Ренин (этимология и произношение), также известный как ангиотензиногеназа , представляет собой белок и фермент аспарагиновой протеазы , секретируемый почками , который участвует в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе организма (РААС), также известной как ось ренин-ангиотензин-альдостерон. что увеличивает объем внеклеточной жидкости ( плазмы крови , лимфы и интерстициальной жидкости ) и вызывает артериальную вазоконстрикцию . Таким образом, он повышает среднее артериальное давление в организме .
Ренин обычно не называют гормоном , хотя у него есть рецептор, рецептор (про)ренина, также известный как рецептор ренина и рецептор проренина (см. также ниже), [4] , а также ферментативная активность, с которой он гидролизуется . ангиотензиноген в ангиотензин I.
Первичная структура предшественника ренина состоит из 406 аминокислот, причем пре- и про-сегмент несут 20 и 46 аминокислот соответственно. Зрелый ренин содержит 340 аминокислот и имеет массу 37 кДа . [5]
Фермент ренин секретируется перицитами вблизи афферентных артериол и подобных микрососудов почки из специализированных клеток юкстагломерулярного аппарата — юкстагломерулярных клеток , в ответ на три стимула:
Человеческий ренин секретируется по крайней мере двумя клеточными путями: конститутивным путем секреции предшественника проренина и регулируемым путем секреции зрелого ренина. [6]
Фермент ренин циркулирует в кровотоке и гидролизует (расщепляет) ангиотензиноген, секретируемый печенью, до пептида ангиотензина I.
Ангиотензин I далее расщепляется в легких эндотелиально-связанным ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) в ангиотензин II , наиболее вазоактивный пептид. [8] [9] Ангиотензин II является мощным сужителем всех кровеносных сосудов. Он действует на гладкую мускулатуру и, следовательно, повышает сопротивление, оказываемое этими артериями сердцу, и поэтому при том же сердечном выбросе кровяное давление повысится. Ангиотензин II также действует на надпочечники и высвобождает альдостерон , который стимулирует эпителиальные клетки в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек, увеличивая реабсорбцию натрия, обмениваясь на калий для поддержания электрохимической нейтральности, и воду, что приводит к повышению уровня крови. объем и повышенное кровяное давление. РАС также действует на ЦНС, увеличивая потребление воды, стимулируя жажду , а также сохраняя объем крови за счет уменьшения потери мочи за счет секреции вазопрессина задней долей гипофиза .
Нормальная концентрация ренина в плазме взрослого человека составляет 1,98–24,6 нг/л в вертикальном положении. [10]
Ренин активирует ренин-ангиотензиновую систему , используя свою эндопептидазную активность для расщепления пептидных связей между остатками лейцина и валина в ангиотензиногене, [11] вырабатываемом печенью , с образованием ангиотензина I , который далее превращается в ангиотензин II под действием АПФ , ангиотензина. –превращающий фермент преимущественно в капиллярах легких. Затем ангиотензин II сужает кровеносные сосуды , увеличивает секрецию АДГ и альдостерона и стимулирует гипоталамус активировать рефлекс жажды, каждый из которых приводит к повышению артериального давления . Таким образом, основная функция ренина заключается в том, чтобы в конечном итоге вызвать повышение артериального давления, что приводит к восстановлению перфузионного давления в почках.
Ренин секретируется юкстагломерулярными клетками почек, которые чувствуют изменения почечного перфузионного давления через рецепторы растяжения в сосудистых стенках. Юкстагломерулярные клетки также стимулируются к высвобождению ренина посредством передачи сигналов от плотного пятна . Плотное пятно воспринимает изменения в доставке натрия в дистальные канальцы и реагирует на снижение канальцевой нагрузки натрием, стимулируя высвобождение ренина в юкстагломерулярных клетках. Плотное пятно и юкстагломерулярные клетки вместе составляют юкстагломерулярный комплекс.
Секреция ренина также стимулируется симпатической нервной стимуляцией, главным образом за счет активации β1 - адренорецепторов . [12]
Рецептор (про)ренина, с которым связываются ренин и проренин, кодируется геном ATP6ap2, лизосомальным добавочным белком 2, транспортирующим АТФазу H(+), что приводит к четырехкратному увеличению конверсии ангиотензиногена в ангиотензин I по сравнению с тем, что показано растворимым ренина, а также негидролитическая активация проренина посредством конформационного изменения проренина, которое подвергает каталитический сайт воздействию ангиотензиногенного субстрата. Кроме того, связывание ренина и проренина приводит к фосфорилированию остатков серина и тирозина ATP6AP2. [13]
Уровень мРНК ренина, по-видимому, модулируется связыванием HADHB , HuR и CP1 с регуляторной областью в 3'-UTR . [14]
Ген ренина, REN , занимает 12 т.п.н. ДНК и содержит 8 интронов. [15] Он производит несколько мРНК , которые кодируют различные изоформы REN .
Мутации в гене REN могут передаваться по наследству и являются причиной редкого наследственного заболевания почек, которое на данный момент обнаружено только в двух семьях. Это заболевание является аутосомно-доминантным , что означает, что оно характеризуется 50% вероятностью наследования и представляет собой медленно прогрессирующее хроническое заболевание почек, приводящее к необходимости диализа или трансплантации почки . У многих, но не у всех, пациентов и семей с этим заболеванием относительно рано в жизни наблюдается повышение уровня калия в сыворотке и необъяснимая анемия. Пациенты с мутацией в этом гене могут иметь различную степень потери функции почек: некоторые люди переходят на диализ в возрасте 40 лет, в то время как другие могут не идти на диализ до 70 лет. Это редкое наследственное заболевание почек, которое встречается менее чем у 1% людей с заболеванием почек. [16]
Чрезмерно активная ренин-ангиотензиновая система приводит к сужению сосудов и задержке натрия и воды. Эти эффекты приводят к гипертонии . Следовательно, ингибиторы ренина можно использовать для лечения гипертонии. [17] [18] Это измеряется активностью ренина плазмы (PRA).
В современной медицинской практике гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (и, как следствие, гипертония) чаще всего снижается с помощью ингибиторов АПФ (таких как рамиприл и периндоприл) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА, таких как лозартан, ирбесартан или кандесартан). чем прямой пероральный ингибитор ренина. Ингибиторы АПФ или БРА также являются частью стандартного лечения после сердечного приступа.
Дифференциальный диагноз рака почки у молодого пациента с гипертонией включает юкстагломерулярную опухоль ( рениному ), опухоль Вильмса и почечно-клеточную карциному , все из которых могут продуцировать ренин. [19]
Ренин обычно измеряется как активность ренина плазмы ( PRA ). PRA измеряется специально в случае определенных заболеваний, протекающих с гипертонией или гипотонией . PRA также повышается в некоторых опухолях. [20] Измерение PRA можно сравнить с концентрацией альдостерона в плазме (PAC) как соотношение PAC/PRA .
Название ренин = рен + -ин , « почка » + « соединение ». Наиболее распространенное произношение на английском языке — / ˈ r iː n ɪ n / (long e ); / ˈ r ɛ n ɪ n / (короткое e ) также распространено, но использование / ˈ r iː n ɪ n / позволяет зарезервировать / ˈ r ɛ n ɪ n / для реннина . Ренин был открыт, охарактеризован и назван в 1898 году Робертом Тигерстедтом , профессором физиологии , и его учеником Пером Бергманом в Каролинском институте в Стокгольме . [21] [22]