stringtranslate.com

Радиофторирование

Радиофторирование — это процесс, при котором радиоактивный изотоп фтора присоединяется к молекуле и предпочтительно выполняется путем нуклеофильного замещения с использованием нитро или галогенов в качестве уходящих групп . Фтор-18 является наиболее распространенным изотопом, используемым для этой процедуры. Это связано с его 97%-ной эмиссией позитронов и относительно долгим периодом полураспада 109,8 мин. Период полураспада позволяет достаточно долго включаться в молекулу и использоваться без возникновения чрезвычайно вредных эффектов. Этот процесс имеет множество применений, особенно с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), поскольку вышеупомянутая низкая энергия позитронов способна обеспечить высокое разрешение при ПЭТ-визуализации.

История

Первый заметный радиофторированный синтез был выполнен в 1976 году для синтеза фтор-18-меченой флудезоксиглюкозы . [1] В 1980-х годах было обнаружено, что эта молекула накапливается в опухолях онкологических больных. С этого времени эта молекула стала стандартом в ПЭТ-визуализации рака и в настоящее время единственным одобренным FDA веществом для этого. В последние годы проводятся исследования по поиску альтернатив молекуле флудезоксиглюкозы. Эти новые молекулы являются бифункциональными маркирующими агентами, которые могут присоединяться к белкам или пептидам , чтобы маркировать не только рак, но и амилоидные бляшки и воспалительные процессы. [1]

Процедура

Из-за продолжающихся исследований, связанных с радиофторированными молекулами и их различными применениями, спрос на подходящие синтезы увеличился за эти годы. Для того, чтобы синтетические методы считались жизнеспособными, процесс должен быть быстрым и эффективным, а также совместимым с доступными формами 18 F. [ 2] Во многих случаях синтез также должен быть способен к регио- и стереоспецифичности. [2]

Позитронная эмиссия фтора-18.

[3]

Обычно радиофторированные продукты синтезируются с использованием процессов нуклеофильного или электрофильного замещения . Одним из классических методов радиофторирования является реакция Бальца-Шиманна или модифицированная реакция Бальца-Шиманна с [ 18 F] F − . [4] Реакции электрофильного замещения обычно используют [ 18 F] F 2 в качестве прекурсора, который затем может быть добавлен к массиву молекул, таких как алкены, ароматические кольца и карбанионы [21]. Однако методы, использующие [ 18 F] F 2, находятся в невыгодном положении из-за потери 50% входной активности в форме [ 18 F] F − . [4] Для облегчения этих процедур реакция также может быть проведена в микрофлюидной камере. [1]

Использует

Одним из самых популярных применений радиофторирования является его применение в ПЭТ-сканировании. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является широко используемым методом визуализации в области ядерной медицины . [1] [5] С применением в исследованиях и диагностике ПЭТ-сканирование может использоваться для визуализации опухолей, диагностики заболеваний мозга и мониторинга работы мозга или сердца [8,9,12]. Эти изображения создаются с помощью радиоактивных индикаторов , которые испускают позитроны, которые распадаются посредством реакции аннигиляции, чтобы генерировать два фотона 510 кэВ, которые затем обнаруживаются и используются для реконструкции изображений с использованием того же программного обеспечения, которое используется в рентгеновских КТ-установках. Затем гамма-лучи испускаются почти на 180 градусов друг от друга, и их обнаружение позволяет точно определить источник, тем самым создавая изображение. [1] [5] Одним из самых популярных изотопов, используемых в качестве радиоактивного индикатора, испускающего позитроны, является фтор-18. Этот изотоп особенно выгоден из-за своего короткого периода полураспада, составляющего приблизительно 109,8 мин, его распада, представляющего собой 97% испускания позитронов, простоты его производства и его низкой энергии (0,64 МэВ). [1]  Поэтому процедура радиофторирования включает в себя радиоактивный изотоп по выбору для создания изображений.

Другое применение в области химии радиофторирования лежит в области биотоплива . В последнее время интерес был проявлен к исследованию лигноцеллюлозного материала как источника биотоплива . [6] [7] [8] Учитывая, что это самый обильный возобновляемый источник углерода в биосфере , это естественный выбор для этой цели. Состав состоит из трех элементов — гемицеллюлозы , целлюлозы и лигнина . [8] Именно последний из этих трех, лигнин, представляет собой наибольшее препятствие для эффективного использования такого материала в качестве возможного источника биотоплива. Неподатливая химическая природа молекулы лигнина в настоящее время требует обширного и дорогостоящего процесса для разложения до биоэтанола . [8] [7] В настоящее время проводятся исследования для поиска более экономичных способов разрушения этого лигнинового барьера. Это исследование изучит использование радиофторирования с изотопом фтора-18 для поиска мест в природе, где лигнин разлагается. Радиоактивный фтор будет присоединен к продуктам деградации лигнина с целью поиска в природе ферментов, которые расщепляют лигнин. Это поможет сделать процесс более эффективным для использования в производстве биотоплива.

Применение радиофармпрепаратов

Фтор-18 обычно получают путем бомбардировки протонами воды, обогащенной кислородом-18, в ускорителе частиц . [1] Из-за относительно короткого периода полураспада изотоп должен быть быстро включен в молекулу-трассер, предназначенную для желаемой цели. Эти радиоактивные индикаторы обычно делятся на две основные категории — меченые молекулы, обычно используемые в организме, такие как вода или глюкоза, или меченые молекулы, которые реагируют с рецепторами в организме или связываются с ними. [1] [9] [10] Одним из важных применений в последнем классе является присоединение молекулы к биологически активным белкам и пептидам, включая антитела и фрагменты антител. [9] [11] Этот класс радиоактивных индикаторов представляет особый интерес из-за их роли в визуализации регуляции клеточного роста и функции. Следовательно, радиоактивная маркировка этих меченых биологически активных белков и пептидов фтором-18 для визуализации различных аспектов ядерной медицины, таких как опухоли и воспалительные процессы, важна в ядерной медицине. [1] [9]

[1]

Однако из-за химически чувствительной природы белков синтез белков и пептидов, меченных радиофтором, представляет собой ряд серьезных проблем. Жесткие условия, необходимые для добавления в биомакромолекулу, могут легко помешать ее использованию в реакциях радиомечения. [1] Чтобы преодолеть эти препятствия, мечение белка или пептида может быть выполнено с помощью простетической группы или бифункционального маркирующего агента, к которому был присоединен радиофтор. [1] [11] Затем эта молекула может быть конъюгирована с белком или пептидом в более мягких условиях. [1] [12]

[9]

Три основные категории простетических групп — это карбоксильно-реактивные, амино-реактивные и тиол-реактивные. [13] Из этих трех карбоксильно-реактивные группы используются реже всего, а амино-реактивные — чаще всего. Тиол-реактивные простетические группы — это новейший класс из трех. [13] Выбор метода, с помощью которого маркируется белок, зависит от структуры. Тиол-реактивные молекулы могут использоваться в случаях, когда амино-реактивные простетические группы не работают. Ниже можно увидеть структуры и названия различных простетических групп, которые в настоящее время используются для маркировки белков и пептидов.

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklm Берндт, М.; Питч, Дж.; Вюст, Ф. (2007). «Маркировка липопротеинов низкой плотности с использованием меченого 18F тиореактивного реагента N-[6-(4-[18F]фторбензилиден)аминооксигексил]малеимида». Ядерная медицина и биология . 34 (1): 5–15. doi :10.1016/j.nucmedbio.2006.09.009. PMID  17210457.
  2. ^ ab Speranza, M. (1985). «Электрофильное радиофторирование аритриметилсиланов как общий путь к 18F-меченому арилфториду». Журнал химии фтора . 30 : 97–107. doi :10.1016/S0022-1139(00)80525-4.
  3. ^ «Позитронно-эмиссионная томография».
  4. ^ ab Knochel, A., Zwernemann, O. (1991). «Ароматическая маркировка nca с помощью 18F- путем модифицированного разложения Бальца-Шимана. Международный журнал по радиационным приложениям и приборостроению». Applied Radiation and Isotopes . 42 : 1077–1080. doi :10.1016/0883-2889(91)90014-R.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ ab Rennen, HJ.; Coasters, FH.; Oyen, WJ.; Berman, OC. (2001). «Новые концепции в визуализации инфекции/воспаления». QJ Nucl Med . 45 (2): 167–173. PMID  11476166.
  6. ^ US 4687741, Фаррелл, Роберта Л.; Кирк, Томас К. и Тиен, Минг, «Новые ферменты, катализирующие деградацию и модификацию лигнина», опубликовано 18 августа 1987 г., передано Repligen Corp. и министру сельского хозяйства США. 
  7. ^ ab Geib, SM; Filley, TR; Hatcher, PG; Hoover, K.; Carlson, JE; Jimenez-Gasco, M. d. M.; Nakagawa-Izumi, A.; Sleighter, RL; Tien, M. (2008). «Деградация лигнина у насекомых, питающихся древесиной». Труды Национальной академии наук . 105 (35): 12932–12937. Bibcode : 2008PNAS..10512932G. doi : 10.1073/pnas.0805257105 . PMC 2529026. PMID  18725643 . 
  8. ^ abc Tien, Ming (2019). «Визуализация деградации лигнина: биоразведка новых ферментов для использования в производстве биотоплива». Резюме проекта Университета штата Пенсильвания . doi : 10.2172/1506469. OSTI  1506469. S2CID  214542436.
  9. ^ abcd Намавари, М.; Падилла Де Хесус, О.; Ченг, З.; Де, А.; Ковач, Э.; Леви, Дж.; Гамбхир, С. (2008). «Прямая сайт-специфическая радиомаркировка белка аффибоди с помощью 4-[18F]фторбензальдегида с помощью химии оксима». Молекулярная визуализация и биология . 10 (4): 177–181. doi :10.1007/s11307-008-0142-7. PMC 4155982. PMID  18481153 . 
  10. ^ Сосабовски, Дж.; Мелендес-Алафорт, Л.; Мазер, С. (2003). «Радиометка пептидов для диагностики и лечения рака у человека». In Vivo . 19 (1): 9–29. PMID  15796153.
  11. ^ ab Dolle, F.; Hinnen, F.; Lagnel, B.; Boisgard, R.; Sanson, A.; Russo-Marie, F.; et al. (2003). «Радиосинтез малеимидного реагента на основе [18F]фторпиридина для маркировки белков». J Label Compd Radiopharm . 46 : S15.
  12. ^ US 2910454, Clark, Gerald A.; Havens, Carl B. & Brookens, Ronald G., «Углеводородные полимеры, стабилизированные диэфирами B-резорциловой кислоты», опубликовано 27 октября 1959 г., передано The Dow Chemical Company 
  13. ^ ab Banister, S.; Roeda, D.; Dolle, F.; Kassiou, M. (2010). «Химия фтора-18 для ПЭТ: краткое введение». Current Radiopharmaceuticals . 3 (2): 68–80. doi :10.2174/1874471011003020068.