии — разработка эффективной вакцины против малярии . Это может принести огромную пользу общественному здравоохранению, предоставляя экономически эффективный и легко применимый подход к предотвращению не только начала малярии, но и передачи гаметоцитов, тем самым снижая риск развития резистентности. Противомалярийную терапию также можно диверсифицировать, объединив потенциально эффективную вакцину с текущей [ когда? ] химиотерапией, тем самым снижая вероятность развития резистентности к вакцине.
Проблема развития устойчивости к малярии должна быть сопоставлена с основной целью противомалярийной помощи, а именно снижением заболеваемости и смертности. Таким образом, необходимо достичь баланса, который пытается достичь обеих целей, не слишком ставя под угрозу ни одну из них. Наиболее успешные попытки до сих пор были связаны с назначением комбинированной терапии. Это можно определить как «одновременное использование двух или более кровяных шизонтицидов с независимыми способами действия и различными биохимическими мишенями у паразита». [25] Существует много доказательств в поддержку использования комбинированной терапии, некоторые из которых обсуждались ранее, однако несколько проблем мешают широкому использованию в областях, где ее использование наиболее целесообразно. К ним относятся: проблемы определения наиболее подходящего препарата для различных эпидемиологических ситуаций, стоимость комбинированной терапии (она более чем в 10 раз дороже традиционной монотерапии), как скоро должны быть введены программы, а также проблемы, связанные с реализацией политики и вопросами соответствия.
Комбинации лекарств, которые в настоящее время [ когда? ] назначаются, можно разделить на две категории: комбинации без артемезинина и комбинации на основе артемезинина. Также важно отличать терапию с фиксированной дозировкой (в которой два или более препаратов объединены в одну таблетку) от комбинаций, достигаемых путем приема двух отдельных противомалярийных препаратов.
Для лечения неосложненной малярии, вызванной P. falciparum , следует отдавать предпочтение комбинированной терапии на основе артемизинина, а не амодиакин плюс сульфадоксин-пириметамина. [5] [ нужна страница ]
Артемизинин имеет совершенно иной механизм действия, чем обычные противомалярийные препараты (см. информацию выше), что делает его особенно полезным при лечении резистентных инфекций. Однако для предотвращения развития резистентности к этому препарату его рекомендуют только в сочетании с другой терапией, не основанной на артемизинине. Он обеспечивает очень быстрое снижение биомассы паразита с сопутствующим снижением клинических симптомов и, как известно, вызывает снижение передачи гаметоцитов, тем самым уменьшая потенциал распространения резистентных аллелей. В настоящее время не известно об резистентности к артемизинину (хотя могут появляться некоторые резистентные штаммы) [26] и очень мало сообщений о побочных эффектах от использования препарата, однако эти данные ограничены.
Несколько других противомалярийных комбинаций использовались или находятся в стадии разработки. Например, хлорпрогуанил - дапсон и артесунат оказались эффективными в испытаниях конца 90-х и 2000-х годов, но проблема гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) может помешать их широкому использованию. [28]
Противомалярийные препараты и их комбинации также можно сортировать по типу малярии, при котором они используются.
Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) является рекомендуемым противомалярийным лечением неосложненной малярии, вызванной P. falciparum . [5] [ нужна страница ] Выбор АКТ в стране или регионе будет основываться на уровне резистентности к компонентам в комбинации. [5] [ нужна страница ] Для беременных женщин рекомендуемой терапией первой линии в течение первого триместра является хинин плюс клиндамицин, назначаемый в течение семи дней. [5] [ нужна страница ] Во втором и третьем триместрах рекомендуется назначать АКТ, эффективность которых доказана в стране/регионе, или артесунат плюс клиндамицин в течение семи дней, или хинин плюс клиндамицин, назначаемый в течение семи дней. [5] [ нужна страница ] Кормящие женщины должны получать стандартное противомалярийное лечение (включая АКТ), за исключением дапсона , примахина и тетрациклинов . Младенцам и маленьким детям рекомендуется назначать АКТ в качестве терапии первой линии, уделяя внимание точной дозировке и обеспечению сохранения введенной дозы. [5] [ нужна страница ]
При тяжелой форме малярии falciparum рекомендуется провести быструю клиническую оценку и подтверждение диагноза, а затем немедленно ввести полные дозы парентерального противомалярийного лечения, используя тот эффективный противомалярийный препарат, который окажется первым доступным. [5] [ нужна страница ] Для взрослых рекомендуется внутривенное (IV) или внутримышечное (IM) введение артесуната. [5] Хинин является приемлемой альтернативой, если парентеральный артесунат недоступен. [5] [ нужна страница ] Парентеральные противомалярийные препараты следует вводить в течение как минимум 24 часов при лечении тяжелой формы малярии, независимо от способности пациента переносить пероральные препараты ранее. [5] [ нужна страница ] После этого рекомендуется завершить лечение, проведя полный курс любого из следующих препаратов: [5] [ нужна страница ]
Хлорохин остается препаратом выбора для лечения трехдневной малярии, [5] [ нужна страница ] за исключением региона Ириан-Джая в Индонезии ( Западная Новая Гвинея ) и географически смежной Папуа-Новой Гвинеи , где устойчивость к хлорохину распространена (устойчивость до 20%).
В Соединенных Штатах не одобрены никакие лекарства для лечения малярии у домашней птицы . [29]
