Рецептор глицина (сокращенно GlyR или GLR ) является рецептором нейротрансмиттера аминокислоты глицина . GlyR является ионотропным рецептором , который производит свои эффекты посредством токов хлора . Это один из наиболее широко распространенных ингибирующих рецепторов в центральной нервной системе , который играет важную роль в различных физиологических процессах, особенно в опосредовании ингибирующей нейротрансмиссии в спинном мозге и стволе мозга . [1]
Рецептор может быть активирован рядом простых аминокислот , включая глицин, β-аланин и таурин , и может быть селективно заблокирован высокоаффинным конкурентным антагонистом стрихнином . [2] Кофеин является конкурентным антагонистом GlyR. [3] Каннабиноиды усиливают функцию. [4]
Было показано, что белок гефирин необходим для кластеризации GlyR в ингибирующих синапсах. [5] [6] Известно, что GlyR локализуется совместно с рецептором ГАМК А на некоторых нейронах гиппокампа . [5] Тем не менее, некоторые исключения могут иметь место в центральной нервной системе, где субъединица GlyR α1 и гефирин, ее якорный белок, не обнаруживаются в нейронах ганглиев задних корешков , несмотря на наличие рецепторов ГАМК А. [7]
Впервые было высказано предположение, что глицин и его рецептор играют роль в ингибировании клеток в 1965 году. [8] Два года спустя эксперименты показали, что глицин оказывает гиперполяризующее действие на спинальные двигательные нейроны [9] из-за повышенной проводимости хлорида через рецептор. [10] Затем, в 1971 году, с помощью авторадиографии было обнаружено, что глицин локализуется в спинном мозге. [11] Все эти открытия привели к выводу, что глицин является первичным ингибирующим нейромедиатором спинного мозга, который работает через свой рецептор.
Чувствительные к стрихнину GlyR являются членами семейства лиганд-управляемых ионных каналов . Рецепторы этого семейства организованы в виде пяти субъединиц, окружающих центральную пору, причем каждая субъединица состоит из четырех α-спиральных трансмембранных сегментов. [12] В настоящее время известны четыре изоформы лиганд -связывающей α-субъединицы (α 1-4 ) GlyR ( GLRA1 , GLRA2 , GLRA3 , GLRA4 ) и одна β-субъединица ( GLRB ). Взрослая форма GlyR представляет собой гетеромерный α 1 β-рецептор, который, как полагают, имеет стехиометрию (пропорцию) трех α 1 субъединиц и двух β-субъединиц [13] или четырех α 1 субъединиц и одной β-субъединицы. [14] С другой стороны, эмбриональная форма состоит из пяти субъединиц α2. [15] α-субъединицы также способны образовывать функциональные гомопентамеры в гетерологичных системах экспрессии в ооцитах африканской когтистой лягушки или клеточных линиях млекопитающих , которые полезны для изучения фармакокинетики и фармакодинамики каналов . [14] β-субъединица не способна образовывать функциональные каналы без α-субъединиц, но определяет синаптическую локализацию GlyR и фармакологический профиль глицинергических токов. [16]
У взрослых людей глицин является тормозным нейротрансмиттером, который находится в спинном мозге и областях головного мозга. [15] Когда он связывается с рецептором глицина, индуцируется конформационное изменение, и канал, созданный рецептором, открывается. [17] Когда канал открывается, ионы хлора могут поступать в клетку, что приводит к гиперполяризации . В дополнение к этой гиперполяризации, которая снижает вероятность распространения потенциала действия, глицин также отвечает за уменьшение высвобождения как тормозных, так и возбуждающих нейротрансмиттеров, когда он связывается со своим рецептором. [18] Это называется эффектом «шунтирования» и может быть объяснено законом Ома . Когда рецептор активируется, проводимость мембраны увеличивается, а сопротивление мембраны уменьшается. Согласно закону Ома, по мере уменьшения сопротивления уменьшается и напряжение. Уменьшение постсинаптического напряжения приводит к уменьшению высвобождения нейротрансмиттеров. [18]
В развивающихся эмбрионах глицин оказывает противоположное действие, чем у взрослых. Это возбуждающий нейротрансмиттер. [18] Это связано с тем, что хлорид имеет более положительный равновесный потенциал на ранних стадиях жизни из-за высокой экспрессии NKCC1 . Это перемещает один ион натрия, один калий и два иона хлорида в клетку, что приводит к более высокой внутриклеточной концентрации хлорида. Когда глицин связывается со своим рецептором, результатом является отток хлорида, а не приток, как это происходит у взрослых особей. Отток хлорида приводит к тому, что мембранный потенциал становится более положительным или деполяризованным. По мере созревания клеток экспрессируется котранспортер K+-Cl- 2 ( KCC2 ), который перемещает калий и хлорид из клетки, снижая внутриклеточную концентрацию хлорида. Это позволяет рецептору переключиться на ингибирующий механизм, как описано выше для взрослых. [18]
Нарушение поверхностной экспрессии GlyR или снижение способности экспрессированных GlyR проводить ионы хлора приводит к редкому неврологическому расстройству, гиперэкплексии . Расстройство характеризуется преувеличенной реакцией на неожиданные стимулы, за которой следует временная, но полная мышечная ригидность, часто приводящая к незащищенному падению. Хронические травмы в результате падений являются симптомами расстройства. [1] Мутация в GLRA1 ответственна за некоторые случаи синдрома скованного человека . [19]