stringtranslate.com

Рецептор сигма-2

Рецептор сигма-2 ( σ 2 R ) — это подтип рецептора сигма , который привлек внимание из-за его участия в таких заболеваниях, как неврологические заболевания , нейродегенеративные , нейроофтальмологические и раковые . В настоящее время [ когда? ] он исследуется на предмет его потенциального диагностического и терапевтического использования. [5]

Хотя рецептор сигма-2 был идентифицирован как отдельная фармакологическая сущность от рецептора сигма-1 в 1990 году, [6] ген, который кодирует рецептор, был идентифицирован как TMEM97 только в 2017 году. [7] Было показано, что TMEM97 регулирует транспортер холестерина NPC1 и участвует в гомеостазе холестерина . [8] [9] Рецептор сигма-2 представляет собой четырехпроходный трансмембранный белок, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме . Было обнаружено, что он играет роль как в гормональной сигнализации, так и в кальциевой сигнализации, в нейронной сигнализации, в пролиферации и смерти клеток, а также в связывании антипсихотиков. [10]

Классификация

Рецептор сигма-2 находится в липидном слое . [11] Рецептор сигма-2 обнаружен в нескольких областях мозга, включая мозжечок , моторную кору , гиппокампе и черную субстанцию ​​с высокой плотностью . [12] Он также высоко экспрессируется в легких , печени и почках . [10]

Функция

Рецептор сигма-2 принимает участие в ряде нормальных функций, таких как гомеостаз холестерина. [13] [14] [15]

Ненейрональная сигнализация

Было обнаружено, что связывание ряда гормонов и стероидов , включая тестостерон , прогестерон и холестерин , происходит с рецепторами сигма-2 [10] , хотя в некоторых случаях с более низким сродством , чем с рецептором сигма-1 [12] . Считается, что передача сигналов, вызванная этим связыванием, происходит через вторичный мессенджер кальция [16] и кальций-зависимое фосфорилирование [12] , а также в ассоциации со сфинголипидами [16] после высвобождения кальция эндоплазматическим ретикулумом [17] . Известные эффекты включают снижение экспрессии эффекторов в пути mTOR и подавление циклина D1 и PARP-1 [17] .

Нейрональная сигнализация

Сигнальное действие в нейронах рецепторов сигма-2 и связанных с ними лигандов приводит к модуляции потенциала действия путем регуляции кальциевых и калиевых каналов . [16] Они также участвуют в синаптическом везикулярном высвобождении и модуляции дофамина , серотонина и глутамата , [16] с активацией и увеличением дофаминергической , серотонинергической и норадренергической активности нейронов. [12] [18]

Пролиферация клеток

Было обнаружено, что рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в пролиферирующих клетках, включая опухолевые клетки , [19] и играют роль в дифференциации, морфологии и выживании этих клеток. [17] Взаимодействуя с мембранными белками EGFR, рецепторы сигма-2 играют роль в регуляции сигналов, расположенных ниже по течению, таких как PKC и RAF. Как PKC , так и Raf-киназа повышают регуляцию транскрипции и пролиферации клеток. [17]

Лиганды

Лиганды рецептора сигма-2 являются экзогенными и интернализуются эндоцитозом и могут действовать как агонисты или антагонисты . Обычно их можно разделить на четыре группы, которые структурно связаны. Не совсем понятно, как происходит связывание с рецептором сигма-2. [17] Предлагаемые модели обычно включают один небольшой и один объемный гидрофобный карман, электростатические водородные взаимодействия и реже третий гидрофобный карман.

Исследование четырех групп показало, что для связывания рецептора сигма-2 необходим основной азот и по крайней мере один гидрофобный фрагмент. Кроме того, существуют молекулярные характеристики, которые увеличивают селективность для рецепторов сигма-2, в том числе объемные гидрофобные области, взаимодействие азота с карбоксильными группами и дополнительные основные азоты. [17]

С момента своего открытия в 1990 году рецептор сигма-2 считался рецептором-сиротой ; однако в 2021 году 20S-гидроксихолестерин был идентифицирован как предполагаемый эндогенный лиганд . [20] [21]

Другим лигандом является Lu 29-252 .

Диагностическое использование

На рисунке показано несколько различных сканирований мозга с использованием лигандов рецептора [ 18 F]ISO-1 сигма-2. Сканирование позволяет отслеживать рост опухоли и прогрессирование рака в течение 10-недельного периода. На рисунке также показаны сканы МРТ для сравнения с ПЭТ-сканами.

Рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в раке груди, яичников, легких, мозга, мочевого пузыря, толстой кишки и меланоме . [10] [19] Эта новизна делает их ценным биомаркером для идентификации раковых тканей. Кроме того, исследования показали, что они более высоко экспрессируются в злокачественных опухолях, чем в спящих опухолях. [16]

Экзогенные лиганды рецептора сигма-2 были изменены, чтобы стать нейронными трассерами, используемыми для картирования клеток и их связей. Эти трассеры обладают высокой селективностью и сродством к рецепторам сигма-2, а также высокой липофильностью , что делает их идеальными для использования в мозге. [5] Поскольку рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в опухолевых клетках и являются частью механизма пролиферации клеток, сканирование ПЭТ с использованием трассеров, нацеленных на сигма-2, может выявить, пролиферирует ли опухоль и какова скорость ее роста. [5]

Терапевтическое использование

Нейродегенеративные и нейроофтальмологические заболевания

Рецептор сигма-2 экспрессируется в мозге [22] и клетках сетчатки [23] [24] , где он регулирует ключевые пути, вовлеченные в возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и синуклеинопатии, такие как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви , [25] , а также сухая возрастная макулярная дегенерация ( сухая ВМД ). Нормальная активность процессов, регулируемых сигма-2, таких как транспортировка белков и аутофагия , нарушается клеточными стрессами, такими как окислительный стресс и накопление олигомеров амилоида-β и α-синуклеина . [25] Исследования подтверждают, что модуляторы сигма-2 могут спасать биологические процессы, которые нарушаются при нейродегенеративных заболеваниях. [26] [27]

Исследования in vitro экспериментальных модуляторов рецептора сигма-2 продемонстрировали способность предотвращать связывание олигомеров амилоида-β с нейронами, а также вытеснять связанные олигомеры амилоида-β из нейрональных рецепторов. [28] Кроме того, трансгенные мыши, обработанные модуляторами рецептора сигма-2 , показали значительно лучшие результаты в водном лабиринте Морриса, чем мыши, обработанные плацебо. [28] В совокупности эти исследования показывают, что модуляция рецептора сигма-2 может быть жизнеспособным подходом к лечению некоторых нейродегенеративных заболеваний ЦНС и сетчатки .

Нейропсихиатрический

Благодаря связывающим возможностям антипсихотических препаратов [10] [18] и различных нейротрансмиттеров , связанных с настроением, [16] рецептор сигма-2 является жизнеспособной мишенью для терапии, связанной с нейропсихиатрическими расстройствами и модуляцией эмоциональной реакции. [12] Считается, что он участвует в патофизиологии шизофрении , [29] и было показано, что рецепторы сигма-2 менее распространены у пациентов с шизофренией. [ 18] Кроме того, PCP, который является антагонистом NMDA, может вызывать шизофрению , [29] в то время как было показано, что активация рецепторов сигма-2 противодействует эффектам PCP , подразумевая антипсихотические возможности. [18] Рецепторы сигма являются потенциальной мишенью для лечения дистонии , учитывая высокую плотность в пораженных областях мозга. [29] Противоишемические препараты ифенпродил и элипродил , связывание которых увеличивает приток крови, также показали сродство к сигма-рецепторам. [29] В экспериментальных испытаниях на мышах и крысах лиганд рецептора сигма-2 сирамезин вызывал снижение тревожности и демонстрировал антидепрессантные свойства, [18] в то время как другие исследования показали ингибирование селективных радиолигандов сигма-рецепторов антидепрессантами в мозге мышей и крыс. [12]

Рак

Рецепторы сигма-2 связаны с раком поджелудочной железы , раком легких , раком молочной железы , меланомой , раком простаты и раком яичников . Показано, что опухолевые клетки чрезмерно экспрессируют рецепторы сигма-2, что позволяет проводить потенциальную терапию рака, поскольку многие клеточные реакции, опосредованные рецепторами сигма-2, происходят только в опухолевых клетках. [5] Реакции опухолевых клеток модулируются посредством связывания лигандов . Лиганды рецепторов сигма могут действовать как агонисты или антагонисты , вызывая различные клеточные реакции. Агонисты ингибируют пролиферацию опухолевых клеток и вызывают апоптоз , который, как считается, запускается активностью каспазы-3 . Антагонисты способствуют пролиферации опухолевых клеток, но этот механизм менее изучен. [17] Лиганды рецепторов сигма были конъюгированы с наночастицами и пептидами для доставки противоракового лечения к опухолевым клеткам без нацеливания на другие ткани. [5] Успех этих методов был ограничен испытаниями in vitro . Кроме того, использование рецепторов сигма-2 для нацеливания на опухолевые клетки позволяет проводить синергическую терапию противораковых препаратов. Некоторые исследования показали, что определенные ингибиторы рецепторов сигма повышают восприимчивость раковых клеток к химиотерапии . [10] Другие типы связывания с рецепторами сигма-2 повышают цитотоксичность доксорубицина, антиномиоцина и других препаратов, убивающих раковые клетки. [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000109084 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037278 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcde van Waarde A, Rybczynska AA, Ramakrishnan NK, Ishiwata K, Elsinga PH, Dierckx RA (октябрь 2015 г.). «Потенциальные применения лигандов сигма-рецепторов в диагностике и терапии рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1848 (10 баллов Б): 2703–2714. дои : 10.1016/j.bbamem.2014.08.022 . ПМИД  25173780.
  6. ^ Hellewell SB, Bowen WD (сентябрь 1990 г.). «Сигма-подобный сайт связывания в клетках феохромоцитомы крысы (PC12): сниженная аффинность к (+)-бензоморфанам и более низкая молекулярная масса предполагают другую форму сигма-рецептора, чем в мозге морской свинки». Brain Research . 527 (2): 244–253. doi :10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID  2174717. S2CID  24546226.
  7. ^ Alon A, Schmidt HR, Wood MD, Sahn JJ, Martin SF, Kruse AC (июль 2017 г.). «Идентификация гена, кодирующего рецептор σ2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (27). PNAS (раннее издание): 7160–7165. Bibcode : 2017PNAS..114.7160A. doi : 10.1073/pnas.1705154114 . PMC 5502638. PMID  28559337 . 
  8. ^ Bartz F, Kern L, Erz D, Zhu M, Gilbert D, Meinhof T и др. (Июль 2009 г.). «Идентификация генов, регулирующих холестерин, с помощью целевого скрининга РНК-интерференции». Cell Metabolism . 10 (1): 63–75. doi : 10.1016/j.cmet.2009.05.009 . PMID  19583955.
  9. ^ Ebrahimi-Fakhari D, Wahlster L, Bartz F, Werenbeck-Ueding J, Praggastis M, Zhang J, et al. (август 2016 г.). «Снижение уровня TMEM97 увеличивает уровень белка NPC1 и восстанавливает транспортировку холестерина в клетках болезни Ниманна-Пика типа C1». Human Molecular Genetics . 25 (16): 3588–3599. doi :10.1093/hmg/ddw204. PMC 5179952 . PMID  27378690. 
  10. ^ abcdef Ахмед И.С., Чемберлен К., Крейвен Р.Дж. (март 2012 г.). «S2R (Pgrmc1): рецептор сигма-2, связанный с цитохромом, который регулирует метаболизм липидов и лекарств, а также гормональную сигнализацию». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 8 (3): 361–370. doi :10.1517/17425255.2012.658367. PMID  22292588. S2CID  207491179.
  11. ^ Gebreselassie D, Bowen WD (июнь 2004 г.). «Рецепторы сигма-2 специфически локализуются в липидных плотах в мембранах печени крыс». European Journal of Pharmacology . 493 (1–3): 19–28. doi :10.1016/j.ejphar.2004.04.005. PMID  15189760.
  12. ^ abcdef Skuza G (ноябрь 2003 г.). "Потенциальная антидепрессантная активность сигма-лигандов" (PDF) . Polish Journal of Pharmacology . 55 (6): 923–934. PMID  14730086.
  13. ^ Риад А, Цзэн С, Вэн СС, Винтерс Х, Сюй К, Макванди М и др. (Ноябрь 2018 г.). «Рецептор сигма-2/TMEM97 и PGRMC-1 увеличивают скорость интернализации ЛПНП рецептором ЛПНП через образование тройного комплекса». Scientific Reports . 8 (1): 16845. Bibcode :2018NatSR...816845R. doi :10.1038/s41598-018-35430-3. PMC 6238005 . PMID  30443021. 
  14. ^ Ebrahimi-Fakhari D, Wahlster L, Bartz F, Werenbeck-Ueding J, Praggastis M, Zhang J, et al. (август 2016 г.). «Снижение уровня TMEM97 увеличивает уровень белка NPC1 и восстанавливает транспортировку холестерина в клетках болезни Ниманна-Пика типа C1». Human Molecular Genetics . 25 (16): 3588–3599. doi :10.1093/hmg/ddw204. PMC 5179952 . PMID  27378690. 
  15. ^ Bartz F, Kern L, Erz D, Zhu M, Gilbert D, Meinhof T и др. (Июль 2009 г.). «Идентификация генов, регулирующих холестерин, с помощью целевого скрининга РНК-интерференции». Cell Metabolism . 10 (1): 63–75. doi :10.1016/j.cmet.2009.05.009. PMID  19583955.
  16. ^ abcdefgh Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (январь 2011 г.). «Ранняя разработка лигандов сигма-рецепторов». Future Medicinal Chemistry . 3 (1): 79–94. doi :10.4155/fmc.10.279. PMID  21428827.
  17. ^ abcdefgh Huang YS, Lu HL, Zhang LJ, Wu Z (май 2014). «Лиганды рецептора сигма-2 и их перспективы в диагностике и терапии рака». Обзоры медицинских исследований . 34 (3): 532–566. doi :10.1002/med.21297. PMID  23922215. S2CID  25398345.
  18. ^ abcde Skuza G (2012). «Фармакология лигандов сигма (σ) рецепторов с поведенческой точки зрения». Current Pharmaceutical Design . 18 (7): 863–874. doi :10.2174/138161212799436458. PMID  22288408.
  19. ^ ab Damaskos C, Garmpis N, Karatzas T, Kostakis ID, Nikolidakis L, Kostakis A, et al. (декабрь 2014 г.). «Ядерные рецепторы в клетках опухоли поджелудочной железы». Anticancer Research . 34 (12): 6897–6911. PMID  25503115.
  20. ^ Lowe D (22 ноября 2021 г.). «Еще один сирота воссоединился». In The Pipeline . Наука .
  21. ^ Cheng YS, Zhang T, Ma X, Pratuangtham S, Zhang GC, Ondrus AA и др. (декабрь 2021 г.). «Протеомная карта взаимодействующих с 20(S)-гидроксихолестерином веществ в клеточных мембранах». Nature Chemical Biology . 17 (12): 1271–1280. doi :10.1038/s41589-021-00907-2. PMC 8607797 . PMID  34799735. 
  22. ^ Karlsson M, Zhang C, Méar L, Zhong W, Digre A, Katona B и др. (июль 2021 г.). «Транскриптомная карта тканей человека одноклеточного типа». Science Advances . 7 (31). Bibcode :2021SciA....7.2169K. doi :10.1126/sciadv.abh2169. PMC 8318366 . PMID  34321199. 
  23. ^ Ратнаприя Р., Сосина О.А., Старостик М.Р., Квиклис М., Капфан Р.Дж., Фриче Л.Г. и др. (апрель 2019 г.). «Анализ транскриптома сетчатки и eQTL выявляет гены, связанные с возрастной макулярной дегенерацией». Nature Genetics . 51 (4): 606–610. doi :10.1038/s41588-019-0351-9. PMC 6441365 . PMID  30742112. 
  24. ^ Wang H, Peng Z, Li Y, Sahn JJ, Hodges TR, Chou TH и др. (декабрь 2022 г.). "σ2R/TMEM97 при дегенерации ганглиозных клеток сетчатки". Scientific Reports . 12 (1): 20753. Bibcode :2022NatSR..1220753W. doi :10.1038/s41598-022-24537-3. PMC 9715665 . PMID  36456686. 
  25. ^ ab Limegrover CS, Yurko R, Izzo NJ, LaBarbera KM, Rehak C, Look G и др. (апрель 2021 г.). «Антагонисты рецептора сигма-2 устраняют нейрональную дисфункцию, вызванную α-синуклеином, полученным из мозга пациента с болезнью Паркинсона». Journal of Neuroscience Research . 99 (4): 1161–1176. doi :10.1002/jnr.24782. PMC 7986605. PMID  33480104. 
  26. ^ Izzo NJ, Staniszewski A, To L, Fa M, Teich AF, Saeed F и др. (12 ноября 2014 г.). «Терапевтические средства для лечения болезни Альцгеймера, нацеленные на олигомеры амилоида бета 1-42 I: связывание олигомера Abeta 42 со специфическими нейрональными рецепторами заменяется препаратами-кандидатами, которые улучшают когнитивные дефициты». PLOS ONE . ​​9 (11): e111898. Bibcode :2014PLoSO...9k1898I. doi : 10.1371/journal.pone.0111898 . PMC 4229098 . PMID  25390368. 
  27. ^ Izzo NJ, Xu J, Zeng C, Kirk MJ, Mozzoni K, Silky C и др. (12 ноября 2014 г.). «Терапевтические средства для лечения болезни Альцгеймера, нацеленные на олигомеры амилоида бета 1-42 II: рецепторы сигма-2/PGRMC1 опосредуют связывание олигомера Abeta 42 и синаптотоксичность». PLOS ONE . ​​9 (11): e111899. Bibcode :2014PLoSO...9k1899I. doi : 10.1371/journal.pone.0111899 . PMC 4229119 . PMID  25390692. 
  28. ^ аб Иззо, Нью-Джерси, Юеде CM, ЛаБарбера К.М., Лаймгровер К.С., Рехак С., Юрко Р. и др. (август 2021 г.). «Доклинические и клинические исследования биомаркеров CT1812: новый подход к модификации болезни Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция . 17 (8): 1365–1382. дои : 10.1002/alz.12302. ПМЦ 8349378 . ПМИД  33559354. 
  29. ^ abcd Хашимото К, Ишивата К (1 октября 2006 г.). «Лиганды сигма-рецепторов: возможное применение в качестве терапевтических препаратов и радиофармацевтических препаратов». Current Pharmaceutical Design . 12 (30): 3857–3876. doi :10.2174/138161206778559614. PMID  17073684.

Внешние ссылки